第二节 登革热的诊断

鉴于登革热的广泛流行造成庞大的疾病负担，WHO 2009年制定了《登革热诊断、治疗、预防与控制指南》，我国卫计委根据我国登革热疫情和临床特点制定了《登革热诊疗指南（2014年版）》，用于指导登革热的诊断和治疗。

一、病原学

（一）登革热

登革病毒在病毒学分类上属于黄病毒科黄病毒属，病毒颗粒呈球形，核心为包裹着单股正链RNA的核衣壳蛋白。登革病毒呈哑铃形、杆状或球形，直径为40～50nm。

登革病毒基因组序列全长大约为10000到11000个核苷酸；5′端为I型帽子结构，3′端缺乏poly（A）尾，基因组的5′端和3′端均有一段非编码区。基因组只有一个开放读码框，5′端1/4编码登革病毒的3个结构蛋白：衣壳蛋白（C）、膜蛋白前体（prM）和包膜蛋白（E）,3′端3/4编码7个非结构蛋白（NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5）。C蛋白组成核衣壳，富含精氨酸、赖氨酸。prM蛋白在病毒成熟时，经酶裂解形成膜蛋白M后，固定于病毒包膜内层。E蛋白是病毒包膜的主要糖蛋白，与病毒的细胞嗜性、红细胞凝集以及诱导红细胞凝集抑制抗体、中和抗体和保护性抗体的产生等有关；根据E抗原，登革热分为4个血清型。NS1蛋白是唯一能在感染细胞表面表达并分泌到细胞外进入血液循环的非结构蛋白，具有登革病毒型和特异性抗原决定簇，高度保守，可能与病毒的感染和复制有关，其具体功能尚未明确。NS1在登革热发病的早期即大量复制，因此NS1抗原可作为登革热早期诊断的指标。NS2 a和NS2 b可能与多聚蛋白的水解过程有关。NS3可能是在细胞液中起作用的蛋白酶。NS4a和NS4b参与RNA复制过程。NS5表达的是病毒编码的依赖RNA的RNA聚合酶。

登革病毒首先与宿主细胞膜上的受体或受体复合体结合，通过受体介导的内陷方式进入细胞。病毒在细胞中脱壳后，进行蛋白和核酸的复制增殖，再组装成病毒颗粒，并以分泌颗粒的方式运送至细胞外，从而完成病毒的整个增殖周期。

登革病毒对寒冷抵抗力强，不耐热，在56℃下30分钟可灭活，在4℃条件下其病毒的感染性可保持数周之久。次氯酸钠、超声波、紫外线、0.05%甲醛溶液、乳酸、乙醚、高锰酸钾、龙胆紫等均可使病毒灭活。登革病毒在pH 7～9时最为稳定，在-70℃或冷冻干燥状态下可长期存活。

（二）登革病毒分型

根据登革病毒抗原的特性不同通常分为1、2、3、4四个血清型，这四种病毒血清型基因组有65%的同源性；同一种血清型中抗原特性也有差异；其中登革2型病毒的传播范围最广，各型病毒抗原间有交叉反应，与同属的西尼罗病毒和黄热病毒也有部分交叉反应。一般疫情发生时，大多数国家同时存在多个血清型的登革病毒流行。

目前有登革病毒第5种血清型的报道，首例报道出现在2007年马来西亚医院的病毒样本筛选检测中，来自当地农民感染者，最初该样本被认定为流行于森林中的灵长动物和白纹伊蚊之间的登革4型病毒，经过病毒分离和全基因序列测定后发现，该病毒与登革4型病毒不同，反而与登革2型或3型病毒有些类似；该型患者仅有一例住院，其他均为门诊病例，说明该型的症状较轻。该血清型主要流行于灵长动物中，不排除有病毒基因变异的可能。我国目前尚没有登革5型病毒检出的报道。

