绪论

一、药物制剂设备课程的性质和任务

医药工业的发展是与制药设备和制药工程的水平紧密相关的。药品生产企业为进行生产所采用的各种机械设备统称为制药设备，其中包括制药专用设备和非制药专用的其他设备。药物制剂设备是药品生产技术、制药设备应用技术等专业的一门专业核心课程。通过该课程的学习，学生可掌握制剂设备的基本理论、基本知识和基本技能，熟悉常用的制剂设备和工艺设计，建立GMP概念，有利于加强职业技能培训，以便适应药厂大规模生产的实际需要。同时也是培养学生自学能力、团队合作与沟通能力，提高实际操作水平的重要课程。

本课程的教学目标是：学生具备本专业高素质的中、高级应用型的技术性专门人才所必需的药物制剂设备的基础理论、基本知识和基本技能，具有解决实际问题的能力，为学习专业知识、职业技能和继续学习或适应职业变化打下坚实的基础，并能够做到以下几点。

① 掌握该课程的基础理论和基本知识。

② 明确药品生产质量管理规范对制药设备管理的要求和管理常识。

③ 能够严格遵守设备操作规范，并对设备做到懂结构、懂原理、懂性能、懂用途；会使用，会维护保养，会排除常见故障。

④ 了解制药厂房、车间的基本布局要求。

⑤ 具有实事求是、认真仔细、科学严谨、一丝不苟的工作作风和创新意识，具有团结协作、爱护设备的优良品德，具有良好的心理素质和职业道德观念。

其总任务是通过学习，学生可成为高素质的中、高级本专业应用型的专门人才。

二、制药设备的分类及产品型号

根据国家、行业标准，按制药设备的基本属性可分为以下8大类。

第一类，原料药机械及设备（L）：实现生物、化学物质转化，利用植物、动物、矿物制取医药原料的工艺设备及机械。

第二类，制剂机械（Z）：将药物制成各种剂型的机械与设备。

第三类，药用粉碎机械（F）：用于药物粉碎（含研磨）并符合药品生产要求的机械。

第四类，饮片机械（Y）：对天然药用动物、植物、矿物进行选、洗、润、切、烘、炒、煅等方法制取中药饮片的机械。

第五类，制药用水设备（S）：采用各种方法制取制药用水的设备。

第六类，药品包装机械（B）：完成药品包装过程以及与包装过程相关的机械与设备。

第七类，药物检测设备（J）：检测各种药物成品、半成品或原辅材料质量的仪器与设备。

第八类，其他制药机械及设备（Q）：执行非主要制药工序的有关机械与设备。

其中，第二项制剂机械（Z）又可按剂型分为14类。

① 片剂机械（P）　将原料药与辅料经混合、制粒、压片、包衣等工序制成各种形状片剂的机械与设备。

② 小容量注射剂机械（A）　将药液制作成安瓿针剂的机械与设备。

③ 抗生素粉注射剂机械（K）　将粉末药物制作成西林瓶装抗生素粉注射剂的机械与设备。

④ 大容量注射剂机械（S）　将药液制作成大容量注射剂的机械与设备。

⑤ 硬胶囊剂机械（N）　将药物充填于空心胶囊内制作成硬胶囊制剂的机械与设备。

⑥ 软胶囊剂机械（R）　将药液包裹于明胶膜内的制剂机械与设备。

⑦ 丸剂机械（W）　将药物细粉或浸膏与赋形剂混合，制成丸剂的机械与设备。

⑧ 软膏剂机械（G）　将药物与基质混匀，配制成软膏，定量灌装于软管内的制剂机械与设备。

⑨ 栓剂机械（U）　将药物与基质混合，制成栓剂的机械与设备。

⑩ 口服液剂机械（Y）　将药液制成口服液剂的机械与设备。

药膜剂机械（M）　将药物浸渗或分散于多聚物薄膜内的制剂机械与设备。

气雾剂机械（Q）　将药液和抛射剂灌注于耐压容器中，制作成药物以雾状喷出的制剂机械与设备。

滴眼剂机械（D）　将药液制作成滴眼药剂的机械与设备。

酊水、糖浆剂机械（T）　将药液制作成酊水、糖浆剂的机械与设备。

三、GMP与制药设备

药品生产质量管理规范（GMP）是药品生产和质量管理的最低标准，其贯穿于药品生产的各个环节，以控制产品质量。GMP起源于国外，是由美国六位教授在20世纪60年代制定提出的。为了防止或减少发生人间悲剧或社会问题制定了世界上第一部药品GMP。70年代欧美国家一些药品生产企业注射剂感染引发的事故促使其发展；随着现代科学技术的不断进步，药品生产过程的验证技术也得到发展，这就使GMP 随着质量管理科学理论在现代化药品生产企业中的实践而不断完善。在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，它是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控，以获得预期的质量，可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药，保证药品质量的不断提高。我国从1996年开始组织药品GMP认证和达标工作，国家食品药品监督管理局把实施GMP作为药品监督管理的重要措施和手段，于1999年正式颁布了我国的GMP，并于1999年7月1日起施行。GMP在2010年进行了修改，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，自2011年3月1日起施行。

