4　糖皮质激素在风湿免疫性疾病中的应用

风湿病是研究以肌肉、关节及其周围组织损伤为主要表现的一类疾病的临床学科。免疫紊乱介导的炎症损伤在风湿性疾病的发病机制中起重要作用。因为其强大的炎症和免疫抑制作用，糖皮质激素被广泛应用于风湿性疾病的治疗，迄今已有70余年历史。早在1950年，即有研究者报道了糖皮质激素治疗类风湿关节炎具有显著疗效。然而，正当医学家对之趋之若鹜时，糖皮质激素所造成的感染、内分泌代谢紊乱等严重的副作用逐渐显现，人们才终于认识到该类药物的“双刃性”。目前，糖皮质激素依然是治疗风湿性疾病的重要手段，经过众多实验研究，医学工作者们已经能够全面认识、合理选用糖皮质激素，使其为临床工作服务。

糖皮质激素的药理作用主要包括抗炎、免疫抑制、抗休克和抗毒作用：①抗炎作用：激素可抑制感染和非感染性因素所致的炎症。急性炎症期可抑制毛细血管扩张，降低毛细血管通透性；抑制炎性细胞向炎症部位移动，阻止对炎症介质如激肽类、组胺等发生的反应；抑制吞噬细胞功能，稳定溶酶体内膜，阻止补体参与炎症反应，减轻炎症部位的红肿热痛。炎症后期，它可抑制成纤维细胞活力，使组织中可溶性胶原成分减少，减轻粘连和瘢痕形成。②免疫抑制作用：激素可通过多个环节抑制免疫反应，如抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用；改变淋巴细胞数量与分布，减少参加免疫过程的淋巴细胞；抑制敏感动物抗体反应；阻碍补体成分附着于细胞表面，干扰和阻断淋巴细胞的识别；抑制炎症因子生成，如巨噬细胞和淋巴细胞生成的IL-1、IL-2及γ干扰素。③抗休克作用：提高人体对有害刺激的应激能力，减轻细菌内毒素对机体的损害，缓解毒血症状，减少内源性致热原的释放，对感染毒血症的高热有良好的退热作用。④抗毒作用：可通过增加循环血容量，改善循环灌注不良，稳定溶酶体膜，防止溶酶体酶释放损伤组织等，以发挥抗休克作用。

糖皮质激素的免疫抑制作用具体包括以下几点：

（1）作用于树突状细胞（DC细胞）。研究表明，糖皮质激素可以影响DC的分化发育、表型特征、抗原摄取和抗原加工提呈等多种生物学功能。首先，糖皮质激素强烈干扰DC的分化和成熟。Vanderheyde等指出糖皮质激素抑制了DC表面CD86、CD80等共刺激分子表达以及CD83诱导的TNF-α、IL-6和IL-12等细胞因子释放，从而抑制了DC成熟。其次，糖皮质激素对DC抗原摄取功能的影响。目前对此虽尚无统一的认识，但是有报道指出，地塞米松增强了人单核细胞来源DC的甘露糖介导的内吞作用。此外，较多研究认为，糖皮质激素影响DC表面MHC2Ⅱ类分子、黏附分子的表达和细胞因子的分泌，抑制DC激活T细胞的能力。

（2）趋化因子调节。糖皮质激素可以下调某些促炎趋化因子的表达，如IL-1β、TNF-β、干扰素-α（IFN-α）和IFN-β等。一些与炎症反应有关的趋化因子，如IL-8、巨噬细胞炎症蛋白（MIP-1β）、MIP-3β、单核细胞趋化蛋白、胸腺活化调节趋化因子也可以被糖皮质激素下调。

（3）调节细胞免疫。适应性免疫应答的启动需要抗原提呈细胞（APC）与T细胞和B细胞的相互作用，其中共刺激分子具有协同活化T细胞和B细胞的作用。CD40 和CD40L是重要的共刺激分子，CD40可以增强APC表面B7分子的表达和细胞因子IL-12的分泌，进而促进Th1细胞形成。糖皮质激素可以通过下调CD40的表达，改变APC分泌的细胞因子IL-12和IL-10之间的平衡，使其向IL-10的方向偏转，借此下调Th1细胞介导的免疫应答。

