第三节 B细胞介导的体液免疫应答
机体特异性体液免疫应答由B细胞介导。B细胞识别的抗原主要是胸腺依赖性抗原（TD-Ag），这类抗原通常为蛋白质抗原。B细胞对TD抗原产生免疫应答需要Th细胞的辅助。在B细胞对TD抗原产生应答的过程中，主要涉及B细胞对抗原的识别和呈递、抗原呈递细胞与Th细胞的相互作用、Th细胞与B细胞的相互作用以及B细胞的分化与成熟等过程。B细胞也可对胸腺非依赖性抗原（TI-Ag）产生应答，其过程与TD-Ag不同。
一、B细胞对TD-Ag的免疫应答
（一）B细胞对抗原的识别
初始B细胞通过BCR直接识别游离的抗原，也可识别由抗原呈递细胞呈递的天然抗原。B细胞的BCR直接识别游离状态的抗原后，可产生两方面的作用，一方面通过BCR向B细胞内传递活化信号，另一方面则可将识别的抗原分子内吞，经外源性抗原呈递途径将抗原分子加工处理，与自身合成的MHC-Ⅱ类分子结合，以复合物形式表达于B细胞膜表面，将抗原呈递给CD4+Th细胞，借此实现B细胞与CD4+Th细胞的作用。BCR对抗原的识别与TCR不同点在于：①BCR不仅能识别蛋白质抗原，还能识别肽、核酸、多糖等；②BCR能特异性识别完整蛋白质抗原的天然空间构型，无须APC对抗原的加工处理，故BCR识别抗原无MHC限制性。
（二）Th细胞和B细胞的活化、增殖与分化
1．活化信号的产生B细胞活化仍然需要双信号，而在此过程中B细胞必须依赖Th细胞的协助。B细胞既是Th细胞辅助的对象，又是Th细胞活化的抗原呈递细胞。抗原与BCR以及辅助受体结合成为传递B细胞活化的第一信号，同时B细胞表达的CD40分子与活化的Th细胞表达的CD40L受体结合成为B细胞活化的第二信号，接受“双信号”后B细胞即活化（图5-7）。
图5-7 B细胞与Th细胞间相互作用
2．B细胞活化、增殖、分化 双信号传递至细胞内，经一系列级联反应使转录因子活化，活化的转录因子进入细胞核内分别与特定的基因结合，启动基因（如IL-2受体基因、IL-4受体基因等）的转录，使细胞活化并表达其产物（如IL-2R、IL-4R等）。同时，活化Th细胞分泌的细胞因子如IL-2、IL-4等与活化B细胞表面的相应受体结合，促进B细胞进一步活化、增殖及分化为浆细胞，从而产生不同类型的抗体（图5-8）。
在此过程中，部分细胞恢复静息状态，分化为记忆性B细胞（Bm）。记忆性T、B细胞均可在机体内长期存活，再次与同一抗原相遇时，可迅速活化并产生效应。
图5-8 B细胞应答活化过程示意
（三）B细胞应答的效应
体液免疫应答的效应物质是抗体，其免疫效应由抗体发挥。
1．中和作用
（1）中和外毒素的作用：抗毒素能与相应外毒素特异性结合，通过空间障碍作用或封闭外毒素生物活性部位，阻止外毒素进入易感细胞，使外毒素不能发挥毒性作用。
（2）中和病毒的作用：机体受病毒感染后，体液中可产生中和抗体和血凝抑制抗体等，这些抗体与病毒结合后，可阻止病毒吸附于易感细胞，从而避免病毒感染易感细胞。
2．调理作用IgG的Fc段与吞噬细胞表面的Fc受体结合，通过抗体的连接使颗粒性抗原被固定于吞噬细胞表面，促进吞噬细胞对抗原的吞噬作用。
3．抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用IgG的Fab段与带有相应抗原的靶细胞结合后，其Fc段可与NK细胞、巨噬细胞和单核细胞表面的Fc受体结合，促使细胞释放穿孔素与颗粒酶，导致靶细胞被杀伤。此作用有助于杀伤病毒感染的细胞及肿瘤细胞。
4．激活补体介导的溶菌、溶细胞作用 当抗体与细胞、细菌等抗原结合时，其铰链区构型改变，暴露出补体结合位点，可通过经典途径激活补体，发挥对靶细胞的溶解和杀伤作用。