GMP对直接参与药品生产的制药设备做了指导性的规定。药品生产企业除要求制药设备厂生产、销售的设备应符合GMP规定外，还要求有第三方权威机构验证的材料。GMP对制药设备的具体要求如下。

① 设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。

② 与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

③ 与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

④ 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道应规定清洗周期、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。

⑤ 用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。

⑥ 生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。

⑦ 生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。

制药工艺的复杂性决定了设备功能的多样化，制药设备的优劣也主要反映在能否满足使用要求和无环境污染上，对于制药设备生产厂家而言，在设计制药设备时一般应符合以下几方面要求。

1.功能设计要求

功能是指制药设备在指定的使用和环境条件下，完成基本工艺过程的机电运动功能，和操作中使药物及工作室区不被污染等辅助功能。随着高新技术的发展、交叉领域新技术的渗入，先进的原理、机构、控制方法及检测手段的应用，使制药设备的功能不断充实和完善，药品生产对设备的要求也越来越苛刻，常规的设计已不能满足制药中洁净、清洗、不污染的要求，因而必须考虑改进或增加制药生产所需的功能。

（1）净化功能　洁净是GMP的要点之一，对设备来讲包含两层意思，即设备自身不对药物产生污染，也不会对环境形成污染。要达到这一标准就必须在药品加工中，凡有药物暴露的室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的，原则上均应在设备上设计有净化功能。

（2）清洗功能　目前设备多用人工清洗，能在线清洗的不多，人工清洗在克服了物料间交叉污染的同时，常常容易带来新的污染，加上设备结构因素，使之不易清洗，这样的事例在生产中比较多。随着对药品纯度和有效性要求的提高，设备就地清洗（CIP）功能将成为清洗技术的发展方向。在生产中因物料变更、换批的设备，需采取容易清洗、拆装方便的机构，所以GMP极其重视对制药系统的中间设备、中间环节的清洗及监控，强调对设备清洁的验证。

（3）在线监测与控制功能　在线监测与控制功能主要指设备具有分析、处理系统，能自动完成几个步骤或工序的功能，这也是设备连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生产应有连续性，且工序传输的时间最短。针对一些自动化水平不高、分散操作、靠经验操作的人机参与比例大的设备，如何降低传输周转间隔，减少人与药物的接触及缩短药物暴露时间，应成为设备设计及设备改进中重要的指导思想。

实践证明，在制药工艺流程中，设备的协调连线与在线控制功能是最有成效的，设备的在线控制功能取决于“机、电、仪”一体化技术的运用，随着工业PC机及计量、显示、分析仪器的设计应用，多机控制、随机监测、即时分析、数据显示、记忆打印、程序控制、自动报警等新功能的开发使得在线控制技术得以推广。

（4）安全保护功能　药物有热敏、吸湿、挥发、反应等不同性质，不注意这些特性就容易造成药物品质的改变。因此产生了诸如防尘、防水、防过热、防爆、防渗入、防静电、防过载等保护功能。应用仪器、仪表、电脑技术来实现设备操作中预警、显示、处理等来代替人工和靠经验的操作，可完善设备的自动操作、自动保护功能，提高产品档次。

2.结构设计要求

设备的结构具有不变性，设备结构（整体或局部）不合理、不适用，一旦投入使用，要改变是很困难的。故在设备结构设计中要注意以下几点。

（1）结构要素　在药物生产和清洗的有关设备中，其结构要素是主要的方面。制药设备几乎都与药物有直接、间接的接触，粉体、液体、颗粒、膏体等性状多样，在药物制备中其设备结构应有利于上述物料的流动、移位、反应、交换及清洗等。实践证明，设备内的凸凹、槽、台、棱角等是最不利物料清除及清洗的，因此要求这些部位的结构要素应尽可能采用大的圆角、斜面、锥角等，以免挂带和阻滞物料，具有良好的自卸性和易清洗性对固定、回转的容器及制药机械上的盛料、输料机构是极为重要的。另外，与药物有关的设备内表面及设备内工作的零件表面（如搅拌桨等），应尽可能不设计有台、沟，避免采用螺栓连接的结构。

