任务六 氨基酸、多肽和蛋白质类药物
一、临床常用氨基酸类药物
1.临床常用氨基酸类药物的特点
临床上常用的氨基酸类药物有甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸和组氨酸等。
甘氨酸是结构最简单的氨基酸类药物，为白色至类白色结晶性粉末，无臭，味甜，溶于水，微溶于吡啶，不溶于乙醇、乙醚。与盐酸反应能生成盐酸盐。常用作氨基酸营养输液，头孢菌素的原料。
丙氨酸为白色至类白色结晶性粉末，有香气，味甜，易溶于水，不溶于乙醇、丙酮和乙醚，可预防肾结石，协助葡萄糖代谢，缓和低血糖等。
丝氨酸为白色结晶或结晶性粉末，无臭、味甜，易溶于水，不溶于乙醇、乙醚和丙酮。有助于免疫球蛋白产生。在脂肪和脂肪酸物质代谢及肌肉生长中有重要作用，可用于治疗结核病、稳定滴眼液pH值，是重要的自然保湿因子，可以保持皮肤角质层水分。
胱氨酸为白色结晶或结晶性粉末，溶于稀酸和碱溶液，极难溶于水，不溶于乙醇。具有促进毛发生长和防止皮肤老化等作用，可防治先天性同型半胱氨酸尿症、继发性脱发症、慢性肝炎、放射线损伤等。也可用于改善各种原因引起的白细胞减少症和药物中毒，辅助治疗支气管哮喘、湿疹和烧伤等。
赖氨酸可促进发育、增强免疫、提高中枢神经组织功能、增强记忆力、促进细胞生长、增强体质、增进食欲、改善营养不良状况、改善睡眠，帮助产生抗体、激素和酶，提高免疫力、增加血色素，帮助钙的吸收、防治骨质疏松症，降低血液中三酰甘油，预防心脑血管疾病等。
精氨酸对治疗高氨血症、肝功能障碍等疾病有效果。天冬氨酸钾、镁盐可用于消除疲劳，治疗低钾血症性心脏病、肝病、糖尿病等。组氨酸可扩张血管，降低血压，用于心绞痛、心功能不全等疾病的治疗。
2.临床常用氨基酸类药物的应用
氨基酸在医药上主要用来制备复方氨基酸输液，也可用作治疗药物和用于合成多肽类药物。目前用作药物的氨基酸有100多种。氨基酸及其衍生物主要用于下列疾病的治疗：①治疗消化道疾病。如谷氨酸及其盐酸盐、谷氨酰胺、乙酰谷氨酰胺铝、甘氨酸及其铝盐、磷酸甘氨酸铁等。②治疗肝病。如精氨酸盐酸盐、谷氨酸钠、甲硫氨酸、瓜氨酸等。③治疗脑及神经系统疾病。如谷氨酸钙盐及镁盐、氢溴酸谷氨酸、色氨酸、5-羟色氨酸及左旋多巴等。④用于肿瘤治疗。如偶氮丝氨酸、氯苯丙氨酸、磷天冬氨酸及6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸等。⑤其他疾病治疗。如天冬氨酸的钙、镁盐可用于缓解疲劳，治疗低钾血症性心脏病、肝病、糖尿病等。组氨酸可扩张血管、降低血压，可用于心绞痛和心功能不全等疾病的治疗。
二、临床常用多肽和蛋白质类药物
多肽、蛋白质类药物根据其应用可分为多肽激素类药物、细胞因子、抗体药物、抗菌肽和酶类药物5种类型。来源于动、植物的多肽和蛋白质类药物称为生化药物，而来源于基因工程菌表达生产的多肽、蛋白质类药物称为基因工程药物。
1.多肽激素类药物
多肽激素类药物具有浓度低、活性强的特点，易被机体吸收利用。根据作用机制和存在部位分为以下几类：①下丘脑-垂体肽激素，如促甲状腺释放激素、促生长抑制素、促性腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素、促黑素、促黑素抑制素、缩宫素、加压素等；②甲状腺激素，如甲状旁腺素、降钙素等；③胰岛激素，如胰高血糖素等；④消化道激素，如肠抑胃肽、胃泌素、肠泌素、缓激肽等；⑤胸腺激素，如胸腺肽等；⑥心脏激素，如心房肽等。
2.细胞生长因子
细胞生长因子能调节细胞生长分化、免疫功能、抗炎、抗病毒和促进伤口愈合等，不包括免疫球蛋白和补体，在生物体内含量极低，目前主要依靠基因工程获得。根据其功能不同，可分为白细胞介素、集落刺激因子、干扰素、肿瘤坏死因子、趋化因子和其他细胞因子（如转化生长因子、表皮生长因子和成纤维细胞生物因子）等。
3.抗体药物
抗体是机体受抗原刺激后由B淋巴细胞产生，能与抗原发生特异性结合，是具有免疫功能的球状蛋白质，主要分布于血清、组织液和外分泌液中。抗体药物主要用途有：①用于器官移植排斥反应；②肿瘤免疫诊断、免疫显像、导向治疗等；③哮喘、银屑病、类风湿关节炎、红斑狼疮、急性心肌梗死、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫疾病等。
