冠状动脉痉挛是临床并不少见的心肌缺血综合征。1959年Prinzmetal首先报道了一组可逆性心绞痛的病例，并推断其发病机制为一过性冠状动脉痉挛，因此又称之为Prinzmetal心绞痛。其临床表现与常见的劳力性心绞痛不同，多在休息时发作，好发于女性，发病年龄较年轻，除吸烟外，常无其他冠心病常见危险因素，在老年患者可以合并冠心病危险因素。2013年欧洲稳定性冠心病治疗指南中，将其称为血管痉挛性心绞痛（vasospastic angina）。流行病学研究发现东亚的日本人发生率明显高于高加索人种，是其发生率的3倍。血管痉挛的部位可以在正常冠脉，也可以发生于已存在固定狭窄的血管。冠状动脉痉挛如果得不到合理的治疗，常并发急性心肌梗死或严重的心律失常，可以导致室速、室颤甚至猝死，预后不良。

目前认为冠脉痉挛的发生根源与血管内皮功能异常和血管平滑肌细胞的过度敏感相关。细胞学机制为钙离子超载或对钙离子过度敏感所致。通过释放NO等舒张血管的物质，内皮细胞在痉挛的发生中发挥了重要的作用。在外界刺激因素作用下，当血管收缩和舒张功能不匹配时，则发生血管的痉挛。外界的刺激因素包括吸烟、电解质紊乱（钾镁）、可卡因、冷空气刺激、自身免疫性疾病、过度通气、胰岛素抵抗等。

研究发现，某些基因的突变或基因多态性可以增加冠脉痉挛的发生，其中公认的有内皮NO合成酶基因和对氧磷酶I基因。大约30%的冠脉痉挛患者存在NO合成酶基因多态性，这些基因的作用主要是编码肾上腺素受体、5-羟色胺受体、细胞因子等。同时基因和环境的相互作用在冠脉痉挛的发病中也发挥了重要的作用。

也有学者认为，血管痉挛可能是机体的一种过敏反应。Tsigkas等认为，冠脉内的肥大细胞激活是冠脉痉挛可能的新机制。致痉挛物质如白三烯、组胺、血栓素、纤溶酶、糜蛋白酶等超过一定阈值时，就可以引起血管痉挛及斑块的破裂。Kounis等将心绞痛和同时发生的过敏反应、炎症介质增加，称之为过敏性心绞痛。已有报道阿司匹林、阿莫西林、布洛芬、头孢呋辛等引起血管过敏反应及痉挛发作。

在进行PCI操作时，也常见冠脉痉挛的发生，发生率在1%～5%。导丝本身的机械刺激可以引起血管痉挛的发生，植入支架后邻近血管也常有痉挛发生。当去除机械刺激，或冠脉内应用硝酸甘油后可以很快缓解痉挛的发作。这种器械诱发的痉挛与自发性痉挛的处理及预后均不同。

冠状动脉痉挛发作大多在静息时，发作时有一定的生理规律，通常在夜间至清晨时发作，并且大多在每天的同一时间发生。有部分患者不仅在静息时，在劳累后也可发作胸痛和心电图ST段抬高。发作时往往伴随各种类型的心律失常，如房室传导阻滞、快速型室性心律失常（室速、室颤）、束支传导阻滞等。发生胸痛时出现晕厥，往往提示冠脉急性闭塞导致的严重缺血。

典型的心电图变化为一过性ST段抬高，但是冠脉痉挛也可以表现为ST段压低或无变化，心电图ST段的变化与痉挛时血管收缩程度相关，当大的血管完全闭塞时表现为心电图ST段抬高，当远端血管弥漫次全闭塞时表现为ST段压低，甚至痉挛时ST可以没有变化。由于痉挛发作时间很短，常规12导联心电图常常难以捕获心电图的改变，目前可以通过动态心电图、植入型Holter或心电监护来获得心电图变化的证据。

当临床怀疑冠脉痉挛时，或存在胸痛伴一过性ST段抬高时，有强烈指征进行冠脉造影检查。冠脉造影检查时有时能观察到自发性冠脉痉挛（图15-1），但大多数情况下需要通过激发试验来诊断冠脉痉挛，最常用的方法是乙酰胆碱或麦角新碱激发试验。冠状动脉内注射麦角新碱试验阳性的判断标准必须满足以下条件：典型的心绞痛、局部冠状动脉狭窄及心电图ST段抬高。冠脉痉挛定义为血管直径相比使用硝酸甘油后，减少75%～99%。但由于所用药物、剂量及所研究的人群不同，阳性率在10%～30%，大约9%冠状动脉正常的患者会出现冠状动脉痉挛表现。当冠状动脉内注射麦角新碱或乙酰胆碱诱发试验的阳性率较低，采用冠状动脉内注射麦角新碱后再给乙酰胆碱的方法可以提高阳性率。部分患者心外膜血管没有痉挛出现，但是表现为严重的胸痛和心电图ST段压低，称为微血管痉挛。冠脉造影检查提示存在严重狭窄病变时，则激发试验是不合适的。静脉注射或冠脉内注射硝酸甘油通常可以迅速缓解血管的痉挛，但有时可能无效。试验本身有一定的风险，有时同一节段或其他节段冠状动脉反复发生痉挛，可造成心肌梗死等严重不良事件。冠状动脉痉挛可以表现为局灶性或弥漫性，可以发生在单支血管，也可以在多支血管同时发生，血管痉挛管腔狭窄的程度各异，可以导致一过性闭塞（图15-2），引起心肌严重缺血。

冠状动脉痉挛治疗的目的是减少心绞痛的发生，预防缺血并发症的发生包括心肌缺血和恶性心律失常。因此应鼓励生活方式的改善，包括戒烟和戒除某些可以诱发的药物和毒物。冠状动脉痉挛患者中有大约75%合并大量吸烟史，目前已认识到烟草中含有许多种有害成分，都可以明显损害血管内皮功能，有害成分包括尼古丁、焦油、一氧化碳、N-亚硝胺、重金属等。通过戒烟治疗可以明显减少冠状动脉痉挛的发作。滥用可卡因可以引起冠状动脉痉挛发作，也有报道大麻、苯丙胺、酒精、部分抗偏头痛药物、部分抗生素等也可以引起冠状动脉痉挛发作，需要除外近期使用相应的药物，并及时停药。

