第四节 胃肠的屏障功能

一、胃屏障功能

胃屏障功能是指各种损伤因素所引起的胃黏膜局部或全身的保护反应。这种保护反应是一个动态过程，美国Wallace将胃屏障功能分成5级。第1级包括分泌到胃腔内的保护性物质，如碳酸氢钠、黏液、免疫球蛋白及有关抗菌物质（乳铁蛋白）和表面活性磷脂等；第2级是指黏膜特殊的具有保护作用的形态学特征，如细胞的紧密连接能显著抵抗H+的逆向扩散；第3级为黏膜的微循环，包括体液、血液、神经介质及其调节等；第4级是指黏膜的免疫系统，包括肥大细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞等；第5级则是黏膜损伤后上皮和腺体的修复和生长。各级防御机制相互调节，共同维护胃黏膜的完整性。

（一）黏液-碳酸氢盐屏障

黏液-碳酸氢盐屏障是胃黏膜保护的第一道防线。胃黏膜表面有一层厚度约400μm的紧贴上皮细胞的连续的黏液凝胶，黏液是由胃表面黏液细胞分泌的。黏液细胞有强大的修复和更新能力，平均每隔3～5天更新1次。黏液的主要成分为糖蛋白。黏液和坏死细胞、细胞碎片和血液成分（主要为纤维蛋白）混合形成黏液样罩膜，此层将胃腔与胃黏膜上皮细胞分开，与HCO-3一同构成屏障作用。HCO-3主要由胃黏膜上皮细胞分泌，在黏液层形成一个pH梯度，能够有效防止食物、胃酸和胃蛋白酶对胃黏膜的损害。环氧化酶产生的保护性的前列腺素和一氧化酶释放的一氧化氮，两者都可刺激HCO-3分泌。神经介质的释放，如VIP、乙酰胆碱和褪黑素，也能刺激HCO-3分泌。

（二）胃黏膜屏障

胃黏膜屏障主要包括胃黏膜特殊形态学特征和损伤后的上皮细胞快速迁移、增生修复能力。胃腔内H+进入胃黏膜上皮组织，只有跨细胞通道和细胞旁通道。胃黏膜上皮细胞胃腔面的细胞膜由脂蛋白构成，且胃黏膜上皮细胞膜，其腔面膜的通透性比底膜的通透性小，避免了H+进入细胞内，进而影响细胞内环境的稳定。细胞旁通道则由于胃黏膜上皮细胞间的紧密连接而处于封闭状态。这些形态学特点使得胃黏膜上皮细胞免受H+逆流损害。

胃黏膜是机体中细胞更新较快的组织之一，衰老的细胞通过细胞凋亡的途径被清除，并通过位于胃颈部的干细胞增殖分化进行补充，由于不需要细胞繁殖分裂，因此，大大加快了黏膜上皮缺损的修复，这一过程称为“快速上皮整复”。如细胞凋亡过度而细胞增殖受抑必将破坏黏膜的完整性，最终造成黏膜损伤，如应激性黏膜损伤的发生即与此有关。

（三）胃黏膜血流量

胃黏膜血流不仅可以向黏膜上皮细胞提供营养物质和氧，同时还带走组织中多余的H+，送来足够的HCO-3，对细胞内的代谢和酸碱平衡的维持起重要作用。胃黏膜血流和全身酸碱平衡状态对胃黏膜屏障的防御功能起着十分重要的作用。

（四）前列腺素

前列腺素（Prostaglandin, PG）是胃黏膜合成的具有细胞保护作用的防御因子，PG的细胞保护作用包括：促进胃黏膜和碳酸氢盐分泌，促进表面活性磷脂的释放，改善胃黏膜血流量，促进黏膜上皮的更新和修复，抑制胃肠道运动过强，抑制肥大细胞脱颗粒和白细胞黏附，刺激大分子合成，稳定溶酶体，维持胃黏膜中巯基物质的含量，清除氧自由基等。PG合成的关键酶是环氧合酶（Cyclooxygenase, COX），该酶分为COX-1和COX-2。由COX-2合成的PG与胃黏膜损伤后修复及抗炎作用有关。

