第6章 骨折与骨科用药(5)

剂量一般根据每一种类固醇所要注射部位的体表面积来确定。对于估算剂量，这里提出了指导性建议（以使用泼尼松龙叔丁乙酯悬浊液为参考）如手和足的小关节为2.5-10mg；对中等大小的关节，如肘关节和腕关节为10-25mg，膝关节、距小腿关节和肩关节为20-50mg；髋关节为25-40mg。注射间隔时间越长越好，最短的注射间隔时间为4周。

（一）关节内注射

关节内皮质类固醇注射目的就是使局部作用最大化，全身作用最小化。主要用于骨关节病和类风湿性关节炎的辅助治疗。关节内类固醇作用的几种机制是：抑制血管形成，减少中性粒细胞移行到关节，减少炎症介质的产生。

类固醇可以注射到关节内、囊内和腱鞘内。尽管注射用的类固醇应用非常广泛，但是对其在不同情况下作用机制了解得很少。

治疗的效果取决于对关节的处理。尽管有许多无对照的研究报道，但是一些有限的对照研究认为使用关节内注射类固醇对治疗髋和膝关节骨关节病没有长期效果。关节内注射皮质类固醇可能还要承担一些明显的不良反应带来的风险，这包括类固醇性关节病、全身吸收后的一些反应、面部潮红、对关节内韧带的不利作用、医源性感染、皮肤的改变、糖尿病患者的高血糖等。文献中没有确切证据来支持皮质类固醇可导致关节病，因为多数文献中认为关节内注射类固醇既对关节软骨有好的一面，也有不利的方面。这主要是因为难以辨别关节病是继发于这种原因或作用，还是原来疾病病程中的自然进展。正确地使用关节内注射用法应该是：避免反复的关节内注射，负重的关节应该在注射后休息大约24h。

（二）关节周围注射

韧带、肌腱、滑膜囊炎症经常是特发性、自限性的，从临床经验看这些病非常适合局部皮质类固醇注射治疗。最常用于类固醇注射治疗的韧带，包括肘关节的内侧副韧带、膝关节的周围韧带以及踝关节韧带。由于控制了由炎症介导的疼痛，患者可以更早地活动并且可以使愈合加快。韧带注射主要是将药物注射到韧带周围，而不是将药物直接注射到韧带内。韧带注射类固醇的主要并发症是韧带断裂。这是因为炎症过程是正常愈合过程中的第一期反应，而类固醇这种抗炎作用可能会对这个过程造成不利影响。此外，类固醇还能够干扰胶原的合成，这是另一个妨碍韧带愈合的机制，因为韧带干重中的主要成分是胶原组织。生物力学研究发现，虽然用类固醇治疗急性损伤的韧带与没有用类固醇治疗的韧带具有相同的张力强度，但是在较轻的负荷下容易发生断裂。相同的情况还会发生在韧带损伤后7天注射类固醇，而此时炎症过程已接近结束。这就说明类固醇除阻碍炎症反应之外，还有其他不利的机制在起作用。临床上韧带损伤后注射类固醇引起的反应是不同的，对于在韧带损伤后使用类固醇，既有支持也有反对的临床研究。

肌腱炎和腱鞘炎对类固醇注射的反应也是多种多样的。与韧带一样，应该将药物注射到肌腱的周围或鞘内，而不要将药物直接注射到肌腱本身上，对拇指和手指屈肌腱腱鞘炎的研究比较深入，有报告认为注射后反应非常好，95以上的患者病情好转。治疗效果最好的出现在单个手指发病不超过4个月。肱骨外上髁炎被认为是类固醇注射后反应差异较大的。注射后早期其有效率非常高，但是病情经常出现反复。局部注射类固醇用来治疗跟腱炎一直还有争议。

唯一的一项随机的对照研究发现，使用皮质类固醇激素同使用安慰剂在疗效上没有明显差别。同韧带一样，也会发生肌腱断裂。但是还没有正式发表过严格评价使用类固醇注射的危险性的研究报告。有些研究认为类固醇注射在治疗肩袖损伤方面可以缓解疼痛，但是在另一个研究中就发现使用类固醇和安慰剂之间没有任何不同。

（三）脊髓损伤治疗中的应用

脊髓损伤时采用一些药物治疗对患者有好处。在这些患者中使用类固醇药物，是考虑到水肿在脊髓损伤中起到相当重要的作用，临床上最初观察到脑肿瘤患者使用皮质类固醇激素后脑水肿明显减退。在一个随机双盲的前瞻性试验中发现，在脊髓损伤后8h内接受甲泼尼龙注射的患者并持续使用24h，神经的功能要好于没有接受治疗的患者。最初的剂量是30mg/kg，随后每小时的剂量是5.4mg/kg，并持续23h，这是国家脊髓急性损伤研究会（NASCIS)提供的建议。

五、非类固醇抗炎药

非类固醇抗炎药（NSAIDS)常用于治疗风湿病和局部软组织损伤，这些疾病的疼痛主要是和炎症发展程度有关。这类药物的化学结构不相同，作用机制也不同。非类固醇抗炎药的一个作用机制是抑制环氧合酶（C0X)活性，C0X可催化花生四烯酸生成各种生理上重要的物质，包括前列腺素和血栓素。通过阻止前列腺素的合成，这类药物发挥其止痛和抗炎作用。前列腺素本身产生的疼痛并不是很重要，但它可以加强其他炎症介质产生疼痛的效果。前列腺素还可以使血管舒张，使血管的通透性增加。尽管这类药物不能抑制炎症反应中其他介质的产生，但是它能减弱这些反应使临床炎症反应减轻。