（2）非主要结构　制药设备中一些非主要部分结构的设计比较容易被轻视，这恰恰是需要注意的环节。如某种安瓿瓶的隧道干燥箱，结构上未考虑排玻璃屑，矩形箱底的四角聚积了大量玻璃屑，与循环气流形成污染，为此要采用大修方式才能得以清除。

（3）与药物接触部分的结构　与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的低粗糙度。抛光处理是有效的工艺手段。制药设备中有很多的零部件是采用抛光处理的，但在制造中抛光不到位也是经常发生的，故外部轮廓结构应力求简洁，这样可使连续回转体易于抛光到位。

（4）防止润滑剂、清洗剂的渗入　润滑是机械运动所必需的，在制药设备中有相当一部分属台面运动方式。动杆动轴集中、结构复杂又都与药品生产有关，且设备还有清洗的特定要求。无论何种情况下，润滑剂、清洗剂都不得与药物相接触，包括掉入、渗入等的可能性。解决措施大致有两种：一是采用对药物的阻隔；二是对润滑部分的阻隔，以保证在润滑、清洗中的油品及清洗水不与药物原料、中间体、药品成品相接触。

（5）防止设备自身污染　制药设备在使用中会有不同程度的尘、热、废气、水、汽等产生，对药品生产构成威胁。要消除它，主要应从设备本身加以解决。每类设备所产生污染的情况不同，治理的方案和结构要求也不同。散尘在粉体机械中是最多见的，像粉碎、混合、制粒、压片、包衣、筛分、干燥等工序，设备应有对散尘的捕尘机构；散热、散湿的设备应有排气通风装置；非散热的设备应有保温结构。如设备具有防尘、水、汽、热、油、噪声、震动等功能，则无论是单台运转还是移动、组合、联动都能符合使用的要求。

3.材料选用要求

GMP规定制造设备的材料不得对药品性质、纯度、质量产生影响，其所用材料需具有安全性、可辨别性及使用强度。因而在选用材料时应考虑设备与药物等介质接触中，或在有腐蚀性、有气味的环境条件下不发生反应、不释放微粒、不易附着或吸湿等，无论是金属材料还是非金属材料均应具有这些性质。

（1）金属材料　凡与药物或腐蚀性介质接触的及潮湿环境下工作的设备，均应选用低含碳量的不锈钢材料、钛及钛复合材料或铁基涂覆耐腐蚀、耐热、耐磨等涂层的材料制造。非上述使用的部位可选用其他金属材料，原则上用这些材料制造的零部件均应做表面处理，其次需注意的是同一部位（部件）所用材料的一致性。

（2）非金属材料　在制药设备中普遍使用非金属材料，选用这类材料的原则是无毒性、不污染，即不应是松散状的或掉渣、掉毛的。特殊用途的还应结合所用材料的耐热、耐油、不吸附、不吸湿等性质考虑，密封填料和过滤材料尤应注意卫生性能的要求。

4.外观设计要求

制药设备使用中牵涉换品种、换批号等，且很频繁，为避免物料的交叉污染、成分改变和发生反应，清除设备内外部的粉尘、清洗黏附物等操作与检查是必不可少且极为严格的。GMP要求设备外形整洁就是为达到易清洁彻底而规定的。

（1）强调对凸凹形体的简化　这是对设备整体及必须暴露的局部来讲的，也包括某些直观可见的零件。GMP要求，进行形体的简化可使设备常规设计中的凸凹、槽、台变得平整简洁，减少死角，可最大限度地减少藏尘积污，易于清洗。

（2）内置、内藏式设计　对与药品生产操作无直接关系的机构，应尽可能设计成内置、内藏式。如传动等部分即可内置。

（3）包覆式结构设计　包覆式结构是制药设备中最多见的，也是最简便的手段。将复杂的机体、本体、管线、装置用板材包覆起来，以达到简洁的目的。但不能忽视包覆层的其他作用，如有的应有防水密封作用，有的要有散热通风作用（需开设百叶窗），有的要考虑拆卸以便检修。采用包覆结构时应全面考虑操作、维修及上述的功能要求。

5.设备接口要求

在GMP系统中，设备与厂房设施、设备与设备、设备与使用管理之间都存在互相影响与衔接的问题，即接口关系。设备的接口主要是指设备与相关设备、设备与配套工程方面的，这种关系对设备本身乃至整个系统都有着连带影响。