（五）生长因子

多种生长因子与黏膜修复有关。表皮生长因子（EGF）与胃层和胃黏膜细胞膜上的受体相结合而发生增殖效应，是最重要的生长因子。EGF对胃黏膜修复的可能机制是：激活鸟氨酸脱羧酶；增加黏膜脱氧核糖核酸DNA合成；抑制胃酸分泌，促进胃黏膜黏液糖蛋白的合成及分泌；增加胃黏膜血流量。转化生长因子-α（TGF-α）在胃肠道参与调节黏膜上皮的更新和黏膜损伤的修复过程中起作用，特别是损伤后6 h。TGF-β可以促进肉芽组织形成。碱性成纤维细胞生长因子（Basic fibroblast growth factor, bFGF）不仅对成纤维细胞具有生长刺激作用，而且也是一种强烈的促血管生成剂，具有很强的促血管再生作用。肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor,HGF）能显著地促进胃黏膜上皮细胞的增殖，其作用可能远比EGF强。三叶因子家族（Trefoil factor family,TFF）可使受损黏膜周围完好上皮细胞向损伤黏膜表面迁移、覆盖或明显增加可溶性黏液的分泌量并增加其黏度，通过与黏糖蛋白的相互作用或交联，从而增强胃肠道黏膜防御屏障的保护能力。胃肠道发生溃疡时，三叶因子表达量增多。血小板源性生长因子（Platelet derived growth factor,PDGF）可促进血管生成，从而进一步促进腺体组织形成，加速溃疡愈合。非甾体类抗炎药可通过影响PDGF-AB等生长因子的表达而使溃疡愈合延迟。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）特异性地作用于血管内皮细胞，具有维持血管正常状态和完整性，提高血管通透性，促进血管生成的作用，在组织修复、血管再生方面起重要作用。Midkine因子（MK），是一个新发现的生长因子，与肝素结合生长相关分子/多效营养因子一起组成一个新的蛋白质家族；在胃溃疡的愈合期，MK表达增加并伴随肉芽组织的形成，故推测MK在深部胃溃疡的愈合过程中有一定的促进作用。

（六）胃肠激素

除了前面所述的表皮生长因子和转化生长因子-α外，有多种胃肠激素参与了胃黏膜的保护。生长抑素可以明显减少胃液分泌，降低胃液酸度，还可以阻断组胺引起的胃酸分泌，减少H+的损害；生长抑素还可减轻细胞脂质过氧化，参与胃黏膜的局部防御机制。胃泌素可防止乙醇、应激等引起的胃黏膜损伤及DNA合成抑制，这与它对胃黏膜的营养作用及增殖调节作用有关。CCK是一种在生理状态下调节胰蛋白酶分泌、胆囊收缩和肠道运动的胃肠肽。实验发现，内、外源性CCK可阻止鲁米那所导致的胃黏膜损伤，表明了CCK是内源性胃黏膜保护系统的重要组成部分。降钙素基因相关肽和VIP可扩张胃黏膜血管，增加胃黏膜血流量，从而防止乙醇所致的胃黏膜损伤。

（七）一氧化氮

一氧化氮（NO）即血管内皮舒张因子，可降低黏膜对损伤的易感性，促进上皮修复，抑制细胞凋亡，维持胃黏膜上皮的完整性。生理状态下，胃黏膜的血管系统可合成并释放NO，调节血管壁平滑肌的基础张力，从而实现其对黏膜血流动力学的调节作用。此外，胃黏膜细胞可表达高水平的一氧化氮合酶活性，它合成的NO可明显促进黏液及黏蛋白合成，增加黏液层的厚度。胃黏膜发生损伤，内源性NO介导了溃疡边缘组织的充血反应及肉芽组织中的血管生成作用，而且可促进黏膜细胞的增殖，维持黏膜的修复及重建功能。内外源性NO对肥大细胞可发挥稳定剂的作用，防止其脱颗粒，亦可防止或明显减轻某些胃黏膜损伤的发生。

（八）黏膜免疫

胃黏膜免疫屏障在黏膜保护中具有十分重要的意义。黏膜免疫系统是相对独立于全身免疫系统之外，又与全身免疫系统密不可分的系统。黏膜免疫往往由两大功能构成：免疫诱导部位及免疫效应部位。胃黏膜免疫系统具有其独特的性质，例如，抗原的提呈主要依靠M细胞、淋巴细胞分化过程中的迁移以及局部调控因子，以Th2样因子为主；胃黏膜免疫产生的抗体主要为IgA型。这些特点与其屏障作用密切相关。肥大细胞不仅发挥着重要的免疫作用，且与胃肠黏膜保护密切相关。肥大细胞参与了很多病理效应，如对食物的超敏反应。另一方面，它也在防御寄生虫及病原微生物的感染方面发挥了保护作用，促肥大细胞的稳定可使胃肠道免受致病因子的损伤。因此，肥大细胞既有积极的、又有消极的作用。