（4）固有免疫调节。固有免疫应答主要是由DC、NK细胞和巨噬细胞等固有免疫应答细胞表面的模式识别受体介导完成。Buechler等发现，清道夫受体CD163的表达可被糖皮质激素上调。而糖皮质激素对某些模式识别受体（如TLR4）表达的调节则具有双向性，这可能与细胞的功能状态有关。有研究发现糖皮质激素可以促进处于静止期的外周血单个核细胞TLR4的表达，但该种细胞被CD3/CD28激活后，其TLR4的表达则被糖皮质激素所抑制，而且这种抑制作用与糖皮质激素的浓度正相关。

应用糖皮质激素治疗风湿性疾病应严格掌握适应证（表4-1）。需根据疾病特点，全面而审慎地选择糖皮质激素的种类和剂量，个体化治疗，足量给药，并规律减量。当存在激素使用禁忌证时，应避免使用或减少激素用量。其禁忌证包括：活动性消化溃疡病；未得到控制的糖尿病；严重钠潴留；严重骨质疏松症；情感方面疾病；儿童（可引起生长发育停滞）。

能够应用于风湿免疫性疾病的激素种类繁多，根据其结构及代谢方式可分为：11-位羟基化合物，如氢化可的松、泼尼松龙，该类激素无须体内转化，可直接发挥生理效应；11-位酮基化合物，如可的松（cortisone）、泼尼松，需要在肝内将11位酮基还原为11位羟基后方显药理活性，故肝功能不全者及局部用药时应慎用本类激素，可使用11-位羟基化合物；甲泼尼龙在体内与白蛋白和皮质素转运蛋白形成弱的、可解离的结合。结合型甲泼尼龙约为40%～90%。甲泼尼龙与可的松同样经肝脏代谢，主要代谢产物为20′-羟基甲泼尼龙和20′-羟基-6′-甲泼尼龙。这些代谢产物以葡萄糖醛酸盐、硫酸盐和非结合型化合物的形式随尿液排出。此外，若按糖皮质激素作用时效分类，可分为：短效激素包括可的松和氢化可的松；中效激素包括泼尼松和泼尼松龙，甲泼尼龙和曲安西龙（triamcinolone）；长效激素包括地塞米松，倍他米松（betamethasone）。

关于激素剂量的分类，根据2002年Ann Rheum Dis的文章规定，小剂量是指每天泼尼松的等效剂量小于7.5mg（包括7.5mg/d）。中等剂量是指每天泼尼松的等效剂量7.5～30mg（包括30mg/d）。大剂量是指每天泼尼松的等效剂量30～100mg（包括100mg/d）。极大剂量就是指每天泼尼松的等效剂量>100mg。冲击剂量是指每天泼尼松的等效剂量≥250mg。

适用于病情得到控制后的维持治疗，主要目标是控制疾病进展，防止病情复发。现有研究认为泼尼松的长期维持剂量最好为≤7.5mg/d（或等效其他糖皮质激素）。小剂量泼尼松可作为类风湿关节炎初始用药，或作为改善病情抗风湿药物（DMARDs）起效前的过渡用药。维持小剂量疗法对患者自身下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴的影响相对较少，但如有严重应激情况（手术、分娩、创伤等）时，应适当增加激素剂量。

适用于非重症系统性红斑狼疮患者、无严重脏器损害的血管炎、成人Still病等。中等剂量糖皮质激素应与免疫抑制剂联合使用，当病情得以控制时，激素应规律减量。

适用于多发性肌炎、重症系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、巨细胞动脉炎等活动期。

一般采用甲泼尼龙大剂量静脉冲击疗法（IVMP），即短期内（3～5天）、大剂量（每日10～20mg/kg 或500～1000mg/d）应用甲泼尼龙迅速控制病情恶化的一种静脉给药方法。适用于狼疮危象、严重狼疮肾炎、结节性多动脉炎及严重多发性肌炎或皮肌炎等危及生命的情况，采用IVMP疗法3～5天后，一般将糖皮质激素用量减至1～1.5mg/（kg·d）。

