第二章 有机磷农药毒理学基础知识
掌握要求：
OP在体内排除时间特点；中毒酶去向与复能剂的关系；AChE活性强度；OP中毒机理和临床表现特点。
第一节 有机磷农药体内代谢过程
有机磷农药（OP）可以通过皮肤、胃肠道和呼吸道等吸收入血。吸收高峰在6～12小时。OP入血后可有三个代谢方向（图2-1）：
图2-1 有机磷农药在体内代谢示意图
一、氧化与水解
OP入血后大部分与身体内生物大分子结合，包括胆碱酯酶（ChE），然后进行了一系列的氧化、还原和水解等生化反应。其中大部分通过水解而生成无毒的产物，最后代谢掉；小部分OP通过氧化，生成毒性比原来更高的一些产物，重新入血再次分布到全身。
二、与AChE结合
OP较少部分循环到各靶器官组织，例如中枢神经系统以及腺体、平滑肌等，抑制那里的乙酰胆碱脂酶（AChE），从而产生毒理作用。被抑制的乙酰胆碱酯酶（AChE）有三个去向：自动能、老化和被药物复能。
三、体内暂时储存
OP以原形储存在胃黏膜，皮下脂肪等所谓“储库”中，以后慢慢释放入血，重新分布。不过，这部分OP很少。
从上面不难看出，OP有多个代谢特点：OP吸收入血后，有相当多的部分要被水解而解毒，只有部分OP先起毒性作用；一些被氧化的和储库中的OP可以入循环血中，再次在人体内重新分布。一般，OP在体内24小时可完全排出，宽限地说，3天内可排完（3911等个别农药例外）。
本节提示：
大多数OP（3911等除外）在中毒后3天内，可从体内完全排泄，所以不可过久地为防止所谓的“反跳”而一味地追求过量的“阿托品化”。应当在维持一定的复能剂基础上，不定时地用阿托品对症治疗，以达合理应用阿托品。
第二节 胆碱酯酶特征与临床的联系
此处胆碱酯酶（ChE）特指正常ChE和有机磷农药与ChE结合所生成的中毒酶，它们各自有自己的特征。临床中，常因对这些特征认识不足，而对一些临床表现难以解释；用药时容易忽视复能剂的使用，从而影响了救治效果。
一、ChE的分类、分布及特征
ChE的分类和分布可用图2-2表示：
图2-2 胆碱酶分类与分布
AChE是生物体内功能最强的酶，一个分子的AChE,1秒钟可以催化水解数以百计的ChE分子。据研究，在膈肌只要有1%～2%的功能酶存在活性（一般方法不能测得），就可以维持膈肌生理功能。这就为中毒已10天左右，甚至更久，临床中毒症状已消失，可是血ChE活力仍为0（实际上，可能已有部分功能酶早已恢复）的现象给予了部分解释或解释。
OP入血后，血中的真、假ChE都会与它迅速结合，形成络合物，以后被代谢掉，从而阻止了部分OP到靶部位（脑、肌肉等）起危害机体作用。从这点出发，血中ChE，在客观上起到了“屏障”作用。引申而言，当急性有机磷农药中毒（AOPP）早期，血中游离OP还较多时，给予早期小量输血。输入血中的ChE与OP结合，可以起到清除OP的作用。
二、有机磷农药中毒酶的“去向”及与复能剂的关系
OP与体内AChE结合形成“中毒酶”，导致中毒症状出现。中毒酶的三个“去向”及与复能剂的关系如下。
1．自动复能。OP与AChE结合一段时间后，OP自动脱下，放出AChE, AChE恢复其水解ChE功能。整个过程与外源复能剂毫无关系。
2．中毒酶老化。随时间的推移，中毒酶无论是自己本身，还是通过外源性复能剂，都不能使AChE恢复原有的功能，称之为“AChE老化”。一般而言，OP老化时间为中毒酶形成后24～36小时，故为了复能AChE，复能剂应在中毒后48小时之内应用。
3．中毒酶被复能。外源性复能剂将OP从中毒酶上拉下来，放出AChE，使AChE又恢复了水解乙酰胆碱（ACh）的能力。可使集聚的ACh很快水解，从而起到治“本”的作用（图2-3）。