（九）其他保护机制

1．表面活性磷脂

胃黏膜表面和胃黏液中的活性物质甘油糖脂和磷脂是胃黏膜保护机制组成成分之一。胃黏液中的磷脂可组成一道疏水性屏障，使磷脂单分子层与胃黏膜表面之间形成很强的吸附力。磷脂在胃黏液中与黏蛋白等其他成分一起或单独阻碍胃腔内H+逆弥散，发挥胃黏膜屏障作用。

2．乳铁蛋白

乳铁蛋白（Lactoferrin, LF）是哺乳动物宿主一线防御系统的主要成分，炎症刺激可使其表达上调。LF是消化道炎症局部潜在的抗炎蛋白。

3．热休克蛋白

热休克蛋白（Heat shock protein, HSPs）是应激反应中对细胞起保护作用的应激蛋白，并有助于细胞恢复正常的结构和机能。最新研究发现，阿司匹林及应激损害后，可诱导HSPs 70mRNA过度表达，保护胃黏膜，减轻应激损伤，并促进应激诱导的胃黏膜损伤的愈合。

4．肠运动功能

生理状态下，肠道的排空功能可促进机体清除消化腔内的脱落上皮、食物残渣、微生物等有害物质，有利于保持肠道环境的平衡，减少肠道黏膜的损伤，如消化间期运动复合波Ⅲ相目前被认为是机体“自净”功能的一种表现。肠运动功能异常可造成机体对损害因素消除能力的下降。

5．其他激素

促甲状腺素释放素（Thyrotropin releasing hormone,TRH）参与迷走神经对胃功能的调节。低剂量的TRH诱导对乙醇型胃黏膜损伤的细胞有保护作用；大剂量的TRH可诱导和加重胃出血。迷走神经通过TRH的中枢性刺激作用而影响胆碱激活的细胞保护机制（如PG、改善胃黏膜血流量等）及致溃疡因子（组胺、酸、胃蛋白酶、胃运动等）的释放。

机体产生损伤的机制是多种多样的，那么黏膜保护机制也不可能单一，但是各种机制必定是协调的、相互关联的。

二、肠道屏障功能

肠道屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质（如细菌和毒素）穿过肠黏膜进入人体内其他组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。正常肠道屏障功能一般分为机械屏障、生物屏障、免疫屏障与化学屏障这几个有机组成部分。

（一）机械屏障

肠道机械屏障由肠黏膜表面的黏液层、肠上皮本身及其紧密连接、上皮基底膜、黏膜下固有层等组成。

生理状态下，肠道杯状细胞及肠上皮细胞分泌的黏蛋白形成一种疏水的弹性凝胶层被覆在肠黏膜表面，保护肠黏膜免受化学性和机械性损伤。黏蛋白是一类糖蛋白，有细菌结合的特异位点，使常驻菌有序地嵌入上皮细胞间，能有效阻止条件致病菌与肠上皮结合，使其处于黏液层，以利于肠蠕动时被清除。

肠上皮主要由吸收细胞和杯状细胞组成。吸收细胞为具有吸收功能的柱状细胞，是小肠上皮中最多的一种细胞，它的侧面和质膜在近肠腔侧与相邻的细胞连接而形成紧密连接的复合体，只允许水分子和小分子水溶性物质有选择性地通过，起着机械屏障作用。杯形细胞多为柱状或圆锥形，其分泌物对肠壁有重要的化学性和机械性保护作用。杯状细胞具有一定的吞噬细菌的能力，并可分泌溶菌酶、天然抗生素肽、人类防御素-5和人类防御素-6，在抑制细菌移位、防治肠源性感染方面日益受到重视。杯状细胞分泌黏液糖蛋白，可阻抑消化道中的消化酶和有害物质对上皮细胞的损害；并可包裹细菌；还与病原微生物竞争抑制肠上皮细胞上的黏附素受体，抑制病菌在肠道的黏附定植，从而可预防小肠细菌过度增生和肠源性感染。细胞间连接有紧密连接、缝隙连接、黏附连接及桥粒连接等，在机械屏障功能中以紧密连接最为重要。紧密连接主要由紧密连接蛋白组成，包括咬合蛋白、闭合蛋白家族、带状闭合蛋白家族、连接黏附分子等。紧密连接可防止肠腔内物质自由经过细胞间隙，穿过上皮细胞层。