钙通道阻滞剂是最常用的治疗变异型心绞痛的药物，目前已经是公认的抗痉挛的标准治疗用药。其通过阻断钙离子内流，抑制血管平滑肌细胞的收缩，来减少血管痉挛的发生。钙通道阻滞剂主要分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类两大类。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂除了阻滞钙离子通道，还可以减慢通道的恢复，因此对心脏的起搏点和传导系统有明显的抑制作用。二氢吡啶类钙通道阻滞剂对于心脏的传导系统基本没有影响。

目前最常用的钙通道阻滞剂包括二氢吡啶类的硝苯地平、氨氯地平、贝尼地平，以及非二氢吡啶类的地尔硫　和维拉帕米。因为冠状动脉痉挛夜间或凌晨发生频率高，应使用大剂量长效的钙通道阻滞剂，根据患者的症状发作情况调整药物剂量，来达到有效控制同时副作用最小。当常规治疗效果不理想时，可以考虑联合应用两种不同类型的钙通道阻滞剂，如硝苯地平和维拉帕米或地尔硫　。患者治疗时不仅要考虑有症状的心绞痛发作，还要注意无症状的心肌缺血发作，通过动态心电监护来确保患者得到充分的药物治疗。

硝苯地平是最常用的钙通道阻滞剂，具有比较强的血管扩张作用，相比维拉帕米、地尔硫　对血管的选择作用更强。有文献报道1例典型的变异型心绞痛患者20年的随访记录，早期应用硝苯地平10mg，每日4次，后换为长效的硝苯地平控释片30mg每日，同时联合硝酸酯类药物治疗，在随访期间未再发作心绞痛及不良心血管事件。Previtali等在14例变异型心绞痛患者中，采用随机对照研究比较硝苯地平和安慰剂的疗效，发现硝苯地平明显减少心绞痛的发作频率。此后一项包含127例患者9个月随访的研究也证实，硝苯地平治疗效果优于硝酸酯类，63%的患者未再发作心绞痛，87%的患者发作频率减少。硝苯地平常用剂量为10～20mg，每日3～4次。也可以应用硝苯地平缓释片，30～60mg，每日1次。

地尔硫　与维拉帕米。地尔硫　又称为硫氮　酮，是全身性血管扩张药物，对血管的扩张作用介于硝苯地平和维拉帕米之间。对于心脏的抑制作用弱于维拉帕米，包括窦房结、房室结和心肌细胞。1980年Rosenthal等通过随机双盲安慰剂对照交叉研究，证实每日240mg地尔硫　可以明显较少心绞痛发作，及短效硝酸酯类药物的应用。随访17.5个月发现，心绞痛的发作频率从21.5次/周降至1.3次/周。地尔硫　的常用剂量为30～60mg，每日3～4次。地尔硫　缓释胶囊90～180mg，每日1～2次。对于冠状动脉痉挛频繁发作或持续不缓解时，可以应用静脉注射地尔硫，治疗剂量为1～5μg/（kg·min）。

维拉帕米的治疗效果类似于前两种钙通道阻滞剂。常用剂量为40～80mg，每日3次。维拉帕米缓释片初始剂量60～120mg，每日1～2次，常用剂量为每日240～360mg，文献提到剂量可以加至480mg。

包括氨氯地平、贝尼地平等均是硝苯地平的衍生物。氨氯地平起效缓慢，但是生物半衰期长，可达35小时，对于血管的选择性更好，并且基本上没有负性肌力作用，可以应用于慢性心力衰竭的患者。贝尼地平半衰期为2小时，但扩张血管作用强于硝苯地平。一项含有1997例变异型心绞痛患者治疗的回顾性分析显示，相比于地尔硫　、氨氯地平、硝苯地平，贝尼地平主要心血管事件率最低为2.5%，氨氯地平5.5%，硝苯地平10.4%，地尔硫　8.6%，后3种钙通道阻滞剂对于预后的影响类似，没有统计学显著性差异，可能与贝尼地平对于血管的选择性更强有关。有研究显示，贝尼地平与地尔硫　相比能更好地改善血管内皮功能。氨氯地平常用剂量为5～10mg，每日1次。贝尼地平常用剂量为4mg，每日2次。

钙通道阻滞剂的常见副作用为头痛、下肢水肿、面部潮红、低血压、便秘、恶心等。由于钙通道阻滞剂有负性肌力作用，除氨氯地平外严重的心力衰竭属于禁忌证。当存在病态窦房结综合征、严重的房室传导阻滞、急性心肌梗死、洋地黄中毒等情况时，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂为禁忌证。

硝酸酯类药物通过直接的扩张冠脉血管来发挥作用。通常需与钙通道阻滞剂联合应用。硝酸酯类药物在血管平滑肌与细胞内的巯基相结合，产生一氧化氮并激活鸟苷酸环化酶，使环鸟苷酸生成增加，后者又促使平滑肌细胞钙离子内流减少，血管平滑肌松弛，从而使血管扩张。

最常用的药物是硝酸甘油，0.3～0.6mg舌下含服，1～2分钟起效，每间隔5分钟可重复应用。也可以选择硝酸异山梨酯（消心痛）5mg舌下含用，起效较硝酸甘油慢，但持续时间长。

可以使用中效或长效的硝酸酯类药物。硝酸异山梨酯5～20mg，每日3～4次口服。单硝酸异山梨酯20mg，每日2次。单硝酸异山梨酯缓释片30～60mg，每日1次。血管痉挛频繁发作，或发作急性期时，可以应用静脉制剂，如硝酸甘油或硝酸异山梨酯。硝酸甘油起始剂量为5μg/min，最大剂量可逐渐加量至200μg/min。

硝酸酯类药物最严重的副作用是低血压，最常见的副作用是头痛、面部潮红。大多数患者随用药时间延长，头痛可逐渐耐受，长期使用有耐受性。

目前认为镁离子缺乏可能是冠脉痉挛的发病机制之一，已有研究证实在变异型心绞痛患者中发现离子镁的缺乏，通过实验室检测发现细胞外和细胞内镁浓度的下降。其作用机制可能是镁离子在人体内作用类似于钙离子，通过阻滞钙离子进入细胞内，来减少血管痉挛的发生。在变异型心绞痛发作时，静脉注射硫酸镁，可以终止其发作。Teragawa等发现在变异型心绞痛患者，静脉注射硫酸镁可以扩张冠脉血管，同时可以抑制乙酰胆碱诱导的血管痉挛发作。但目前没有长期口服镁剂治疗冠状动脉痉挛的临床研究。

