第二章 麻醉药
学习目标
【知识目标】
1.了解麻醉药的分类；局部麻醉药的构效关系。
2.讲出全身麻醉药和局部麻醉药的特点及主要代表药物。
3.知道麻醉乙醚、氟烷、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因典型药物的化学结构、理化性质及作用特点。
【能力要求】
1.能写出麻醉乙醚、氟烷、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因典型药物的结构特点。
2.能应用典型药物的理化性质、构效关系解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题。
麻醉药是指能使整个机体或机体局部暂时、可逆性失去知觉及痛觉的药物。根据其作用范围可分为全身麻醉药及局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉和反射消失。局部麻醉药作用于神经末梢及神经干，阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉消失。两类药物的作用机制不同，但均能使痛觉消失，达到适于外科手术的要求。
第一节 全身麻醉药
全身麻醉药分为吸入性全麻药和非吸入性全麻药。吸入性全麻药与一定比例的空气或氧气混合后，随吸气进入肺泡，从肺泡膜弥散进入血液，再经血液循环，分布至大脑组织，发挥麻醉作用。非吸入性全身麻醉药，通常为静脉注射给药，麻醉作用发生快，对呼吸道无刺激，不良反应较少，目前临床应用日趋增多。
一、药物概述
吸入性全麻药又称挥发性全麻药。最早在外科手术中使用的全身麻醉药是乙醚、氧化亚氮、氯仿等，但都存在一定的缺点。后发现在低级烃类及醚类分子中引入卤素原子，如氯乙烷、三氯乙烯等，降低了易燃性，但毒性增大，限制了它们的临床使用。目前临床上有应用价值的氟化物为氟烷、甲氧氟烷、恩氟醚等。目前临床上使用吸入性全身麻醉药的副作用较多，仍然需要寻求更理想的药物。
非吸入性全麻药又称静脉麻醉药。这类麻醉药的优点是作用迅速，不刺激呼吸道，不良反应少，使用方便。最早应用的静脉麻醉药为一些超短时的巴比妥类药物，如硫喷妥钠、硫戊比妥钠、美索比妥钠。这些超短时巴比妥类药物具有较高的脂溶性，极易透过血脑屏障达到大脑，因此麻醉作用快。但由于药物的脂溶性强，可迅速由脑组织向其它组织分布，因此麻醉持续时间较短，仅能持续数分钟。近年来，非巴比妥类静脉麻醉药不断发展，已有多种类型使用。如羟丁酸钠、丙泮尼地、依托咪酯、氯胺酮。
课堂活动
讨论：麻醉药与麻醉药品是同一概念吗？
二、典型药物
麻醉乙醚 Anesthetic Ether
CH3—CH2—O—CH2—CH3
本品为无色透明易流动的液体；有特臭、味灼烈、微甜；与乙醇、氯仿、苯、石油醚、脂肪油或挥发油均能任意混合。水中溶解（1:12）。相对密度为0.713～0.718。馏程为33.5～35.5℃。有极强的挥发性与燃烧性，蒸气与空气混合后遇火能爆炸。
在日光、湿气、空气作用下易形成过氧化物、醛等杂质。过氧化物及醛对呼吸道有刺激，能引起肺水肿，严重时引起死亡。
本品为吸入全麻药，作用强，毒性小，对骨骼肌松弛完全。使用时易于控制，主要缺点为易燃易爆性、对呼吸道黏膜有刺激性、诱导期长、苏醒慢等。
知识链接
最早麻醉药的发明
在18世纪以前，医生做外科手术因为没有使用麻醉剂，手术的死亡率极高，60％的人在手术中死去。英国著名化学家戴维发现了氧化亚氮。他先在自己身上进行试验，吸入氧化亚氮后产生了一种眩晕的陶醉感，使人的抑制能力降低，很容易发笑，因此，他又将氧化亚氮称为“笑气”。美国牙科医生莫顿向一位化学家杰克逊抱怨牙科手术的苦恼时，杰克逊建议莫顿使用乙醚。莫顿先用猫狗做试验，接着自己也用乙醚进行试验，证明有麻醉作用。后来，莫顿正式将乙醚用于手术前的麻醉。莫顿先将蘸有乙醚的手帕递给患者，让其吸入，使其渐渐失去知觉，然后在助手的帮助下，将牙拔掉。从此后，乙醚作为麻醉药被广泛使用。
氟烷 Halothane
CF3—CHBrCl