（三）致病机理

根据临床症状，2009年WHO将登革热分为登革热和重症登革，前者的症状较轻，为自限性疾病，症状通常为发热、头痛、乏力等。重症登革的致病机理尚未明确，有研究发现伊蚊叮咬人的皮肤后，登革病毒随着伊蚊的唾液进入人体内，随后进入单核吞噬细胞中，并可随着这些白细胞到达全身各个部位。白细胞受到一些信号蛋白（如干扰素、细胞活素等）的刺激，随后会产生一系列的症状，如发热、流感样症状、疼痛等。严重感染者，病毒在体内大量增殖，许多器官（如肝脏、骨髓）都受到了影响，毛细血管的通透性增加，血管扩张充血，血液中的液体通过毛细血管大量渗漏，造成低血压，从而导致血液无法正常供应到重要器官。此外，病毒可导致骨髓细胞功能异常，使血小板大量减少，从而影响凝血功能，导致出血及其他并发症出现。

通常感染过登革热的人，第二次感染后重症登革发病的机会也有可能增加，流行病学也支持这一说法；所有4种血清型都可导致重症登革热，但是2型和3型常见。其机制有可能为第一次感染产生的抗体和二次感染的登革病毒形成复合物，与有Fc受体的细胞结合，增加了病毒的复制和进入细胞的机会，从而导致病毒血症和重症登革的发生。重症登革热的病理生理改变主要是血管通透性增加和血浆外漏，并伴有明显的毛细血管内皮细胞损伤。在退热期中，血浆大量渗出，血容量减少，血液浓缩，血压下降，最终导致休克。

二、流行病学

（一）传染源

目前确定的传染原有登革热患者、隐性感染者和登革病毒感染的非人灵长类动物以及携带病毒的媒介伊蚊。患者发病前一天以及发病后一周内为病毒血症期，在此期间患者的血清中存在大量的登革病毒，如此时蚊虫叮咬患者后再叮咬正常人，就可能传播登革病毒。部分隐性感染者或体温恢复正常的患者也有可能在蚊虫叮咬后传播登革病毒。

除了人类外，登革病毒的自然宿主还有灵长类（黑猩猩、长臂猿、猕猴），在森林循环中，灵长类动物就有可能通过传播媒介将病毒传染给人类。1931年Simmons等学者首先证实登革病毒可经由猴子传播猴子或经由猴子传播给人。1984年Yuwono等学者于马来西亚、越南、柬埔寨、印尼及菲律宾森林中的猕猴身上发现登革4型病毒抗体。

（二）传播途径

登革病毒的传播主要通过伊蚊的叮咬，人类或灵长类动物均有可能感染登革病毒。人群中通过蚊虫叮咬传播登革热，人与人通过日常接触、消化道及呼吸道均不会传播登革热。

（三）传播媒介

登革热的传播媒介主要为埃及伊蚊和白纹伊蚊，埃及伊蚊传播登革病毒的能力最强，白纹伊蚊次之。埃及伊蚊属的其他蚊类如盾纹伊蚊和黄斑伊蚊等，也有可能传播登革病毒，但是作用较为有效，传播效率较低。

（四）易感人群

目前国内人群普遍易感，任何年龄段均可发病，性别分别未见差异，但感染后仅有部分人出现临床症状，大部分人为隐性感染。登革病毒感染后，人体可对同种亚型病毒产生1～5年免疫力，但对不同种亚型病毒感染不能形成有效保护，若再次感染不同种亚型或多个不同血清型病毒，机体可能发生免疫反应，从而导致严重的临床表现，有可能出现登革出血热和登革热休克综合征。感染两种血清型登革病毒后，再次感染其他血清型登革病毒时，一般不再出现临床症状。