他汀类药物通过抗氧化和抗炎症反应，可以改善血管内皮功能，稳定动脉粥样硬化斑块，同时可以抑制Rho激酶通路，减少冠脉痉挛的发生。两项小型临床研究显示，在常规钙通道阻滞剂治疗基础上应用他汀类药物治疗6个月，可以减少乙酰胆碱诱导的冠脉痉挛发作。有研究提示，变异型心绞痛患者在钙通道阻滞剂基础上加用阿托伐他汀可以明显改善血管内皮功能，并增加冠脉血流量。

如果患者合并血脂异常或动脉粥样硬化疾病，可以应用他汀类药物治疗。常用的他汀类药物及剂量，阿托伐他汀10～80mg/d，瑞舒伐他汀5～20mg/d，辛伐他汀20～40mg/d，普伐他汀20～40mg/d，氟伐他汀40～80mg/d。

尼可地尔（nicorandil）化学名称为N-2-（羟基乙基）烟酰胺硝酸酯。是由N-（2-羟乙基）烟酰胺和有机硝酸酯的部分结构连接而成，是第一个具有类硝酸酯作用并用于临床的钾离子-ATP通道开放剂，具有很强的扩张血管效果。其主要作用类似于硝酸酯类药物，通过活化血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，引起血管扩张。同时可以激活细胞膜的钾通道，促进钾离子外流，使细胞膜超极化，减少钙离子内流，抑制血管平滑肌的收缩。动物实验中证实可以明显扩张冠状动脉，增加血流量，对存在固定狭窄的血管或痉挛的血管均有效。临床研究显示可以明显减少变异型心绞痛的发作频率，效果类似于钙通道阻滞剂硝苯地平。

尼可地尔常用剂量为5mg，每日3次，可根据症状酌情加量。在IONA研究中最大剂量可用至40mg。对烟酸过敏者禁用，在青光眼、重度肝功能异常及高龄患者应慎用。

变异型心绞痛患者理论上不适宜使用β受体阻滞剂治疗，β受体阻滞剂由于阻断血管β ₂受体介导的血管舒张作用，相应的增强α受体介导的血管收缩效应。但是对于合并冠状动脉固定狭窄的患者，可以减少劳力性心绞痛的发作。

阿司匹林可以增加变异型心绞痛患者发作时心肌缺血的严重程度，因为阿司匹林抑制舒张冠状动脉的前列环素的生物合成，加重血管痉挛的发生。

法舒地尔（fasudil）在临床研究中提前冠脉内注射，可以明显减轻乙酰胆碱所诱发的冠脉痉挛，并预防胸痛的发生和缺血性心电图改变。在1例个案报道中，也证实对于血管痉挛有治疗作用。

为选择性α肾上腺素能受体阻滞剂，理论上可以产生舒张血管的效果。在2项小规模的研究中显示，在应用钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物基础上，联合应用哌唑嗪可以进一步减少心绞痛的发作，但还需要大型临床研究的支持。

药物难治性冠脉痉挛，通常定义为应用两种钙通道阻滞剂和一种长效硝酸酯类药物，仍然发作心绞痛的患者，占所有患者的比例约为20%。对于这样的患者，PCI或CABG可以作为二线治疗方案。如果患者频繁发作恶性心律失常或是猝死高危人群，可以根据指南建议选择植入式心脏复律除颤器（ICD）治疗。发作时出现严重的心动过缓或房室传导阻滞，抗痉挛药物治疗效果不佳时，可以选择安装起搏器治疗。有顽固性痉挛行冠脉搭桥手术的病例报道。

变异型心绞痛的预后主要取决于心绞痛发作严重程度及发作频率，大多数患者预后较好。冠状动脉造影正常或接近正常者，5年生存率在89%～97%。但当危险因素难以去除，或心绞痛发作频繁，持续时间较长时，可以导致恶性心律失常的发生，甚至猝死。部分患者即使坚持服用两种及以上的药物治疗，依然有反复心绞痛发作，当冠脉持续痉挛时，也可以导致急性心肌梗死的发生。反复冠脉痉挛本身也可以导致血管内皮损伤，炎症细胞的浸润，以及局部动脉粥样硬化病变的进展。

患者男性，72岁。因“间断胸痛2年，加重5天”于2013年5月1日入院。患者2年前晨起突发胸骨左缘烧灼样疼痛，范围约手掌大小，伴胸闷、大汗、恶心，休息20～30分钟可自行缓解。此后上述症状反复发作，多在晨起后发生，与运动无明确关系。曾在当地医院行冠状动脉造影检查，结果为冠脉多处轻度狭窄（具体不详），诊断为冠心病，予硝酸酯类药物及中药治疗后好转。3个月前开始再发胸痛，多在凌晨至上午发作，休息4～5分钟可自行缓解，入院前5天胸痛发作频繁，每日7～8次，口含硝酸甘油可以缓解，伴有头晕，数秒缓解，但无晕厥。既往史：陈旧性脑梗死。吸烟40余年，吸食旱烟1～2斤/年，已戒1个月余；间断饮酒。父患高血压，65岁死于脑卒中，1子35岁诊断高血压病，1女40余岁诊为高血压病。入院查体：T 36.0℃，P 54次/分，RR 18次/分，BP 110/50mmHg，桶状胸，两肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，心前区无异常隆起，心界不大，心率54次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未及，双下肢不肿。未发作时心电图：HR 56次/分，窦性心动过缓，未见异常ST-T改变。

入院诊断：冠心病，不稳定型心绞痛，变异型心绞痛？消化性溃疡? 陈旧性脑梗死。住CCU后给予心电监测，阿司匹林、氯吡格雷抗血小板，瑞舒伐他汀、硝酸异山梨酯、地尔硫　等口服药物治疗。入院后仍反复发作胸痛，发作时心电监护示，ST段明显抬高>0.1mV，伴有房室传导阻滞及心动过缓，最慢心室率28次/分，数分钟缓解，常规心电图检查可见ST段恢复至基线，为窦性心律，心率60～65次/分，血压100/60mmHg。发作时心电图变化见图15-3、图15-4，可见发作时STⅡ、Ⅲ、aVF导联抬高2～4mm，症状缓解后ST段回落至正常。给予硝酸甘油静脉点滴维持，症状发作并未减少。入院后多次查心肌标志物正常：cTnI 0.01～0.04ng/ml，Myo 21.5～23.5ng/ml，CK-MB 0.6～0.7ng/ml，CK 48U/L。血脂TC 3.35mmol/L，LDL-C 1.54mmol/L，TG 0.67mmol/L，HDL-C 1.2mmol/L。