化学名为1，1，1-三氟-2-氯-2-溴乙烷。
本品为无色易流动的重质液体，类似氯仿气味、味甜。可与乙醇、氯仿、乙醚及非挥发性油类互相混合，微溶于水（1:400），相对密度为1.871～1.875。
本品遇光、热和湿空气能缓缓分解，通常加0.01％的麝香草酚作稳定剂，置于冷暗处密封保存。
本品经氧瓶燃烧法进行有机破坏后，用稀氢氧化钠吸收，加茜素氟蓝试剂和pH4.3的醋酸-醋酸钠缓冲液，再加硝酸亚铈试液，即形成蓝紫色配合物。
本品全身麻醉作用强而迅速，约为乙醚的2～4倍。恢复快，停药后病人立即苏醒，对呼吸道黏膜刺激性小，对肝、肾功能无持久性损害。浅度麻醉时呼吸道通气量开始减小；中度、深度可出现呼吸抑制。单独使用适于小手术。与肌肉松弛剂或其它麻醉药合用，适于长时间的大手术。
盐酸氯胺酮 Ketamine Hydrochloride
化学名为2-邻氯苯基-2-甲氨基-环己酮盐酸盐。
本品为白色结晶性粉末，无臭。水中易溶，10％水溶液的pH约为3.5，可溶于热乙醇，微溶于氯仿，不溶于苯和醚。熔点259～263℃（分解）。游离碱熔点为91～94℃。
本品麻醉作用快、麻醉时间短，可单独用于小手术或作其它全麻药的诱导剂与其它全麻药合用。
羟丁酸钠 Sodium Hydroxybutyrate
HOCH2CH2CH2COONa
化学名为γ-羟基丁酸钠。
本品为白色有引湿性的结晶性粉末；微臭、味咸，易溶于水（pH9.5），可溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。
本品水溶液加FeCl3试液显红色。
本品静脉注射可达全麻状态。对呼吸的影响轻微，可作为体弱或外伤休克病人的麻醉药。
第二节 局部麻醉药
局部麻醉是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导的药物，可使病人在意识清醒但无痛觉的情况下接受外科手术。根据化学结构类型，可将局部麻醉药分为芳酸酯类、酰胺类等。
一、药物概述
最早的局部麻醉药（简称局麻药）是从南美洲古柯叶中提取出的可卡因，其毒性大，有成瘾性的缺点，水溶液不稳定，消毒时易水解失效。通过对可卡因的结构分析，发现苯甲酸酯在可卡因的局部麻醉作用中占据重要地位，自此引导后来合成了许多苯甲酸酯类衍生物局部麻醉药。如苯佐卡因、盐酸普鲁卡因等。
酰胺类局麻药在化学结构上与酯类为同型化合物，较酯类难水解，故麻醉作用持久。如普鲁卡因胺、盐酸利多卡因、盐酸丙胺卡因等。
局麻药的化学结构类型虽多，但具有相同的结构特征。通常均由亲脂部分、中间部分和亲水部分三部分组成，以普鲁卡因为例来说明。
（1）亲脂性部分为芳基或芳杂环取代物。其作用顺序为
大多数较好的局麻药在苯环或喹啉环上带有不同的取代基，在苯环上引入给电子的—NH2、4-C4H8NH—、4-C4H8O—、2-Cl、2，6-二—CH
、4-C3H7-3-NH2，在喹啉环上引入2-OC4H9等可增加它们的局麻作用，因为它们通过诱导效应从芳香环的邻、对位供给电子，促进了羰基的极化，因而增强了局麻作用，而吸电子取代基减弱其作用。
（2）中间部分是由酯基或其电子等排体和一个亚烃基（如—CH2CH2—）组成的，在同一化合物中引入不同的电子等排体时，其麻醉作用强度将依下列顺序降低。
同时，此部分决定药物的稳定性，影响作用持续时间次序如下：
（3）中间链中的n为2～3个碳原子最好，碳链增长，可延效，但毒性增加。
（4）亲水部分通常为仲氨基或叔氨基，叔氨基最常见。也可以是二乙氨基、哌啶基或吡咯基。
二、典型药物
盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride
化学名为对氨基苯甲酸-β-二乙氨基乙酯盐酸盐，俗称奴佛卡因。
本品为白色结晶性粉末，无臭、味微苦，随后有麻痹感。熔点154～157℃。易溶于水（1:1）、略溶于乙醇（1:30）、微溶于氯仿、几乎不溶于乙醚；在空气中稳定，但对光线敏感，故宜避光贮存。水溶液加氢氧化钠或碳酸钠溶液，有油状的普鲁卡因析出，放置后可形成结晶，熔点为57～59℃。