该方式是目前临床应用最常见的用法。每日晨间给药（6～8时）可以模拟正常的肾上腺皮质分泌规律，对肾上腺抑制的危险相对减小。若病情活动，单次给药难以控制或剂量过大，可将每日剂量分为早/午2次，待病情稳定后调整为每日早晨。若患者因类风湿关节炎、成人Still病等病情活动而应用激素，在晨间给药难以控制时，可调整为早/晚给药，需密切监测激素副作用，并尽快控制病情后减药，以避免对于HPA轴的损伤。需要注意的是，长效糖皮质激素（地塞米松、倍他米松等）半衰期较长，即使每日晨间给药，也可能对HPA轴产生抑制作用。另外，每日晨间给药方式不能用于皮质类固醇的替代疗法。后者应该在早晨给2/3剂量，夜间给1/3剂量，以模拟内源性类固醇分泌的正常模式。

隔日给药能更有效地减少激素的毒副作用及对HPA轴的抑制，且其抗炎和免疫抑制作用持续作用超过48小时，故对本病治疗无实质影响。当系统性红斑狼疮、多发性肌炎等疾病病情稳定后，并难以完全停药，可将每日给药方式调整为隔日给药，以达到减药的目的。

关节腔局部注射激素是治疗关节炎症及减少全身用药所致的毒副作用的手段之一。多用于仅单个或少数关节的滑膜炎。其优点为较小的局部注射剂量所取得的疗效与较大的全身剂量相当；极少影响机体本身激素水平的正常调节。利美达松、曲安奈德、复方倍他米松等激素，皆可用于关节内局部注射治疗。关节腔内注射激素的次数不宜过多（一般不超过3次/年），每次注射至少间隔3个月，以免发生感染、类固醇结晶性关节炎等。另外，关节腔注射应严格无菌操作，避免导致化脓性关节炎；除了关节腔内局部用药，糖皮质激素尚可外用治疗，如皮肌炎患者可局部外用糖皮质激素改善皮损；存在重症眼炎患者，可接受激素眼部注射治疗。

当泼尼松（或其他等效激素）剂量≥40mg时，维持治疗4～6周，病情稳定后，可以每隔1～2周减量5～10mg，当泼尼松（或其他等效激素）剂量在20～40mg时，每1～2周减5mg。如果泼尼松（或其他等效激素）<20mg时，每2～3周减1～2.5mg，或采用隔日减药法，即每月隔日减2.5mg/d，最终为隔日服药（表4-2）。

尽量避免使用糖皮质激素的情况包括：

（1）对糖皮质激素类药物过敏；

（2）严重精神病史；

（3）癫痫；

（4）活动性消化性溃疡；

（5）新近胃肠吻合术后；

（6）骨折；

（7）创伤修复期；

（8）单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；

（9）严重高血压；

（10）严重糖尿病；

（11）未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；

（12）活动性肺结核；

（13）较严重的骨质疏松；

（14）妊娠初期及产褥期；

（15）寻常型银屑病。

但是，若有必须用糖皮质激素类药物才能控制疾病，挽救患者生命时，如果合并上述情况，可在积极治疗原发疾病、严密监测上述病情变化的同时，慎重使用糖皮质激素类药物。

库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良的患者及近期手术后的患者慎用。急性心力衰竭、糖尿病、有精神病倾向、青光眼、高脂蛋白血症、高血压、重症肌无力、严重骨质疏松、消化性溃疡病、妊娠及哺乳期妇女应慎用，感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用；儿童也应慎用。

研究表明，服用泼尼松剂量≥7.5mg/d，持续超过3个月，即可造成骨量减少，应辅助补充钙和维生素D，并根据患者存在的危险因素，监测骨密度，必要时给予二磷酸盐抗骨吸收治疗，以减少糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）。正常情况下每日钙摄入标准，绝经前女性1000mg/d，绝经后女性1000～1500mg/d。青年男性1000mg/d，中老年男性1000～1500mg/d。据统计，中国人每天正常的摄入量约为400mg/d，因此应根据个体情况，适当补充钙剂。钙剂种类繁多，包括无机钙、有机钙等。目前，临床上常用的是碳酸钙，因其价格便宜，含钙量较高。钙剂常见副作用包括：胃肠道刺激、腹泻、恶心等。治疗骨质疏松除了补钙以外，尚需补充维生素D以促进钙的吸收。临床上一般采用维生素D ₃，3500～1000IU。1α-（OH）D ₃，口服0.25～1μg/d。1，25（OH） ₂D ₃，口服0.25μg/d。若出现严重骨质疏松，可加用抑制骨吸收的药物，如二磷酸盐、降钙素等。二磷酸盐：阿仑膦酸钠10mg/d口服。降钙素：常用的制剂有益钙宁、降钙素。通常10mg或100IU，静滴或肌注，1～2次/周。