图2-3 有机磷中毒酶三个去向示意图
4．胆碱酯酶的新生特征。中毒酶一旦“老化”那只能有待新生酶来补充。因此，新生酶产生所需要的时间，则是各组织ChE活力恢复快慢的重要因素。体内神经、血液等组织内，真、假ChE的生成、储存和功能部位，可参见图2-4、图2-5。
图2-4 AChE生成、贮存和功能部位示意图
图2-5 血ChE生成、贮存和功能部位示意图
临床上，中、重度有机磷农药中毒（AOPP）者，神经、骨骼肌内的AChE恢复正常大约需要4周。长期低酶状态，不但容易“反跳”、大脑细胞受ACh直接损伤，而且可导致死亡率极高的呼吸机麻痹。血中红细胞AChE较血浆中假性ChE生成为慢，约需66天。血浆ChE是肝脏中合成，并直接入血，所以其恢复较红细胞AChE快，约1～3周恢复正常。这个速度与神经组织中AChE恢复速度（4周）更接近，这可能是有人认为：在AOPP恢复期（中毒3天后），血浆假性ChE活力与神经等组织中AChE活力更平行的理由（见表2-1）。
表2-1 体内ChE生成、储存、功能部位及再生表
*：括号中内容为占全血胆碱酯酶的百分比
本节提示：
AOPP急救时，要尽早足量给予复能剂，目的是赶在中毒酶老化之前，争取至少有少量功能酶恢复，以利于抢救；抢救早期给予一次性小量输血，可以起到“洗血”作用，有利抢救；AOPP恢复期，测血浆AChE活力，更能表示组织中AChE活力恢复情况。
第三节 神经冲动在胆碱能神经中的正常传递
正常人体每时每刻的思维、肢体的动作和胃肠的蠕动等都被称作ACh的神经递质来完成。神经末梢分泌ACh的神经，称为“胆碱能神经”。胆碱能传出神经包括两大类：一是运动神经（横纹肌神经）。它从中枢发出，中途部交换神经元，直达横纹肌神经-肌肉接头（相当于神经突触，见图2-6）。二是植物（自主）神经，它包括交感和副交感神经。它们自中枢发出后，先在神经节交换神经元，再到受支配的效应器（心脏、平滑肌、腺体等）。
图2-6 神经突触示意图
在神经元与神经元接触处（突触），神经末梢与效应器（如横纹肌）接触处（以神经-肌肉接头）并非直接接触，而是在它们之间有个极狭窄的间隙，称为突触间隙。神经突触间隙只有20～30纳米（1.0纳米为1/1000000毫米）。神经-肌肉接头间隙为40～60纳米。突触间隙结构在电子显微镜下才能勉强被看到。神经冲动的正常传导过程（以神经-肌肉接头为例）：神经冲动传导到神经末梢后，末梢内含有ACh的囊泡（1个囊泡内约含有1000个ACh分子）便移向突触前膜（突触的神经末梢表面），并向间隙释放ACh。ACh迅速通过间隙（0.6毫秒）扩散到突触后膜（神经-肌肉接头的肌肉表面），并与其上的ACh受体结合，再经过一系列的生化传导，最后产生肌肉收缩。接着，ACh迅速从受体上脱下，并在80～100微妙内，被突触后膜上的乙酰胆碱酯酶（AChE）水解，生成药理作用极小的胆碱和乙酸。此后，受体又可以第二次被另一个ACh所激动（图2-7）……上述往复过程，在1秒内，需重复上百次，才可以维持正常冲动的传导，可见正常的活动需神经末梢释放大量的ACh。
图2-7 正常神经传递示意图
提示：
能，也是对机体极为有利。所以对AOPP患者，特别要注意复能剂的给予。
第四节 有机磷农药中毒机理与临床表现
一、有机磷农药中毒机理
有机磷农药（OP）吸收入血后，很快分布全身，其毒性及中毒有关机理有如下两个方面。
（一）有机磷农药对有关酶的抑制