本品分子中含有酯键，易被水解。水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，失去局麻作用。其水溶液水解速率受温度和pH的影响较大。在pH3～3.5时最稳定，在碱性、中性及强酸性条件下易水解。
本品结构中具有芳伯氨基，其水溶液易被氧化变色，当pH增大和温度升高均可加速氧化，紫外线、氧、重金属离子可加速氧化变色。结构中芳伯氨基可发生重氮化-偶合反应，在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再加碱性β-萘酚试液生成猩红色偶氮染料。
盐酸普鲁卡因水溶液加氢氧化钠试液，析出白色沉淀，加热变为油状物；继续加热，产生的蒸气能使湿润的红色石蕊试纸变蓝，热至油状物消失后放冷，加酸酸化析出白色沉淀。
本品用于浸润麻醉、阻断麻醉或腰椎麻醉。由于普鲁卡因有扩张小血管作用，故吸收快、麻醉时间短。常酌加肾上腺素于盐酸普鲁卡因中，可增强麻醉作用，延长作用时间并能降低毒性。
课堂活动
讨论：根据所学的盐酸普鲁卡因的相关理化性质，对盐酸普鲁卡因应采取哪些措施防止其变质失效呢？
盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride
化学名为二乙氨基乙酰-2，6-二甲苯胺盐酸盐一水合物。
本品为白色结晶性粉末，无臭、味略苦，继有麻木感。在空气中稳定，熔点76～79℃。易溶于水和乙醇，溶于氯仿，不溶于乙醚。对酸或碱均较稳定，不易水解。
本品游离碱可与某些金属离子生成有色络盐，如与二氯化钴生成蓝绿色沉淀；加硫酸铜试液显蓝紫色，加氯仿振摇后放置，氯仿层显黄色。
本品分子中有叔胺结构，与三硝基苯酚试液生成沉淀，其熔点228～232℃。
本品麻醉作用比普鲁卡因强二倍，迅速而持久，刺激性较小，可作表面麻醉、浸润及传导等麻醉。本品又为抗心律不齐药，主要用于室性心动过速及频发室性期前收缩，疗效较普鲁卡因胺显著。无蓄积作用，可反复使用。
案例分析
盐酸利多卡因有哪些剂型？
案例：盐酸利多卡因结构中含有酰氨基，理论上酰氨基容易发生水解而使药物失效，为什么临床上盐酸利多卡因仍制成注射剂进行使用呢？分析原因。
分析：盐酸利多卡因分子结构中虽含有酰胺键，但由于邻位两个甲基的空间位阻作用，对酸、碱均较稳定，不易被水解。临床上最常见的有盐酸利多卡因注射剂、盐酸利多卡因胶浆。
同步测试
一、选择题
（一）A型题（最佳选择题）
1.下列与麻醉乙醚性质描述不相符的是（ ）。
A.沸点低，易挥发
B.无色澄清易流的液体
C.化学性质稳定
D.不溶于水
2.盐酸普鲁卡因与亚硝酸钠反应后，再加碱性β-萘酚试液生成红色沉淀，依据是（ ）。
A.含苯环
B.酯基的水解
C.含芳伯氨基
D.苯环上有亚硝化反应
3.盐酸氯胺酮的化学结构为（ ）。
4.下列不属于全身麻醉药的是（ ）。
A.盐酸利多卡因
B.恩氟烷
C.麻醉乙醚
D.羟丁酸钠
（二）B型题（配伍选择题）
A.盐酸普鲁卡因
B.盐酸利多卡因
C.两者均是
D.两者均不是
1.不溶于水（ ）
2.分子结构中有酰氨基（ ）
3.分子结构中有酯基（ ）
4.有氯化物的鉴别反应（ ）
5.有重氮偶合反应（ ）
（三）X型题（多项选择题）
1.盐酸普鲁卡因含有芳伯氨基，故可以（ ）。
A.水解失效
B.用重氮偶合反应鉴别
C.与醛缩合
D.与三氯化铁试液显色
E.与生物碱沉淀试剂产生沉淀
2.下列试剂可用于区别盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因的是（ ）。
A.硝酸银试液
B.硫酸铜试液及碳酸钠试液
C.三硝基苯酚
D.亚硝酸钠、盐酸、碱性β-萘酚试液
E.三氯化铁试液
3.下列药物属于全身麻醉药中的静脉麻醉药的是（ ）。
A.氟烷
B.羟丁酸钠
C.麻醉乙醚
D.盐酸利多卡因
E.盐酸氯胺酮
4.属于局部麻醉药的有（ ）。
A.盐酸普鲁卡因
B.羟丁酸钠
C.盐酸利多卡因
D.盐酸氯胺酮
E.盐酸丁卡因
二、问答题
1.麻醉药主要分为哪几类？
2.简述盐酸普鲁卡因的主要理化性质。
（赵艳霞）