最近确定了2种C0X的亚型，分别被命名为C0X-1、C0X-2。C0X-1是很多类型组织的主要表达酶，它在维持胃黏膜的形态、调节肾脏血流、影响血小板凝聚等方面的作用已经被证实。相反，C0X-2主要是介导疼痛和炎症反应的诱导酶。这个发现引起了广泛的注意，研究者希望能够发现一种化合物来选择性阻止疼痛和炎症反应而不引起内环境的功能改变。认为这2种C0X活性的差别是因为在其活性部位的一个氨基酸的不同造成的：C0X-1是异亮氨酸（isoleucine)，而C0X-2是织氨酸（valine)。氨基酸的不同导致构象的差异，使特殊的较大的C0X-2抑制剂很容易接近。目前，仅抑制C0X-2作用的药已经被开发出来并通过测试。常规的既抑制C0X-1作用又抑制C0X-2作用的抗炎药物称为非类固醇抗炎药，而选择性抑制C0X-2的药物被称为C0X-2抑制剂。

在使用非类固醇抗炎药时，药物毒性是主要的禁忌证。大约20使用过这类药物的患者有过中毒的经验。药物引起毒性不良反应部分是由于患者长时间大剂量使用药物所致，主要发生在老年人群（65岁）。最常见的不良反应是胃肠道功能紊乱。这类药物主要通过抑制前列腺素的合成对胃肠道的黏膜造成损伤，而不是通过直接的侵蚀作用。前列腺素可以抑制胃酸的分泌，增加胃黏膜血流，表现出细胞保护作用。前列腺素合成的抑制会导致胃黏膜出血，胃黏膜的保护层被破坏，使胃黏膜暴露在胃酸的作用下。另一方面，这类药物可以减弱血栓素A：的功能，引起血小板黏附和血管收缩功能紊乱。在有胃肠道疾病的患者中，容易导致胃肠道出血，就更限制了这些药物的使用。那些由于服用这类药物而导致消化道溃疡的患者，差不多有20-30需要住院治疗。在年龄65岁以上者中，20-30由于消化道溃疡而死亡的住院患者也多是由于接受了这类药物的治疗。另外一个主要的不良反应是肾中毒性损伤，前列腺素主要在肾髓质和肾小球中合成，对入球小动脉和出球小动脉有强烈的血管扩张作用，对调节肾血流和肾小球的滤过很重要。患有心脏、肝脏或是肾内疾病者可能引起急性肾衰竭。其他的不良反应还有支气管痉挛、出疹、血小板功能减退、耳鸣、头痛和肝炎。另外，体外试验发现选择性非类固醇抗炎药在关节软骨降解过程中起不同的作用。大多数非类固醇抗炎药都发现有不良反应，只有少数没有不良反应，还有一些能够防止关节软骨降解。

目前使用非类固醇抗炎药物的主要指征是退化性骨关节炎。有很多文献阐述了不同的非类固醇抗炎药物的作用效果。非类固醇抗炎药物的选择主要取决于患者和医生的经验、实验病例以及曾经犯过的错误。在调换药物之前，他们至少要试用2-4周。用药频率在选择药物时也起到重要作用。经常服药可能会延缓患者的症状，更好地发挥药物效果。最近研究表明对乙酰氨基酚治疗膝关节骨关节炎与布洛芬的效果一样，且更安全。非类固醇抗炎药物也广泛用于急性和慢性的软组织损伤，从肩袖肌腱炎到足底筋膜炎。尽管有些患者出现了症状缓解，但是其中的作用机制还是不很明确。在治疗异位骨化中，吲哚美辛被传统地认为是有效的预防药；然而，最近的研究对吲哚美辛治疗急性髋臼骨折时预防异位骨化的有效性提出了疑问。

C0X-2代谢物主要是调节疼痛和炎症反应。一般认为C0X-2是一种诱导酶。这意味着C0X-2在相应的刺激下有能力通过基因和mRNA编码对某种蛋白的表达进行调节。细胞内对细胞因子的反应使这些特征区域可以上调（即表达增加），如软骨的巨噬细胞、滑膜细胞和成纤维细胞，在这些细胞中产生C0X-2。但对抗炎药则表现为下调（即表达减少）。C0X-2在肾脏和脑组织内有基本（以基率）的表达，在这些组织的正常发育过程中起到重要作用。另外，有充足的证据表明C0X-2抑制剂在阿尔茨海默病以及结肠癌的病理生理过程中，起到了非常重要的作用。到目前为止，有2种C0X-2抑制剂被FDA批准使用，它们是：塞来考昔（celecoxib)和罗非考昔（rofecoxib)。在临床期和m期试验中，cox-2抑制剂在治疗骨关节炎和风湿性关节炎时可缓解症状和体征。其抗炎和止痛效果可以同传统的非类固醇抗炎药物相比。在同样的临床实验中，C0X-2抑制剂在对胃肠毒性、血小板凝聚功能障碍和肾功能减退等不良反应方面都同安慰剂组相似。这种新型抗炎药物有希望成为能够治疗退行性和炎症性骨关节炎的药物中的一部分，而没有胃肠功能和血小板功能减退等不良反应。这些药物可能将会对临床治疗产生极大的影响，为关节炎患者提供安全的治疗。但由于C0X-2抑制剂的生理特性还没有被全部阐明，所以在临床上还要谨慎使用。

（第五节）骨科镇痛药

疼痛是骨科患者最常见的症状。凡因创伤、感染、炎症、代谢障碍、肿瘤等原因引起骨、关节及其周围软组织病变均可导致骨科疼痛。镇痛治疗是骨科医生经常需要处理的临床问题。

一、镇痛的意义