4.抗菌肽
抗菌肽是指分子量在10kDa以下，具有某种抗菌活性的多肽类物质。根据其分子结构及功能特征不同，可分为α-螺旋结构类（如天蚕素）、伸展性螺旋结构类、环链结构类和β-折叠型，具有抗菌活性、免疫活性、抗氧化作用、结合矿物质、杀虫、抗病毒等药理作用。
5.酶类药物
酶类药物是直接用各种剂型的酶以改变体内酶活力，或改变体内某些生理活性物质和代谢产物的数量等，从而达到治疗某些疾病的目的。按临床作用不同，可分为：①消化酶类，如胰酶、胰脂酶、胃蛋白酶、纤维素酶、淀粉酶等；②抗炎、黏痰溶解酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、胶原酶、超氧化物歧化酶、葡聚糖酶等；③溶解纤维素的酶类，如链激酶、尿激酶、纤溶酶、蛇毒抗凝酶等；④抗肿瘤酶类，如谷氨酰胺酶、神经氨酸苷酶、米曲溶栓酶等；⑤其他生理活性酶类，如青霉素酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶等；⑥复合酶，如双链酶、复方磷酸酯酶、风湿宁三合酶、过敏宁复合酶等。
知识拓展
氨基酸药物、多肽药物和蛋白质药物
氨基酸在医药上主要用于制备复方氨基酸输液，由多种氨基酸组成的复方制剂在现代静脉营养输液以及“要素饮食”疗法中占有非常重要的地位，氨基酸药物可分为复方氨基酸输液、治疗消化道疾病、治疗肝病、治疗脑及神经系统疾病、治疗肿瘤和其他等类别。目前，复方氨基酸输液已由单一氨基酸营养液发展到尿毒症、肝病等专用复方氨基酸输液。谷氨酸盐酸盐可治疗胃液缺乏症、消化不良及食欲不振。L-天冬氨酸可促进鸟氨酸代谢循环、促进氨和CO2形成尿素、降低血氨和CO2、增强肝功能、消除疲劳，常用于慢性肝炎、肝硬化及高氨血症等病症。酪氨酸亚硫酸盐可用于治疗脊髓灰质炎、结核性脑膜炎急性期、神经分裂症、无力综合征及早年老年性精神病等中枢神经系统疾病。偶氮丝氨酸用于治疗急性白血病及霍奇金病。
多肽普遍存在于生物体内，广泛参与和调节机体内系统、组织器官和细胞的功能活动。分子量500～10000，生物活性高，特异性强，免疫原性低，纯度高，成本相对较低。但稳定性差、半衰期短。目前主要通过选择合适给药途径和化学修饰来优化代谢动力学和延长半衰期。2011年多肽药物全球销售额总计147亿美元，有7个产品超过5亿美元，其中，用于治疗多发性硬化症的醋酸格拉替雷销售额最高，超过40亿美元；用于治疗前列腺癌及子宫内膜异位症的亮丙瑞林销售额超过20亿美元；另5个多肽药品为奥曲肽、戈舍瑞林、利拉鲁肽、特立帕肽和艾塞那肽，销售额为5亿～15亿美元。多肽药物主要给药途径为注射，还有经鼻腔、口腔、肺部、直肠、阴道、皮肤及口服等非注射给药途径。多肽药物修饰主要有主链末端修饰、侧链修饰、聚乙二醇（PEG）修饰及糖基化修饰等，以PEG修饰应用最广，如PEG化重组集成干扰素变异体注射液、PEG修饰胰岛素、PEG修饰人甲状旁腺素等得到广大患者认可。
蛋白质药物可分为多肽和基因工程药物、单克隆抗体和基因工程抗体、重组疫苗，具有高活性、特异性强、低毒性、生物功能明确、有利于临床应用等特点，如人白蛋白、人丙种球蛋白、血纤维蛋白、抗血友病球蛋白、硫酸鱼精蛋白、胰岛素、生长素、催乳素、绒毛膜促性腺激素（糖蛋白）、垂体促性腺激素（糖蛋白）、卵泡刺激素（糖蛋白）、胃膜素（黏蛋白）等。此外，还有血浆蛋白质类、蛋白酶抑制剂、黏蛋白、胶原蛋白等其他生化药物等。
重点小结
课后习题
一、名词解释
蛋白质、氨基酸、必需氨基酸、氨基酸等电点、肽与肽键、蛋白质一级结构、蛋白质二级结构、蛋白质三级和四级结构、蛋白质等电点、蛋白质变性与复性。
二、简答题
1.蛋白质的组成元素有哪些？哪种元素或用于蛋白质定量分析？
2.请简述氨基酸的分类。
3.请阐述氨基酸的两性电解与等电点。
4.请简述氨基酸的化学性质有哪些？
5.什么是蛋白质的一级结构？与高级结构的关系如何？
6.请简述蛋白质的二级结构有哪些？各有何特点？
7.请举例说明蛋白质一级结构与功能的关系。
8.请举例说明蛋白质空间结构与生物功能的关系。
9.蛋白质常见的呈色反应有哪些？有何作用？
10.请简要介绍蛋白质常用的沉淀技术有哪些？
11.举例说明临床常用氨基酸类药物的特点及应用。