5．参与超敏反应IgE参与Ⅰ型超敏反应。IgG、IgM及IgA可参与Ⅱ型和Ⅲ型超敏反应。
（四）抗体产生的一般规律
在抗原诱导下，B细胞活化、增殖、分化为浆细胞，合成并分泌抗原特异性的抗体。抗体的性质及其在血液中的浓度可随机体是初次接触此种抗原还是再次接触此种抗原而有所不同。由此可将针对某种抗原的体液免疫应答分为初次应答和再次应答（图5-9）。
1．初次应答 机体第一次接受抗原刺激产生的应答称初次应答。在初次应答中，抗原进入机体后，经1～2周的潜伏期才能在血液中出现抗体。初次应答的特点是潜伏期长，抗体效价低，先出现IgM，稍后出现IgG或IgA，产生的抗体以IgM为主，维持时间短，亲和力低。
2．再次应答 机体再次接受相同抗原刺激产生的应答称再次应答。再次应答抗体产生的特点与初次应答有很大差别。再次应答的特征为潜伏期缩短（2～3天），抗体浓度迅速升高，维持时间长、效价高、亲和力强，产生的抗体主要为IgG。机体针对某些抗原能产生再次应答，是机体经过初次应答后产生了特异性记忆性T细胞、B细胞的缘故。因记忆性细胞可在机体内较长时间的存在，再次应答的能力可持续存在数个月或数年。
抗体产生的一般规律在医学上具有重要的实践意义：①在免疫应答中，IgM产生早、消失快，故检测特异性IgM可用于感染性疾病的早期诊断；②许多感染性疾病，在早期和恢复期抽取患者的双份血清标本做抗体检测，一般抗体效价增加4倍以上具有诊断意义；③疫苗接种或制备免疫血清时，应采用再次或多次加强免疫，以产生高浓度、高亲和力的IgG抗体，获得良好的免疫效果。
图5-9 初次应答和再次应答抗体产生的一般规律
二、B细胞对TI-Ag的免疫应答
TI抗原（TI-Ag）即胸腺非依赖性抗原，如某些细菌多糖、多聚蛋白质、脂多糖等，不需要T细胞的辅助可直接激活未致敏的B细胞。TI抗原引起的应答不需要Th细胞辅助，大多数也不需要APC参与，可直接刺激B细胞产生抗体，所产生的抗体只有IgM，无免疫记忆性。根据抗原分子的构型不同，可将TI抗原分为TI-1和TI-2两型，它们以不同机制激活B1细胞。
（一）TI-1抗原诱导的B细胞应答
TI-1抗原又称为B细胞丝裂原，有细菌脂多糖和聚合鞭毛素等。高浓度的TI-1抗原可诱导多克隆B细胞增殖和分化；在低浓度时（是多克隆激活时的10-5～10-3），只有其BCR能结合TI-1抗原的B细胞才能在细胞表面浓缩足够量的TI-1抗原而被激活（图5-10）。在机体感染病原体时，由于TI-1抗原的浓度很低，只有抗原特异性的B细胞才能被激活，并产生针对该抗原的抗体。B细胞对TI-1抗原的应答在机体抵抗某些胞外病原体感染中发挥重要作用。TI-1抗原无须Th细胞的辅助，故应答比TD抗原发生早。但TI-1抗原单独不足以诱导Ig类别转换、抗原亲和力成熟及记忆B细胞形成。
图5-10 TI-1抗原诱导B细胞的激活
（二）TI-2抗原诱导的B细胞应答
TI-2抗原多属荚膜多糖和细菌细胞壁成分，具有高度重复排列的抗原决定基。TI-2抗原只能激活成熟的B细胞，可使其成熟的抗原特异性B细胞的SmIg发生广泛交联，这种交联也可诱导成熟B细胞的无反应性。因此，表位的密度在TI-2抗原诱导B细胞的应答中可起决定性作用：密度过低，SmIg交联的程度不足以激活B细胞；密度过高，可使B细胞无反应。
三、体液免疫的生物学作用及特点
体液免疫应答由B细胞介导。B细胞识别抗原后，自身活化、增殖和分化为浆细胞，浆细胞针对抗原分泌特异性抗体，最终由抗体发挥免疫效应。由于抗体不能进入细胞内发挥清除抗原的作用，故体液免疫只能清除细胞外游离的抗原和细胞表面的抗原，其发挥的效应特点也和抗体的生物学功能一致。