2013年5月13日凌晨2点再发剧烈胸痛，随即意识丧失、呼吸停止，伴小便失禁，心电监护见ST段抬高伴多种心律失常，交界区心律、频发房性期前收缩及室性期前收缩、房颤，最后出现室颤（图15-5），立即予心外按压、非同步电除颤，无创呼吸机辅助通气，静脉应用阿托品、肾上腺素、多巴胺、胺碘酮等药物治疗，后神志恢复、生命体征平稳，心电图示Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段抬高>0.5mV。意识恢复后伴有低血压，血压80～90/50mmHg。

室颤2小时后行急诊冠脉造影检查，提示左前降支中段75%狭窄，远端血管变细，通畅，TIMI 2级血流，左回旋支远端及分支弥漫狭窄75%，TIMI 2级血流，心电监测见窦性心律，心率50～60次/分，血压60～80/40～50mmHg，患者有胸闷症状，伴心电图广泛ST段抬高，考虑存在广泛冠脉痉挛，予硝酸甘油100μg左冠脉内注射后，左前降支和回旋支狭窄消失（图15-6），管腔明显增粗，但血压依然波动在60～80/50mmHg，心电图ST段恢复正常，胸痛症状消失；更换右冠脉造影管行右冠脉造影，见右冠脉近端局部有轻度狭窄，右冠脉内注射50μg硝酸甘油后复查造影，右冠脉远段较前有增粗，血流正常（图15-7），血压升至90/50mmHg，心率60次/分左右，窦性心律。

回病房后仍反复发作胸痛伴心电图一过性ST段抬高，持续静脉维持硝酸甘油，根据血压调整剂量，发作时给予口含硝酸甘油0.5mg或皮下注射吗啡3mg可迅速缓解症状，心电图ST段回落至基线，心率：57～63次/分，血压：77～120/50～67mmHg，由于静脉硝酸甘油无效，更换地尔硫　1～3μg/（kg·min）和硝酸甘油20～40μg/（kg·min）同时应用，因血压低至70～80/40～50mmHg，同时予静脉注射多巴胺10μg/（kg·min），维持血压80～90/50mmHg。患者经上述治疗后病情逐渐平稳，胸痛发作频率逐渐减少，心律失常及心电图ST段抬高未再发作，生命体征平稳。治疗72小时后逐步停用静脉的多巴胺、硝酸甘油及地尔硫，同时加用口服地尔硫　30mg bid，并增加至90mg qd，180mg qn，单硝酸异山梨酯50mg qd，阿司匹林0.1g qd，氯吡格雷75mg qd，瑞舒伐他汀20mg qn。1周后病情平稳，室内活动及夜间均无发作，带药出院，随访至今未再发作胸痛及心律失常。

患者为老年男性，因频繁静息性心绞痛发作就诊。心绞痛发作特点为多在夜间睡眠时发作，发作时伴有心电图ST段一过性抬高，同时合并严重心律失常，包括房室传导阻滞、心动过缓。入院后经积极的药物治疗，仍反复发作心绞痛，冠脉痉挛持续不缓解导致急性心肌梗死（NSTEMI）。室颤心脏骤停后急诊冠脉造影检查提示，前降支和回旋支弥漫的血管痉挛，冠脉内注射硝酸甘油后痉挛得到缓解，右冠脉造影时症状已经缓解，造影仅见近端局部有轻度狭窄，冠脉内注射硝酸甘油后消失，结合发作心绞痛时多次心电图ST段Ⅱ、Ⅲ、aVF抬高情况，右冠脉应该也存在痉挛，结合冠脉造影结果，该患者为三支冠脉均有痉挛存在，以右冠状动脉明显。因血管痉挛反复发作，应用静脉地尔硫　和硝酸甘油治疗因血压低而存在困难，在给予补液、静脉多巴胺静脉滴注基础上给予硝酸甘油及地尔硫　联合应用，小心调整剂量，使血压维持在80/50mmHg以上，随着冠脉痉挛发作的减少，未再出现严重心律失常，血压也逐步升高，病情得到控制后换用口服地尔硫　缓释片，剂量达到270mg/d，同时联用单硝酸异山梨酯50mg/d治疗，心绞痛症状逐渐缓解消失，病情稳定后带药出院。对于因为冠脉痉挛频繁发作，即使存在低血压，也可以在支持治疗下给予静脉钙通道阻滞剂使痉挛缓解，形成良性循环，对于伴有室颤或晕厥患者应在充分钙通道阻滞剂及硝酸酯类药物基础上，有安装埋藏式体内除颤装置的指征，但该患者由于经济状况所限，未植入ICD治疗。药物治疗临床随访半年，未再出现心绞痛及晕厥发作，其远期预后需要密切随访。

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冠状动脉按照功能和解剖分类可以分成三部分，直径在5～500mm的传导性动脉、100～500μm的前微动脉及<100μm的微动脉，传导性动脉主要起容积性功能，血管阻力很小（图15-8，见彩图）。心脏收缩期时，心外膜冠脉扩张，血管弹性可以增加 25%的血液容量。这些弹性势能在心脏舒张期时将冠脉内的血液注入心肌间开放的血管腔内。前微动脉随着流量和压力变化舒缩的能力最强，主要功能是控制到达微动脉的血流和血压。微动脉特征性功能为代谢产物依赖的血管舒张，以保证血流量与心肌的耗氧量相匹配，微动脉前后血压差值最大。前微动脉和微动脉的功能异常称为冠状动脉微循环障碍。

冠状动脉微循环障碍典型的临床表现为X综合征，具有典型的劳力性心绞痛临床表现，伴有心电图异常或运动试验阳性，而冠脉造影检查时并无阻塞性冠脉病变，冠脉造影时激发试验除外冠脉痉挛发作。1973年Arbogast和Bourassa在 American Journal of Cardiology杂志上首先报道了10例有心绞痛症状，运动心电图有心肌缺血表现，但冠脉造影正常或近似正常，命名该组患者为X组。Kemp在该杂志上发表了Arbogast所写论文的编者按中首次提出了X综合征的概念。因胸痛行冠脉造影检查者中15%～20%冠脉正常或病变狭窄程度<50%。2013年欧洲稳定性冠心病治疗指南中将这部分患者的症状定义为微血管性心绞痛（microvascular angina）。