1．对胆碱酶（ChE）的抑制。OP对真性胆碱酯酶（AChE）的抑制是急性有机磷农药中毒（AOPP）的重要毒理机制，即OP以高亲和力与神经突触和神经-肌肉接头处的AChE结合，形成“中毒酶”（磷酰化酶）。此时，该酶已失去对ACh的水解能力，导致ACh在突触间隙大量聚集。药理作用很强的ACh过度激动胆碱能受体，于是就产生了中枢和外周神经系统强烈的胆碱能效应，即AOPP临床表现（图2-8）。
图2-8 积聚的ACh过度激动受体而产生中毒症状和体征
2．抑制神经靶酯酶（NTE）。已经有足够的资料证明，AOPP时OP可以引起周围神经的迟发性多神经病（OPIDP）。组织病理上表现为粗长神经纤维的脱髓鞘样变。发病机理为OP对神经靶酯酶的抑制。NTE是一种膜结合蛋白，其生理功能尚未明确。但是OPIDP的严重程度与NTE的抑制非常相关，可通过测定NTE的被抑制程度，推断OPIDP病情。
3．抑制羧酸酯酶（CaE）。该酶可催化水解有机磷酸酯，从而可对OP有直接生化解毒作用。CaE在肠道分布极多。提示：由于各种因素进入肠道的OP有可能被CaE水解而被解毒。但是，有些OP，如马拉硫磷、稻丰散等，它们可以抑制CaE，结果相对而言，比不抑制CaE的OP毒性增强。
（二）有机磷农药对组织器官的损伤
1．对脑。OP对脑的损伤，一般只认为是对血脑屏障和脑血管壁通透性有所增加，并认为其改变主要是与供氧有关。而近年来张英鸽博士利用纳米显微镜技术，在体外直接观察到了不同浓度的ACh对脑（海马）神经元细胞有直接的损毁，并有明显的量效关系。有别于OP对脑细胞没有形态改变的提法。
2．对心脏。OP对心脏的直接毒性作用，表现在病理形态和心功能方面都有改变，但只有当心肌中OP浓度超过一定量才表现出来，症见心源性休克或房室传导阻滞性心跳停止等。而这些症状、体征与AChE活性无关，用阿托品也不可对抗。OP对心脏的直接的毒性，可能通过对心肌细胞膜上的离子通道的影响（加强钙离子转入细胞）而引起的。所以钙离子阻滞剂如硝本地平，可以对OP心脏毒性作用有所减轻。
3．对胰脏。OP直接损伤胰脏，可引起胰腺分泌障碍和急性胰腺炎。
4．对肌肉。OP可引起骨骼肌直接的损伤，对膈肌纤维的损伤已被国内外反复用组织切片的方法所证实，这些与OP对钙离子内流的影响有关（图2-9）。
图2-9 有机磷农药毒理学示意图
二、有机磷农药中毒临床表现
（一）急性胆碱能危象（ACC）
ACC期毒性表现主要基于OP对AChE的抑制，所产生的中枢和外周神经系统的胆碱能症状、体征，以及受累器官功能失常的表现。
1．中枢神经系统。总的表现为先兴奋，后抑制。但是，兴奋表现往往不明显，尤其是重度中毒病人，可立即被大脑皮层的抑制（昏迷）所掩蓄。呼吸，循环中枢的抑制引起的衰竭，常常成为抢救的重要内容。清醒病人，常有头痛、头晕、烦躁不安、语言不清等。值得提及的是OP中毒病人，一般没有明显的惊厥或抽搐的表现（图2-10）。
2．外周神经系统。外周神经毒性表现可分为两种（图2-10）：
图2-10 有机磷农药中毒症状和体征概括图
（二）毒蕈碱样（M样）症状
1．M样症状。可概括为，体内腺体分泌增加和大多数平滑肌（除外肛门括约肌、膀胱括约肌）收缩增强。例如可以引起汗腺、唾液腺、泪腺、鼻黏膜腺体、支气管腺体以及胃肠腺体等分泌增加，表现出多汗、流泪、鼻溢和肺湿啰音等；也可以引起虹膜括约肌、睫状肌、支气管平滑肌、胃肠道平滑肌以及膀胱逼尿肌的收缩增强。表现为瞳孔缩小、视物模糊、胸闷气短、呼吸困难、腹痛腹泻、恶心呕吐，肠鸣亢进等。对心血管平滑肌抑制，膀胱和肛门括约肌的松弛，表现心动迟缓、血压下降和大小便失禁。
2．烟碱样（N样）症状。OP对骨骼肌神经肌肉接头，先兴奋，后麻痹。表现为肌颤、肌无力、肌麻痹。肌颤是肌束或小块横纹肌不规则地自主收缩，一般不能带动骨关节。应与寒战和精神紧张所致的肢体抖动相区别。肌颤多发生在胸前、背部、大腿、小腿和面部。呼吸肌（膈肌、肋间肌）阻断（麻痹）则导致呼吸困难或窒息。