（一）抗感染作用
体液免疫应答的抗感染作用主要表现在以下几方面。
1．抗体液中的细菌感染 与发挥此作用有关的抗体主要是IgG、IgM和IgA，这三种抗体抗感染机制为：①SIgA在黏膜局部具有抑制病原菌黏附的作用：可阻止病原菌经黏膜侵入机体；②IgG、IgM对细菌的调理吞噬作用：通过抗体单独或抗体与补体联合发挥的调理作用，不仅能促进吞噬细胞对细菌的吞噬，而且有助于强化吞噬细胞内的杀菌作用；③IgG和IgM与病原菌结合后，激活补体溶解病原菌或病原菌感染的靶细胞；④IgG介导ADCC，杀伤病原菌或病原菌感染的靶细胞。
2．抗外毒素感染 抗毒素可中和相应外毒素的毒性作用。抗毒素主要为循环中的IgG，它与相应外毒素结合后，可阻断外毒素与易感宿主细胞的结合，或封闭毒素的活性部位，使其毒性作用不能发挥，故抗毒素只能中和体液中或黏膜表面游离的外毒素，对已与易感细胞结合的外毒素则不起作用。
3．抗病毒感染 病毒衣壳或包膜上的抗原可刺激机体产生中和抗体。中和抗体可中和细胞外游离的病毒，阻止病毒感染易感细胞。IgG是主要的病毒中和抗体，IgM中和血循环中病毒的作用没有IgG强，两者还可通过ADCC作用杀伤被病毒感染的细胞。抗体对细胞和组织间的病毒扩散起主要屏障作用，并能限制病毒扩散至血流。SIgA存在于黏膜分泌液中，对呼吸道病毒和肠道病毒进行有效防御，集中产生于黏膜表面的SIgA在防止病毒再感染方面发挥重要作用。
（二）中和作用
体液免疫应答具有中和作用，即抗毒素中和体液中或黏膜表面游离的相应外毒素的毒性作用；病毒中和抗体具有中和相应细胞外游离的病毒，阻止病毒侵入易感宿主细胞的作用。
（三）调理作用
IgG的Fc段与吞噬细胞表面的Fc受体结合，以抗体为桥梁连接抗原与吞噬细胞，还可联合补体发挥调理作用，促进吞噬细胞对抗原的吞噬作用。
（四）激活补体
IgM、IgG与抗原结合时，其铰链区构型发生变化，暴露出与补体C1q的结合位点，通过经典激活途径激活补体，使补体参与到免疫应答中，发挥溶解靶细胞等多种生物学作用。
（五）参与ADCC作用
IgG的Fab段与带有相应抗原的靶细胞结合后，其Fc段可与NK细胞、巨噬细胞和单核细胞表面的Fc受体结合，促使这些细胞与抗原接触，释放穿孔素与颗粒酶，杀伤被病毒感染的细胞及肿瘤细胞。
（六）免疫损伤作用
IgE介导Ⅰ型超敏反应，IgG、IgM及IgA可参与Ⅱ型和Ⅲ型超敏反应，导致组织发生炎症、坏死等免疫损伤。
免疫调节
免疫应答对机体而言是一柄“双刃剑”，正常的免疫应答可有效清除抗原性物质，维持机体内环境稳定；而异常的免疫应答则可造成机体的损伤，故机体必须对免疫应答进行精细的调控。免疫调节的机制十分复杂，涉及分子、细胞、系统、遗传等多因素间的相互作用，其中任何一个因素或环节出问题，均可导致局部或全身免疫应答的异常，引起持续感染、自身免疫病、超敏反应或肿瘤发生。
在分子水平上，参与免疫调节的分子包括抗原、抗体、补体、细胞因子、膜分子以及信号转导分子等。免疫应答中产生的抗体能够正向或负向调节免疫应答的强弱和时效；补体的活化片段可与B细胞和APC细胞表面存在的补体受体结合，从而在免疫应答中发挥调节作用；Th1和Th2细胞分泌不同的细胞因子，可使特定类型的免疫应答在局部得以增强。
在细胞水平上，主要是通过Th细胞、调节性T细胞及诱导细胞凋亡等方式调节免疫应答。如当Th1细胞占优势时，体液免疫应答受到抑制；当Th2细胞占优势时，可抑制细胞免疫，这有利于机体集中最大的免疫能力清除外源性微生物抗原。调节性T细胞通过细胞接触和分泌具有免疫抑制效应的细胞因子来下调免疫应答。由Fas介导的细胞凋亡，可诱导活化的T、B细胞凋亡，从而发挥重要的负调节作用。