早期认为，冠状动脉微循环障碍患者的临床预后良好，但随访研究发现，患者发生非致死性心梗、心力衰竭、卒中及心血管死亡的风险较正常人增加近2倍。相当部分患者因胸痛反复急诊就诊、再住院及重复冠脉造影检查，严重影响患者的生活质量及增加医疗支出。

心肌的灌注除了与心外膜动脉有关外，还受冠状动脉微循环的影响，微循环障碍时表现为冠脉最大反应性充血的减少，可以诱发心肌缺血。冠状动脉微循环障碍常见于高血压、肥厚型心肌病、糖尿病等患者，存在微循环的重塑及结构改变。糖尿病时常伴有小血管病变，影响心肌血液供应。吸烟及糖尿病时合并血管内皮功能障碍，心脏自主神经功能失调，血管内皮NO的缺乏等，引发血管平滑肌收缩痉挛，导致微血管阻力增高。炎症及血液黏稠度等因素也参与了发病过程。

在各种因素的作用下，尤其是代谢因素和药物诱导下的微血管舒张异常，可引起相应心肌区域缺血改变。1983年Opherk等在心脏X综合征的患者中发现存在冠脉血管舒张能力的下降，同时表现为刺激因素诱导血管阻力的异常增加，心肌细胞乳酸生成水平的升高，提示细胞水平的缺血。

血管内皮的功能主要依赖内皮系统收缩血管和舒张血管物质的动态平衡，舒张血管的物质主要是一氧化氮（NO），收缩血管的物质主要是内皮素。研究显示，内皮功能受损在心脏微循环障碍中发挥了重要作用，常表现为NO依赖的血管舒张功能受限，内皮素水平的升高或NO/内皮素比例失常。内皮功能异常的具体原因尚不明确，但在吸烟、肥胖、血脂异常人群中的发生率很高。

不同人群对于疼痛的阈值差异较大，对于缺血的耐受程度也各不相同。在冠脉造影检查时，有些患者存在严重的动脉狭窄而没有任何症状，然而部分患者仅有轻度临界病变，造影时即可出现胸痛表现。有研究发现，冠状动脉微循环障碍的患者，在心腔内操作导管就可以引起胸痛的发作。同样在心房内注射盐水或造影剂，快速右心室起搏，静脉输注腺苷等都可以引起胸痛的发作。Posen等人发现，心脏X综合征的患者右脑岛叶皮质活动增强，考虑存在机体神经感觉异常所导致的痛觉过敏。

心脏X综合征好发于围绝经期妇女，提示雌激素缺乏可能是发病原因之一。在围绝经期妇女进行的检查也发现大多存在内皮功能的受损，并且通过补充雌激素可以改善内皮功能，提高冠脉血流量。

研究提示，自主神经功能异常可能是发病因素之一。交感神经功能的亢进可能会导致血管的收缩，副交感神经活性的减低可以导致内皮功能的异常和疼痛阈值的降低。

炎症反应参与了动脉粥样硬化的整个过程，通过促炎细胞因子、细胞黏附分子、生长因子的合成与释放增加，也会影响血管内皮功能。有学者发现，部分心脏X综合征患者存在一些炎症指标如C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-1（IL-1）等明显升高，其升高幅度与心绞痛程度、心电图ST段压低幅度明显相关。

冠状动脉微循环功能的评估主要通过两种方法明确，冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）和微血管阻力指数。

CFR是指输注冠状动脉舒张剂后测定的最大充血状态下的冠状动脉血流量与基础状态下冠状动脉血流量的比值。CFR的正常范围为2.5～5。冠状动脉舒张时的最大血流量应该至少是其静息时血流量的2.5倍。当没有显著的心外膜冠状动脉疾病时，CFR代表微循环中的血流阻力程度。CFR可以通过不同的方法进行测量。侵入性方法测定CFR值，即在冠状动脉造影时应用多普勒导丝和探头置入冠状动脉内，然后通过静脉输注或冠状动脉内直接输注血管扩张剂，通过测定平均峰值流速和管腔面积计算血流量，从而测定CFR值。目前发现单独应用多普勒导丝测量血流速，也可以测得CFR值。

经胸多普勒超声心动图是一种无创的测定CFR的方法，通过血管扩张状态下冠脉血流的峰值流速和基础状态流速的比值，反映微循环状态。通过经胸超声心动图检查，以显示心外膜冠脉和心肌内冠脉血流，结合同步获取的彩色多普勒血流频谱，测定左前降支、左旋支、后降支等的数据。该方法不受心脏负荷和形状的影响，利用腺苷达到最大充血扩张状态。目前有研究表明经胸冠脉血流显像是准确有效测量 HCM 冠脉血流的方法，可以很好地评价冠脉血流储备。导致 HCM 患者 CFR 减低的原因是冠状动脉小血管结构的改变使其扩张能力减低。

微血管阻力指数检测的方法使用热稀释的方法，利用冠脉内温度检测值来估计血流量变化。已有研究显示此方法不受心外膜血管功能的影响，可重复性好。目前还有心肌对比超声心动图、心肌核素显像、PET、MRI等多种方法测定微循环状态。

由于冠状动脉微循环障碍的临床诊断标准不统一，发病机制存在差异等原因，治疗效果常不满意。目前的药物性及非药物性治疗研究都是针对心绞痛、运动耐力及再住院等为终点，鲜有对严重不良预后的研究。治疗的目的是改善生活质量，减少再住院治疗，从而提高无症状生存率。根据临床情况可以考虑下列措施中数项方法联合使用。

阿司匹林作为抗血小板药物常规用于阻塞性冠脉病变的治疗，减少冠脉事件的发生。对于年龄大于65岁的X综合征患者，也主张给予小剂量阿司匹林治疗，因为这类患者将来发生心血管事件的风险增加，此外，尽管冠脉造影检查提示冠脉无明显阻塞性病变，但是血管内超声检查常提示明显硬化性阻塞性病变存在。加拿大关于抗血小板药物的指南中，对于X综合征的门诊治疗中，建议给予小剂量阿司匹林。推荐阿司匹林75～100mg/d。

硝酸酯类药物通过体内血管内皮细胞产生NO发挥扩张冠状动脉血管的作用，改善心肌血供，降低心脏前负荷，降低心肌氧耗，缓解症状，减少胸痛发作次数。目前是治疗各种冠心病心肌缺血的常用药物，对于冠脉痉挛性心绞痛也有良好效果。