黏膜下固有层内的B淋巴细胞转化为浆细胞后可分泌S-IgA，被分泌到肠腔起局部黏膜免疫作用。树突细胞、巨噬细胞、肌纤维母细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等也参与这种屏障功能。

广义的机械屏障还包括肠道的运动功能，肠道的运动使细菌不能在局部肠黏膜长时间滞留，从而起到肠道自洁作用。

（二）生物屏障

肠道是人体最大的细菌库，寄居着比人体细胞数还要多的细菌，99%左右为专性厌氧菌，如乳酸杆菌、双歧杆菌等，还有较少的需氧菌与兼性厌氧菌。正常情况下，这些菌群之间保持着稳定的比例，与宿主的微空间结构形成一个相互依赖、又相互作用的微生态系统。其中厌氧菌贴附于肠黏膜上皮，被糖衣包被，比较稳定，称为膜菌群。其余细菌游离于肠腔内，称为腔菌群。膜菌群有抵御腔菌群附着或定植于肠上皮的能力，称之为“定植抗性”，构成了肠道生物屏障。

这些细菌通过分泌的黏附素，在肠黏膜上黏附定植，构成菌膜屏障，可以竞争抑制肠道中致病菌（如某些肠道兼性厌氧菌和外来菌等）与肠上皮结合，抑制它们的定植和生长；也可分泌醋酸、乳酸、短链脂肪酸等，降低肠道pH与氧化还原电势及与致病菌竞争利用营养物质，从而抑制致病菌的生长。这些益生菌还可以激活肠道免疫系统，促进胃肠道相关淋巴组织的增生，增加S-IgA等抗体的分泌，增强肠道免疫功能。同时，肠道益生菌提高营养素的消化吸收效率，改善机体的营养代谢状况。有些共生菌可调节一些对肠道屏障功能起重要作用的基因表达，如正常菌群增加了结肠上皮细胞中的细胞保护性蛋白（如HSP25和HSP27）的表达。肠道菌群和人类共同进化，参与到营养物质的吸收、肠黏膜屏障结构的形成、血管的形成及肠道上皮细胞的成熟、分化，以及某些物质代谢的解毒中。

（三）免疫屏障

肠道免疫屏障包括细胞免疫和体液免疫。淋巴细胞是免疫系统的主要成分，事实上肠道黏膜含淋巴细胞数量远高于其他淋巴组织，约25%为淋巴组织。肠道拥有人体最大的黏膜相关淋巴样组织——肠相关淋巴组织（Gut associated lymphoid tissue, GALT）。GALT涉及两种不同表型的淋巴细胞，即上皮内淋巴细胞（Intraepithelial lymphocyte, IEL）和固有层淋巴细胞（Intrinsic layer lymphocyte, ILL）。IEL在受到刺激时，可分泌白介素（IL）、干扰素（IFN-α、IFN-γ）等多种细胞因子，中和外来抗原，也产生不同的细胞毒作用，来对抗致病原和促进损伤后肠道愈合。ILL是免疫效应细胞，主要功能是细胞杀伤作用，包括B淋巴细胞、浆细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞，分布在血管和淋巴管丰富的结缔组织中；也有体液免疫的作用，其中70%～90%的浆细胞产生IgA，而18%的浆细胞则产生IgM。

肠道还有一种特殊的防御结构——派尔集合淋巴小结（Peyerpatches），在成人中平均可达200个，可调节肠道途径所遇到的抗原，使得分泌型免疫球蛋白A（S-IgA）含量明显增加，并启动黏膜的IgA免疫。人类肠道每天分泌3～5 g S-IgA, S-IgA进入肠道能选择性地包被革兰氏阴性菌，形成抗原-抗体复合物，阻碍细菌与上皮细胞受体相结合，同时刺激肠道黏液分泌并加速黏液层的流动，可有效地阻止细菌对肠黏膜的黏附，它是防御致病菌在肠道黏膜附着和定植的第一道防线。在创伤、感染、休克等应激状态下，GALT呈现出选择性抑制状态，使S-IgA分泌减少，增加了细菌黏附机会进而发生易位。

（四）化学屏障

胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、黏多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质构成了肠道的化学屏障。胃酸能杀灭进入胃肠道的细菌，抑制细菌在胃肠道上皮的黏附和定植；溶菌酶能破坏细菌的细胞壁，使细菌裂解；黏液中含有的补体成分可增加溶菌酶及免疫球蛋白的抗菌作用；其中，肠道分泌的大量消化液可稀释毒素，冲洗及清洁肠腔，使潜在的条件致病菌难以黏附到肠上皮上。

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