（五）流行特征

登革热流行于全球热带及亚热带地区，尤其是在东南亚、太平洋岛屿和加勒比海等100多个国家和地区。近年来我国多地每年均有输入病例报告，广东、云南、福建、浙江、海南等南方省份可发生本地登革热流行。登革热主要发生在夏秋两季，感染者中居家待业和离退休人员较多。登革热发病通常表现出家庭集中式，当受感染的伊蚊叮咬家庭成员感染后，容易造成在家庭内部流行。当登革热入侵新的区域时，由于新地区的居民没有针对登革热的免疫力，常会在短时间内形成疫情的暴发。如未控制疫情的蔓延，可导致登革热传播至其他地区，随着各种交通工具传播至更远的区域，病例的发生以港口和机场城市居多，如在适合伊蚊生存的环境中，可造成新疫情的暴发。

三、临床表现

登革热是一种全身性疾病，临床表现复杂多样。国家卫计委在2014年制定了《登革热诊疗指南》用于登革热的诊断和治疗。登革病毒感染后的潜伏期一般为3～15天，即被蚊虫叮咬后3～15天内发病，多数为5～8天。登革病毒感染可表现为无症状隐性感染、非重症感染及重症感染等。典型的登革热病程分为三期，即急性发热期、极期和恢复期。根据病情严重程度，可将登革热分为登革热和登革出血热两种临床类型。

（一）登革热

（1）患者发热起病大多较急，体温迅速达39 ℃，一般持续2～7天，热型多不规则，部分病例于第3～5天体温降至正常，1天后又再升高，呈双峰热或鞍型热。儿童病例起病较缓，热度也较低。发病时常伴有头痛、背痛、肌肉关节疼痛、眼眶痛、眼球后痛等全身症状。可有感觉恶心、呕吐、腹痛、过敏、食欲缺乏、腹泻和便秘等消化道症状。常见面部和眼结膜充血，颈及上胸皮肤潮红。发热期可出现相对缓脉。

（2）皮疹于发病后2～5天出现，初见掌心、脚底或躯干及腹部，渐次延及颈和四肢，部分患者见于面部，可为斑丘疹、麻疹样皮疹、猩红热样皮疹、红斑疹，稍有刺痒，也有在发热最后1日或在热退后，于脚、腿背后、踝部、手腕背面、腋窝等处出现细小瘀斑，1～3天内消退，短暂遗留棕色斑，一般与体温同时消退。

（3）出血于发病后5～8天，约半数病例由于血小板减少可出现不同部位、不同程度的出血，如鼻血、皮肤瘀点、胃肠道出血、咯血、血尿，女性可见阴道出血等。

（4）淋巴结肿大。全身淋巴结可有轻度肿大，伴轻触痛。

（5）其他可有肝肿大。病后患者常感虚弱无力，完全恢复常需数周。重型登革热于病程第3～5天，出现头痛、恶心、呕吐、意识障碍，呈脑膜脑炎表现或表现为消化道大出血和出血性休克。本型常因病情发展迅速，因中枢性呼吸衰竭和出血性休克而死亡。

（二）登革出血热

（1）休克一般发生于病程第2～5天，持续12～24小时，患者烦躁不安，四肢厥冷，面色苍白，皮肤出现花纹，体温下降，呼吸快而不规则，脉搏微弱，脉压进行性缩小，血压下降甚至测不出，病程中还可出现脑水肿，偶有昏迷。若不及时抢救，4～10小时死亡。

（2）出血倾向严重，有鼻出血、皮肤瘀点、呕血、便血、咯血、血尿、阴道出血，甚至颅内出血等。

（三）主要临床症状

总结登革热的主要症状和体征主要有以下几点：

（1）突发高热，一般持续3～7天，体温可达39℃以上；

（2）三痛，主要为剧烈头痛、眼眶痛、关节肌肉疼痛；

（3）皮肤可有麻疹样、猩红热样、白斑样、荨麻疹样等皮疹；

（4）束臂试验阳性或瘀点，皮肤、齿龈、鼻腔少量出血；

（5）乏力以及恶心、呕吐等消化道症状。

四、诊断

（一）临床诊断

根据患者的流行病学史、临床表现及实验室检查结果综合判断，可做出登革热的诊断。在流行病学史不详的情况下，根据患者临床表现、辅助检查和实验室检测结果做出诊断。

（1）疑似病例：符合以下条件之一者为疑似病例。

1）符合登革热临床表现，有流行病学史（发病前14天内到过登革热流行区，或工作、居住地周围1个月内有登革热病例发生），或有白细胞和血小板减少（低于100×109/L）者。