表现为向心性肥胖、满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿等，一般停药或减量后可以自行消失。

糖皮质激素可造成血糖、血脂代谢异常，诱发糖尿病及高脂血症等。激素相关糖尿病患者，可首先采取调整饮食，必要时加用降糖药或胰岛素治疗。高脂血症的患者若饮食控制差，可加用降脂药物。

糖皮质激素可造成血压升高，因此在使用糖皮质激素时应全程监测血压变化。一过性的血压升高，在激素减量后可自行消失，若存在顽固性高血压，可适当加用降压药。

糖皮质激素可造成真菌、细菌（常见金黄色葡萄球菌）和病毒感染，以及结核病灶的扩散。若出现上述情况，应及时加用针对性强的抗生素、抗结核、抗病毒药物。对于存在陈旧性结核病变的患者在大剂量使用激素时可以使用异烟肼0.3g，每日1次，预防结核病复发。对于存在现行感染的患者，糖皮质激素可诱发感染加重，因此在选用激素时应权衡利弊，严格控制给药剂量。

对有消化性溃疡病史患者应该慎用激素。如病情所需，应加用质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂，并适当减少激素剂量和缩短疗程。糖皮质激素与非甾体抗炎药合用时，胃肠道风险加倍，应相对选用选择性COX-2抑制剂。

糖皮质激素可诱发肌炎样症状，表现为上下肢近端肌肉和肩、骨盆带肌无力。常见于大剂量激素治疗时，出现这种症状应停止用药。炎性肌病患者在使用激素后出现肌无力症状加重，应考虑类固醇性肌炎可能。

这样的患者使用激素后易导致复发。即使无精神病史者也可因激素治疗而诱发精神异常。前者应禁忌使用，后者在症状出现后应减量或停药，同时加用抗精神药物。

常见于长期服用激素的风湿病患者，但也见于短期大剂量治疗时。当患者出现髋部不适时，及早做MRI检查。发现有无菌性骨坏死征象，立即减量激素，扶杖行走。必要时外科行股骨头钻孔减压术，防止无菌性骨坏死的发展。

大多数激素口服后容易被吸收，血浆中激素主要与α-转运皮质激素球蛋白结合，少数与清蛋白结合，和清蛋白的结合不牢固，造成大约25%的激素游离于血浆中，且只有这部分激素能发挥生物活性。人工合成的外源性激素，泼尼松龙除外，与球蛋白的亲和力均较低，大部分与白蛋白结合。因此，血浆中白蛋白的水平决定着结合与游离两种药物形式的比例，从而直接影响疗效和毒副作用的大小，当白蛋白水平下降时将引起大量激素游离，如不及时调整药量则会增加不良反应。风湿病合并肾脏损伤的患者，往往易出现低蛋白血症。低蛋白血症可能造成糖皮质激素药效降低，此时应适当补充白蛋白。

激素治疗超过1个月的患者，如将接受手术，须在围术期补充适量激素以防止可能发生的肾上腺皮质功能不全。肾上腺皮质功能不全的表现为低钠、高钾、低血糖、嗜酸性粒细胞增多、高血压、恶心、呕吐、腹泻、精神紊乱，重者循环衰竭甚至死亡。不论在哪种情况下，停药太快也会出现类似情况，这是由于下丘脑垂体肾上腺轴（PHA轴）受到了抑制。PHA轴的抑制与用药时间、剂量、方法有关。泼尼松龙25mg，每天2次，5天可出现抑制；低剂量，每日一次给药抑制出现较慢。停药后HPA轴功能恢复与用药时间成正比，长期用药者，肾上腺皮质功能恢复可长达一年。

除了激素本身常见的副作用外，妊娠期应用激素对母婴没有额外的不良影响。研究表明，只有游离的皮质激素才能通过胎盘屏障，与转运蛋白结合者则不能通过胎盘；泼尼松龙和甲泼尼龙通过胎盘后被11β-羟类固醇脱氢酶转化为相对无活性的11-酮基形式，胎儿接触不足10%。氟化的糖皮质激素，如倍他米松和地塞米松可通过胎盘，母体与婴儿的浓度相似。可用以促进早产儿的肺成熟，或逆转由母亲抗SSA/SSB抗体所导致的先天性心脏传导阻滞。