发作时用药：硝酸甘油0.5mg，舌下含服，必要时5分钟后再次使用。作用持续30分钟。硝酸异山梨酯5mg 舌下含服，5分钟起效，持续时间2小时。维持治疗：常用药物有单硝酸异山梨酯，20～60mg/d。

有头痛、头晕、心悸、低血压等。长期使用有耐受性，停药后可以恢复，最好每日有4～6小时的无药期，使其恢复敏感性。

他汀类药物不但可以降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平，而且可以降低冠心病死亡率及总死亡率。已有的研究结果发现，他汀类药物除了降低血胆固醇水平外，还可以刺激和上调eNOS增加NO的活性，改善内皮功能。抑制氧化应激和自由基产生，增强内皮依赖的舒张功能。对于LDL-C水平<4.0mmol/L的微循环障碍心绞痛患者，与安慰剂比较口服普伐他汀40mg/d明显改善反映内皮功能的肱动脉压力介导的血管扩张及运动诱发的心绞痛发作。阿托伐他汀40mg/d也证实能够改善内皮功能及生活质量。伴有冠心病危险因素、动脉粥样硬化、内皮功能障碍证据者，他汀类药物治疗有益。结合患者冠心病危险因素水平，可以将LDL-C水平降低到2.0mmol/L以下。

根据病情选用下列药物之一：阿托伐他汀 20～80mg/d；辛伐他汀 20～40mg/d；瑞舒伐他汀10～20mg/d；普伐他汀 20～40mg/d。

乏力、消化道症状，轻度肝功异常，严重时可有横纹肌溶解。轻度转氨酶升高时不需停药及特殊处理。

钙通道阻滞剂通过抑制血管平滑肌钙离子的内流，来扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，改善心肌血液供应，部分钙通道阻滞剂还有抑制心肌收缩，减缓心率作用。一组69例微血管功能障碍心绞痛者，随访3年，单纯钙通道阻滞剂治疗组仅约50%症状改善，而钙通道阻滞剂与ACEI合用时约80%症状改善，即使坚持药物治疗，仍有1/3患者心绞痛依然存在，甚至更加频繁。

常用药物及剂量：硝苯地平10～40mg/d；苯磺酸氨氯地平 5～10mg/d；地尔硫　 30～60mg，3～4次/天；地尔硫　缓释片 90mg，2次/天；维拉帕米 40～160mg，3～4次/天；

ACEI及ARB通过改善血管NO的可利用性，使血管舒张。有报道ACEI对治疗高血压和（或）糖尿病患者微血管功能障碍有效。中老年女性患者由于雌激素水平的降低，导致血管紧张素与AT1受体结合增加，引起脑血管紧张素原产生增加，使肿瘤坏死因子及肾脏AT2受体上调。WISE试验中，60名冠状动脉造影检查显示无明显阻塞性冠脉病变，冠脉血流储备指数（CFR）<3.0者，随机分为喹那普利（quinapril）组，开始剂量40mg/d，渐增加到80mg/d，或安慰剂组，治疗16周后重复冠脉造影及CFR测定，结果发现ACEI治疗组CFR较安慰剂组增加，特别是在基础CFR≤2.5者增加最明显，增加0.4。ACEI适用于X综合征伴左室射血分数低下、未控制的危险因素、内皮功能障碍者。

FDA批准用于高血压及心力衰竭的辅助治疗。为前体药，口服后经肝脏代谢，转化为就有活性的代谢产物喹那普利拉。蛋白结合率97%，半衰期2小时。高血压治疗时的常用剂量20～80mg/d；X综合征的患者临床研究中使用剂量为40mg/d。注意事项：孕妇及对该药过敏或ACEI类药物出现血管性水肿者禁用。肝肾功能障碍者减量，老年人也应减量至10mg/d开始。

常用剂量：10～20mg，2次/天。对ACEI不能耐受者可以给予厄贝沙坦150～300mg/d。

常见不良反应及注意事项：不良反应包括：消化道症状，恶心、呕吐、咳嗽，呼吸困难、乏力等。监测血压变化。药物使用的时间，目前没有指南或大规模试验结果借鉴，应根据患者具体症状及伴发病调整。

2/3的患者对于β受体阻滞剂治疗有效，能够缓解症状，减少心绞痛发作次数。常用的药物有阿替洛尔及卡维地洛。一项比较阿替洛尔（100mg/d）、单硝酸异山梨酯（50mg/d）及氨氯地平（10mg/d）的随机、双盲、交叉试验中，阿替洛尔对减少心绞痛发作次数最为有效。卡维地洛有α ₁受体和β受体阻滞作用，避免了单纯β受体阻滞作用药物可能引起冠脉痉挛，临床可以选用。

12.5～25mg开始，最大达100mg/d，2次/日。

12.5～25mg，2次/日。

注意事项：β受体阻滞剂的常见副作用有心动过缓、低血压、房室传导阻滞、乏力等。根据病情逐渐增加剂量，不能突然停药，防止症状加重。

选择性作用于I _f离子流，而I _f离子是调节窦房结活动的重要离子，并呈剂量依赖关系。对室内传导、心室收缩力及复极无影响。减慢心率，特别是运动时的心率。目前已获得欧洲药品管理局（EMEA）及多国的批准，用于β受体阻滞剂禁用或不耐受、窦性心律的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗。冠心病心绞痛患者中，在服用β受体阻滞剂的基础上加伊伐布雷定，可进一步减少心绞痛发作，并能降低心梗、死亡、心衰达24%，是心绞痛治疗重要进展。本品虽能够减慢心率，但无β受体阻滞剂的负性肌力及血管收缩作用，能改善运动耐力，减少心绞痛次数，增加心绞痛稳定性。在冠脉微循环障碍患者的研究中，研究对象包括有临床稳定型心绞痛，运动试验心肌缺血，除外冠心病及冠脉痉挛，冠脉造影或经胸超声心动图CFR<2.5者，随机分为伊伐布雷定5mg或安慰剂，每日2次，治疗4周，伊伐布雷定对于减少心绞痛症状有肯定疗效。

口服后生物利用度为40%，蛋白结合率70%，肝脏首过效应达50%以上，受CYP3A4的调节。半衰期为2小时。通过肾脏及粪便排出体外。推荐起始剂量：5mg/次，2次/日，3～4周后，逐渐增加至7.5mg/次，2次/日。