2）无流行病学史，同时具备上述症状且具有皮疹或出血倾向（束臂试验阳性）者。

（2）临床诊断病例：符合登革热临床表现，有流行病学史，并有白细胞、血小板同时减少，单份血清登革病毒特异性IgM抗体阳性。

（3）确诊病例：疑似病例或临床诊断病例，急性期血清检测出NS1抗原或病毒核酸，或分离出登革病毒，或恢复期血清特异性IgG抗体滴度呈4倍以上升高。

（4）重症登革热的诊断与预警：确诊病例有下列情况之一者。

1）严重出血：皮下血肿、呕血、黑便、阴道流血、肉眼血尿、颅内出血等；

2）休克：心动过速、肢端湿冷、毛细血管充盈时间延长>3秒、脉搏细弱或测不到、脉压减小或血压测不到等；

3）严重的器官损害：肝脏损伤（ALT和/或AST > 1000 IU/L）、ARDS、急性心肌炎、急性肾功能衰竭、脑病和脑炎等表现。

（二）重症登革热的预警

1．高危人群

（1）二次感染患者；

（2）伴有糖尿病、高血压、冠心病、肝硬化、消化性溃疡、哮喘、慢阻肺、慢性肾功能不全等基础疾病者；

（3）老人或婴幼儿；

（4）肥胖或严重营养不良者；

（5）孕妇。

2．临床指征

（1）退热后病情恶化；

（2）腹部剧痛；

（3）持续呕吐；

（4）血浆渗漏表现；

（5）嗜睡，烦躁；

（6）明显出血倾向；

（7）肝肿大>2 cm；

（8）少尿。

3．实验室指征

（1）白细胞计数减少；

（2）血小板快速下降；

（3）HCT升高。

（三）鉴别诊断

登革热的临床症状是全身性的，与多种疾病相似，普通登革热应与流感、麻疹、猩红热等相鉴别；登革出血热和登革休克综合征应与黄疸出血型的钩端螺旋体病、疟疾、败血症、流行性乙型脑炎、基孔肯雅热、黄热病等相鉴别。

（1）流感：无出血倾向及束臂试验阴性，血小板正常，皮疹较少见，咳嗽、鼻塞、咽痛、流涕等上呼吸道症状明显。

（2）麻疹：皮疹从面部开始且数量较多，Koplik斑是其特征。咳嗽、流涕、结膜炎等卡他症状。

（3）猩红热：急性咽喉炎，有明显的扁桃体炎症状出现，颌下淋巴结肿大，发热第二天出疹，白细胞显著增高。

（4）钩端螺旋体病：多有疫水接触史，腹股沟淋巴结肿大，腓肠肌压痛，黄疸，实验室血清学检测可确诊。

（5）疟疾：发热时采集外周血涂片染色查疟原虫可诊断，间歇性或不规则发热，可出现贫血、脾大、黄疸等症状。

（6）败血症/感染性休克：细菌感染常有原发性病灶，白细胞及中性粒细胞升高，血培养可有细菌生长，抗生素治疗有效。

（7）流行性乙型脑炎：出现中枢神经系统症状，高热、头痛、意识障碍、惊厥及病理反射征阳性，白细胞及中性粒细胞升高，重症患者出现脑水肿及颅内高压，可用特异性IgM抗体检测明确病因。

（8）基孔肯雅热：症状与登革热相似，但一般比登革热的临床症状要轻，且关节无红肿炎症，主要依靠实验室病原学或血清学检测鉴别。

（9）黄热病：目前亚洲没有发现，症状主要为发热、头痛、轻度蛋白尿，轻症患者可自愈，重症患者可出现大量蛋白尿、大量黑色呕吐物。鉴别主要通过实验室核酸或血清学检测。