（1）接口与设备的关系　接口就设备本身来讲，有进口、出口之分。进口指进入设备中工作介质（蒸汽、压缩空气、原料、水等）的连接装置及材料、物料传送的输入端；出口则指设备使用中所排废水、汽、尘等传送部分的输出端。一些生产实例表明，接口问题对设备的使用及系统的影响程度是不应低估的。如设备气动系统气动阀前无压缩气过滤装置，阀被不洁气体、污物堵塞产生设备控制故障；纯水输水管系中有非卫生的管道泵，造成水质下降；多效蒸馏水机排弃水出口安装成非直排结构致使容器气堵；以及传送设备、器具不统一、不配套等都反应在接口问题上，所以接口的标准化及系统化配套设计是设备正常使用和生产协调的关键。

（2）设备与设备的相互连接关系　特别强调制药工艺的连续性，要求缩短药物、药品暴露的时间，减小被污染的概率，制药设备连线、联动就成为其发展的趋向，因此设备与相关设备无论连线、可组合或单独使用的，都应把相互接口的通入、排出、流转性能作为一个问题。在非连续、不具备连线设备居多的情况下，单元操作较为普遍，从而致使药物要随工艺多次传送，洗好的瓶要放着待用，灌装时要人工振动，污染因素就因此增大了。

（3）设备与工程配套设施的接口问题　此问题比较复杂，设备安装能否符合GMP要求，与厂房设施、工程设计很有关系。通常工程设计中设备选型在前，设备的接口又决定着配套设施，这就要求设备接口及工艺连线设备要标准化。

6.设备GMP验证

验证就是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果，有文件证明的一系列活动。药品生产验证包括设备验证和产品验证。设备GMP验证包括设备的预确认（设计确认）、安装确认、运行确认和性能确认四个方面。

（1）预确认　从设备的性能、工艺参数、价格方面考查对工艺操作、校正、维护保养、清洗等是否合乎生产要求，即证明设备的设计是否符合预定用途和规范要求。主要考虑以下5个方面的内容。

① 设备性能（如速度、装量范围等）；

② 符合GMP要求的材质；

③ 便于清洗的结构；

④ 设备零件、仪器仪表的通用性和标准化程度；

⑤ 合格的供应商。

（2）安装确认　指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料文件化工作，即证明设备的安装符合设计标准。主要包括以下5个方面的内容。

① 设备的安装地点及整个安装过程符合设计和规范要求；

② 设备上计量仪表、记录仪、传感器应进行校验并制定校验计划和标准操作规程；

③ 列出设备清单；

④ 制定设备保养规程及建立维修记录；

⑤ 制定清洗规程。

（3）运行确认　指为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。运行确认是根据标准操作规程草案对设备整体及每一部分进行空载试验来确认该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标，即证明设备的运行符合设计标准。主要包括以下4个方面的内容。

① 标准操作规程草案的适用性；

② 设备运行的稳定性；

③ 设备运行参数的波动性；

④ 仪表的可靠性。

（4）性能确认（模拟生产试验）　一般用空白料试车以初步确定设备的适用性。对简单和运行稳定的设备可依据产品特点直接采用物料进行验证，即证明在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。主要包括以下3个方面的内容。

① 进一步确认运行确认过程中考虑的因素；

② 对产品物理外观质量的影响；

③ 对产品内在质量的影响。

四、制剂设备发展动态

我国制剂设备随着制剂工艺的优化和剂型品种的日益增长而发展，一些新型先进的制剂设备的出现又将先进的工艺转化为生产力，促进了制药工业整体水平的提高。近年来制剂设备新产品不断涌现，如高效混合制粒机、一步制粒机、高速自动压片机、大输液生产线、水针剂生产线、粉针剂生产线、口服液自动灌装生产线、电子数控螺杆分装机、水浴式灭菌柜、双铝箔热封包装机、电磁感应封口机等。这些新设备的问世，为我国制剂生产提供了相当数量的先进或比较先进的制药装备。但是我国制剂设备与国际先进水平相比，设备的自控水平、品种规格、稳定性、可靠性、全面贯彻GMP等方面还存在不同程度的差距。

国外制药设备发展特点是：密闭生产，高效，多功能，提高连续化、自动化水平。围绕GMP和cGMP展开，以获得药品质量的更大保障和用药安全。具体包括装置设计和工程设计相结合；装备的联机性、配套性好，具有模块化设计；具有先进的在线清洗和在线灭菌；精密的设计和高加工质量；控制及在线监测性能好。