各个中毒症状出现与否，程度轻重，出现顺序等，取决于中毒剂量和中毒途径。例如，经消化道中毒，可先出现恶心呕吐、腹痛腹泻。OP污染皮肤所致局部体征，一般不明显。一旦有肌颤出现，可能表示已经是全身中度中毒，而不是OP局部作用。OP浓度大，污染皮肤，有的OP（如敌敌畏）可造成局部烧伤样改变，其导致起透明大小不等的水疱。OP误入眼后数分钟，可产生程度不同瞳孔缩小、视力模糊和眼局部炎症（OP中有机溶剂所致）。其恢复时间因OP种类不同而异，数小时到10天左右。
（三）ACC期中毒程度简明区分法
1．轻度中毒。以轻度外周M样症状和轻度中枢症状为主。表现为：头痛头晕、多汗流涎、恶心腹痛和周身无力等。血AChE活力为正常值的70%～60%。
2．中度中毒。在轻度中毒症状加重的基础上，又出现了明显的N样症状、体征。表现为：瞳孔缩小、视力模糊、大汗流涎、肌肉颤动、胸闷气短、腹痛腹泻、恶心呕吐、全身无力和头痛头晕加重等。血AChE活力为正常值的50%～40%。
3．重度中毒。中度中毒症状加重的基础上，又出现了神志改变症状、体征，表现为：意识不清，半昏迷乃至突然倒下，马上进入昏迷或深昏迷，同时伴有面色苍白、瞳孔针尖样大小、大汗淋漓、全身肌肉颤动、呕吐物及分泌物堵塞口腔、鼻腔，大小便失禁、呼吸困难、肺部布满湿啰音、心率减慢、心律不齐和血压下降等。血AChE活力为正常值的30%～0%。
（四）中间（肌无力）综合征（IMS）
该综合征多发于AOPP后2～4天，少数在6～7天。发病界乎于ACC期与迟发性多神经病（OPIDP）之间。它是以多组肌肉无力和麻痹为主的症候群，故称为中间（肌无力）综合征（IMS），症状见于：胆碱能危相消失，意识清楚，出现声音嘶哑，吞咽困难，复视，抬头无力，呼吸困难等。神经系统检查发现，有Ⅲ-Ⅵ和Ⅸ、Ⅹ对颅神经运动支所支配的肌肉受累的表现：睁眼困难、眼球运动受限、吞咽容易呛、咀嚼无力、面部表情呆板，抬头困难；肢体近端无力，表现为肩部外展和向外曲髋困难。严重者，可因呼吸无力，乃至麻痹而产生不同程度的呼吸困难，并因进行性缺氧而出现烦躁、焦虑、不安、出汗、紫绀，甚至意识丧失和死亡。呼吸肌麻痹时，多有膝腱反射和跟腱反射减弱或消失；神经肌肉电图，有类似重症肌无力表现；血AChE活力多数低下，死亡率高。
（五）有机磷所致迟发性多神经病（OPIDP）
OPIDP多发生在AOPP症状消失2周以上，长至5周后的也有。临床上起病突然，首先累及视神经，逐渐累及运动神经，先下肢远端，后波及上肢。表现为指、趾疼痛，逐渐向肢体近端发展。疼痛加重，但2周左右疼痛减轻，转为麻木感觉丧失；运动障碍表现为无力、共济失调、垂足、垂腕、腿肌腱反射消失，甚至出现肌肉萎缩。OPIDP发生机理，一般认为与神经靶脂酶（NTE）被抑制有关，但也不尽然，因为人们观察到的，只有在OP中毒酶已老化的病人，才有OPIDP发生。OPIDP病理研究可以看到周围神经和脊髓长束轴索变性，继之可发生脱髓鞘样变，变性多由长而粗神经远端开始，逐渐向近端发展，从而产生了一系列临床症状、体征，该OPIDP有一定的自限性，多在1年内恢复，少数肌萎缩不能恢复。
（六）其他特异器官的损害与功能失常
1．脑。血脑屏障和脑血管壁通透性改变及OP引起的、集聚的ACh对脑细胞的直接损伤，可能是AOPP并发较长时间精神病学问题的重要因素。症见：抑郁、焦虑、记忆缺失、精神分裂等表现。
2．心。OP对心肌细胞毒性损伤，导致心肌收缩力减弱、中毒性心肌炎。症见：心悸、胸闷、心音低顿、急性心脏扩大、心律不齐，心电图可表现出各种心律失常，含Q-T间期延长并扭转型室性心动过速等，导致心跳骤停。AOPP初期有心律改变者，在以后（含出院后）易发生猝死。