禁忌证包括：心源性休克，急性心肌梗死，严重低血压（<90/50mmHg），严重的肝功能损害，病窦综合征，急性或不稳定性心力衰竭，不稳定型心绞痛及Ⅲ度房室传导阻滞。注意事项包括：如果用药后静息时心率持续<50次/分，或伴有心率减慢引起的头昏、疲劳或者血压过低，剂量应向下调整。严重肝肾功能障碍者慎用。

通过激活ATP敏感的K离子通道，能够扩张心外膜动脉及直径<100µm的微动脉，通过激活线粒体K _ATP通道起到药物性缺血预适应作用。口服后能够改善冠脉血流，降低心脏前后负荷。缓解稳定性冠心病心绞痛及降低死亡率，改善心肌梗死心肌再灌注损伤，防治再灌注及冠脉介入治疗术中的无复流等方面具有重要防治作用。稳定型心绞痛患者中，尼可地尔20mg，2次/天，能够明显缓解症状。在X综合征患者的临床研究中，尼可地尔5mg，2次/天，治疗2周，能够改善运动诱发的心绞痛症状，对血压及心率影响不大，提示有直接扩张冠状动脉作用。

口服后药物在30分钟达峰，半衰期为1小时，扩张血管作用持续2～12小时。用法：2.5mg/片及5mg/片。每次10～30mg，2次/天（欧洲推荐剂量）；国内及日本推荐剂量：每次5mg，3次/天。肾功能不全者不需调整剂量。

头痛，失眠，面红，心悸。青光眼、严重肝病及孕妇慎用。

作用机制尚不明了。抑制心肌细胞的钠离子内流，使钙离子内流降低，改善心肌舒张，降低左室舒张末压力，改善心肌灌注，改善运动耐力和心绞痛发作次数，这些作用与全身血流动力学无明显关系，此外，还有改善内皮功能。雷诺嗪为pFOX（部分脂肪酸氧化酶）抑制剂。正常生理状态下，心肌细胞主要利用脂肪酸氧化产能，而较少利用葡萄糖。pFOX抑制剂减少脂肪酸氧化，而增加葡萄糖氧化。利用每单位氧气，葡萄糖代谢产能较脂肪酸代谢产能多，那么由利用脂肪酸代谢产能变为利用葡萄糖代谢产能则使心脏利用氧做更多功，从而降低心绞痛发作的可能性。2006年在美国批准用于心绞痛治疗。在稳定型心绞痛的研究中，每日500mg、1000mg及1500mg，每日2次的观察中，对血压心率乘积的影响不明显，心肌缺血的改善是与心肌局部灌注改善相关。有研究提示雷诺嗪对于心肌缺血的作用强于伊伐布雷定。

本品口服吸收个体差异大，T _max为0.5小时。在肝内主要经CYP3A4代谢，少量经CYP2D6 代谢。蛋白结合率约为62%，一次口服后75%随尿液排出，25%随粪便排出，经尿液和粪便排泄的原药不足5%。服用本品缓释胶囊，每天2 次连续用药3 天后，血药浓度达稳态，缓释剂消除半衰期为7～8.9小时，速释剂半衰期为1.4～1.9小时。使用方法：初始剂量每次500mg，2次/天。根据症状增加至最大剂量：每次1000mg，2次/天。

禁忌证包括：QT间期延长3倍及肝脏损伤者，有心动过速及可能发生QT间期延长者慎用。孕妇禁用。不良反应：QT间期延长，眩晕，恶心，头痛，便秘，疲乏，心悸，心动过缓，低血压，直立性低血压，呼吸困难，血尿素氮及尿酸升高等。

通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和细胞膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。增加冠脉血流储备，延迟运动诱发缺血的发生，限制血压的快速波动而心率没有明显的改变，显著减少心绞痛发作的频率。

口服后不到2小时即达到血浆峰值。单剂曲美他嗪20mg口服后，24～36小时后达到稳定的状态。蛋白结合率低，离体测定为16%。清除半衰期6小时。缓释剂口服平均5小时达峰，24小时保持或相当于75%峰浓度的75%，维持11小时。原型肾脏排泄。常用剂量：20mg/次，3次/天，或35mg，2次/天。静脉用药可能发生严重过敏反应，欧洲已经发出药物不良反应警告，不建议静脉使用。

禁忌证：新近心肌梗死，药物过敏者。肝肾功能不全、不稳定型心绞痛及高血压者慎用。不良反应：罕见恶心、呕吐等胃部症状，头晕、食欲减退，有引起血压升高报道，引发某些运动障碍报道，如帕金森病症状、不安腿综合征、震颤、步态不稳，停药后4个月内可完全恢复。欧洲药品管理局发出警告，建议勿将此药用于帕金森病、帕金森症状、震颤、不安腿综合征或其他相关的运动障碍的患者，以及严重肾功能障碍的患者。中度肾功能不全患者和老年患者应慎用曲美他嗪，使用时剂量也应酌情减少。

rho酶的激活通过抑制磷脂酶调节血管收缩，防止肌动蛋白轻链的去磷脂化，即增加其磷脂化及血管收缩。法舒地尔（fasudil）是rho酶抑制剂，通过血管平滑肌rho酶活性，减低肌动蛋白轻链连接，扩张血管，抑制乙酰胆碱诱发的微循环痉挛发作。法舒地尔虽然可以抑制乙酰胆碱诱导的冠脉微血管收缩达75%以上，但对于其他部位乙酰胆碱诱导的血管收缩无影响，临床上能够缓解心绞痛发作及改善心电图心肌缺血。冠脉内注射法舒地尔300µg/min维持15分钟，能够明显预防乙酰胆碱诱发的冠脉痉挛，并能减少心绞痛发作及心电图明显改善。临床研究中的使用剂量是 100μmol/kg冠脉内注射，已足够抑制冠脉痉挛。

钙通道包括L型及T型通道，T通道存在于心脏血管平滑肌细胞，发挥减慢心率及负性心肌收缩作用，起到抗心绞痛及抗高血压作用。

氨茶碱是一种腺苷受体激动剂。随机对照研究提示，氨茶碱可以延长运动诱发出心绞痛的时间，但未能减轻运动达峰时ST段压低的幅度。特异性腺苷受体A ₁激动剂未能证实对X综合征心绞痛有益。氨茶碱常用剂量：0.1g，2次/天。不良反应包括心悸、心动过速、恶心、呕吐等。肾功能障碍者减量，必要时行血液药物浓度监测，调整剂量。