生理剂量或低药理剂量（每天可的松25mg或泼尼松5mg，或更少）对婴儿一般无不良影响。但是，如乳母接受药理性大剂量的糖皮质激素，则不应哺乳，由于糖皮质激素可由乳汁中排泄，对婴儿造成不良影响，如生长受抑制、肾上腺皮质功能受抑制等。

在撤药过程中，患者常诉严重乏力、关节肌肉酸痛、情绪低沉、不思饮食，甚至恶心、呕吐。这不一定是患者体内肾上腺皮质激素水平过低，而常常与患者对激素从高水平降至低水平不能适应有关。如出现此种情况，可加大激素用量，待症状消失后再逐渐减量。

反跳现象：由于过快停药或减量太快，引起原有疾病病情加剧恶化。此时应加大糖皮质激素用量，其量应大于上次减量前的剂量，并加用非甾体类药物（如布洛芬、吲哚美辛、雷公藤等）。待病情控制后再慢慢减量，速度要比前减慢。肾上腺危象。如前已提及，患者下丘脑-垂体-肾上腺轴常有明显抑制，在停用外源性糖皮质激素后患者肾上腺皮质功能实际上是低的，遇于不大的应激都有可能诱发危象。如有危象出现，应予积极处理。

2013年EULAR成立了一个包括风湿病患者在内的多学科特别小组（人员组成：来自7个欧洲国家的16位成员：8位风湿病专家、1位内分泌专家、1位风湿/传染病专家、4位风湿病患者代表及2位研究人员）。在讨论过糖皮质激素治疗的一般的初始风险之后，每个参与者提出了10条有关大剂量GCs临床应用安全方面的问题。最终给出的建议通过Delphi共识法选择而得。通过PubMed、EMBASE和Cochrane Library进行系统性文献检索以对每条建议进行验证。建议的推荐力度基于研究证据、临床专家意见及患者意见。

这10条建议有关患者教育，全科医生信息、骨质疏松预防措施，理想的糖皮质激素（GC）起始剂量、GC治疗的风险-收益比、GC节省疗法，筛选并发症、不良反应的监测等。其中前9条建议立足于教育与预防，最后1条则强调了治疗过程中相应指标的监测。需要指出的是，该10项建议证据支持相对薄弱，需要进一步研究加以夯实。

（1）对患者（和其家人和（或）护工，包括医疗专业人员）解释中等/大剂量GC治疗的目的及可能伴随的潜在风险（Ⅲ级）。

（2）讨论可能有助于减轻这种风险的方法，包括饮食、规律运动以及恰当的外伤护理（Ⅲ/Ⅳ级）。

（3）已发生GC相关骨质疏松或有此风险的患者，应接受恰当的预防/治疗措施（Ⅰ-A级）。

（4）患者和患者的治疗团队在如何处理GC相关的下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制方面能够得到恰当的实际的建议（Ⅳ级）。

（5）使患者可以在全科医生处获得最佳的中等/大剂量GC应用管理（Ⅳ级）。

（6）开始中等/大剂量GC治疗前需考虑并发症对不良反应的影响。并发症包括糖尿病、葡萄糖耐量减低、心血管疾病、消化性溃疡、复发性感染、免疫抑制、青光眼及骨质疏松的危险因素等。有这些并发症的患者应对剂量/风险-收益进行更加严格的管理（Ⅳ级）。

（7）选择合适的初始剂量以获得治疗反应，并顾及治疗不足可能带来的风险（Ⅰ-A/Ⅳ级）。

（8）需不断调整GC的用量，并对治疗反应、治疗不足风险及AEs的发生进行剂量滴定（Ⅳ级）。

（9）如果预期必须长时间应用中等/大剂量GC，则应积极考虑GC节约疗法（被否定的条目）。

（10）应对所有患者进行AEs临床信号的监测。治疗医师应知晓发生糖尿病、高血压、体重增加、感染、骨质疏松骨折、骨坏死、肌病、眼部病变、皮肤问题以及神经心理学等AEs的可能（Ⅳ级）。