3．胰腺。OP对胰腺有直接损伤，可有胰腺炎发生。症见：一过性高血糖和糖尿，其发生率、严重程度与消失时间相关。一过性血糖升高，可能与皮质激素，儿茶酚胺和高血糖素水平的升高，胰岛素分泌下降有关。
4．肌肉。横纹肌（含膈肌、肋间肌）可受到OP直接损伤，是AOPP肌无力原因之一，如出现肌麻痹，特别是呼吸机麻痹，应注意及时发现和治疗。
本节提示：
对中、重度AOPP者要监测心电图的改变；一过性高血糖可作为判断病情重要参考指标；AOPP救治时应慎用高渗糖液；肌麻痹中，呼吸肌麻痹是最具有抢救意义的体征。
第五节 有机磷农药中毒诊断与鉴别诊断
一、诊断的重要依据
1．接触史。OP的接触史是诊断其中毒的重要依据。凡近日参加过OP生产、包装、搬运、保管、配药、喷药，修理农药器械，穿着OP污染衣物，吃了近期喷过农药瓜果等，都属于有OP接触史。有时接触史并不明显，医生应特别仔细，认真地询问，方能问到接触史。对误服者，要及时了解是何种农药，农药名称，服下的大约量等。但也不可以仅据家属说的而定，更不可以一听说服了农药，就按有机磷农药中毒处理。
2．典型中毒症状和体征。AOPP有3项较为特异的体征：瞳孔缩小、多汗流涎和肌肉颤动（肌颤）。此外还可出现：神志改变、呼吸道症状和消化道症状3项不特异的症状。临床上如有前3项中任何2项同时存在，再加上后3项中的任何一项同时被观察到，那么有机磷中毒基本成立，参考专项化验即可确诊。
3．专项化验。测定血AChE活力，是诊断OP中毒重要依据，但是，长期接触OP者，血AChE活力有人可低到正常值的50%，而无明显中毒症状。严重贫血、白血病、严重肝炎、肝硬化、胆道疾患及孕妇等，血AChE活力也可以偏低。相反，肾病、甲亢和结核性脑膜炎患者，血AChE活力偏高。
二、鉴别诊断
在夏天大忙季节使用农药，往往易将急性胃肠炎、食物中毒、中暑、伤风感冒及其他种类农药中毒相混淆，需要特别注意鉴别。依靠典型的AOPP症状、体征和血AChE活力测定，一般鉴别不难。典型的OP中毒体征主要指瞳孔缩小、多汗、流涎和肌颤，这3点是有机磷农药中毒较为特有的体征。虽然近些年来个别新农药也可出现上述3个体征中1～2项，甚至3项，但是参考接触史，血AChE活力测定，仍可以鉴别出是否是OP中毒。
1．与溴氰菊酯类农药中毒鉴别。溴氰菊酯类农药中毒后，主要表现为中枢神经系统及消化系统症状、体征。患者可以出现流涎、恶心、腹泻、腹痛以及肢体颤动等，严重时出现呼吸、循环衰竭，应与有机磷中毒相鉴别（见表2-2）。
表2-2 溴氰菊酯与有机磷农药中毒的鉴别
2．与有机硫农药中毒鉴别。该类农药系农用杀菌剂，主要用于防治小麦及果树等病害，例如：福美锌、戴森胺和稻瘟灵等。由于其中毒后可出现流涎、多汗、肌颤，甚至还有描写瞳孔缩小的（各文献报道不太一致），所以有必要与OP中毒相鉴别（见表2-3）。
表2-3 有机硫农药中毒与有机磷农药中毒的鉴别
3．与常见病相鉴别。在夏季，接触有机磷农药的人，例如喷洒、运输、保管农药的人员等，同时也可能患肠炎、感冒、中暑或食物中毒而出现了与OP中毒类似的症状：头痛、头晕、恶心、呕吐、乏力、腹痛、腹泻等症状，要注意鉴别，不可轻率地按AOPP中毒处理。它们与OP中毒鉴别的要点是：无缩瞳、肌颤和明显的大汗、流涎，AChE活力正常（见表2-4）。
表2-4 有机磷农药中毒与常见病鉴别要点
提示：
有机磷酸酯类化合物（军用神经性毒剂，有机磷农药）中毒所表现的瞳孔缩小、多汗、流涎、肌颤和血AChE活力下降，是诊断和鉴别诊断要点。