L-精氨酸是NO前体，能够改善患者内皮功能，缓解症状。在无阻塞性冠心病患者中每次2g，3次/天，维持4周。心梗后患者避免使用。

改善内皮功能、血脂水平，扩张血管，但这些并不能转化为临床获益，对于激素治疗的短期及长期作用需要很好地进行评估。在推荐使用雌激素治疗前，尚须更多的临床证据。

目前研究发现某些中药可以改善冠脉微循环功能，包括通心络胶囊、复方丹参滴丸、川芎嗪等，但是尚需要大规模的临床研究进一步证实。

对于控制了危险因素，给予了足够他汀类药物、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂及硝酸酯类药物治疗后，仍然有心绞痛发作者，可以选择丙米嗪（imipramine），它是一种抗抑郁兼有镇静作用的药物。对于缓解心绞痛症状有效，美国有关指南中定为Ⅱb类推荐，由于其副作用，长期使用要慎重。

治疗性生活习惯改变（therapeutic lifestyle change，TLC），包括减轻体重、运动、戒烟等。心脏康复训练可以改善内皮功能，缓解症状。脊索刺激治疗能够改善冠脉血流，缓解50%药物治疗无效者的症状，经皮电刺激装置证实也有效。体外反搏治疗通过改善内皮功能，增加侧支循环，改善左室功能等多个机制，缓解心绞痛症状，增加运动耐力，延长运动后心电图ST段压低达1mm的时间，33次的治疗，临床疗效持续近1年，对于药物治疗无效患者，可以考虑进行体外反搏治疗。

冠状动脉微循环障碍的不良预后包括心梗、心衰、卒中，年发生率约为2.5%。临床研究随访1年时，58%患者再次住院，22%再次冠脉造影检查至少一次，33%胸痛症状依旧，14%胸痛症状加重。有研究随访无阻塞性微循环障碍的女性患者10年，其中30%发展为阻塞性冠心病。由于患者存在反复或持续性胸痛症状，临床事件在冠脉造影后仍然需要更多的检查进行评估，特别是女性患者，占用更多的医疗资源，增加患者及社会负担。此类患者将来面临心血管事件风险增加，而目前的治疗方法的研究样本小或是观察性研究，缺乏肯定的证据，临床治疗效果也不满意，今后要加强冠脉循环功能、内皮功能等方面的基础研究与临床预防、诊断及治疗研究的结合，将有助于问题的解决。

患者，女性，52岁。因“间断活动后胸痛2年，加重5天”于2012年11月5日入院。患者2年前起间断出现活动后胸痛，跑步或快步行走时出现，休息数分钟可缓解，4～5次/周。入院前于门诊做运动平板试验阳性，以胸痛待查收入院。否认高血压、糖尿病史。无烟酒嗜好。家族史无特殊。

入院体检：P 80次/分，BP 130/80mmHg，两肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音，心前区无异常隆起，心界不大，心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未及，双下肢不肿。心电图：HR 70次/分，TⅢ、aVF浅倒置。糖耐量试验，餐后2小时血糖14.6mmol/L，诊断2型糖尿病。血胆固醇4.8mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.4mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.62mmol/L。血管B超检查提示右侧颈动脉壁斑块状。冠心病，不稳定型心绞痛诊断明确。给予双抗血小板、他汀类药物及硝酸酯类药物治疗，症状缓解。决定行冠脉造影检查，结果发现左前降支中段第一对角支发出后存在75%局限性狭窄，植入依维莫司支架1枚（图15-9A、图15-10A），右冠脉正常（图15-9B）。手术顺利，术后顺利出院。药物治疗包括双抗血小板、阿托伐他汀20mg/d，美托洛尔缓释片，单硝酸异山梨酯50mg/d。出院半年后出现劳力性心绞痛，休息后或舌下含服硝酸甘油后缓解，多次就诊复查心电图，结果同入院。于2013年9月因心绞痛再次发作，于2013年9月（术后10个月）再次行冠脉造影，发现左前降支支架内通畅（图15-10B），其他部位无明显狭窄。继续给予阿司匹林0.1g qd，美托洛尔缓释片47.5mg/d等治疗后出院。2013年11月出现劳力性心绞痛，口含硝酸甘油好转。心电图下壁及侧壁ST段及T波改变。行运动试验及心肌核素显像，运动试验中下侧壁导联ST段压低及心绞痛发作（图15-11、图15-12），核素显像提示：前壁基底部、下侧壁、下壁中部及心尖部心肌缺血（图15-13，见彩图）。给予增加硝酸酯类药物及曲美他嗪20mg，3次/天治疗后症状缓解。

患者为中年女性，有典型的劳力性心绞痛发作，休息或口含硝酸甘油后症状很快缓解。既往有高血压病史。冠脉造影检查证实左前降支单支病变，经介入治疗后，症状曾经一度缓解，此后，再次出现典型劳力性心绞痛发作，常规心电图有心肌缺血改变，临床上需与支架内再狭窄、其他部位病变进展及冠脉痉挛鉴别，但第一次冠脉造影除左前降支外，其他血管病变不明显。临床症状是典型的劳力性心绞痛，而非静息、夜间发作的心绞痛，也无心电图ST段抬高证据，所以，临床上冠脉造影的证据不充分。再次冠脉造影检查，除了冠脉内支架再狭窄及其他闭塞性病变，也未发现术中有冠脉痉挛表现。运动试验提示有下侧壁心肌缺血改变（ST段压低），伴有心绞痛症状，SPECT心肌显像显示多节段心肌缺血，部位与心电图改变部位相吻合，而前降支病变不能解释这些缺血，支架术后10个月冠脉造影支架通畅，血流正常。综上所述，患者既有阻塞性冠脉病变，冠脉介入治疗后临床症状一度缓解，再次出现的典型心绞痛症状不能用原冠心病血管病变解释，典型心绞痛及心肌缺血客观表现符合冠状动脉微循环障碍表现，联合应用硝酸酯、β受体阻滞剂和改善心肌代谢药物后症状缓解。在完全血运重建后的冠心病患者，再次出现心肌缺血时，除考虑冠脉支架再狭窄、病变进展、痉挛等因素外，冠状动脉微循环障碍引起心绞痛也是原因之一。

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冠脉肌桥是常见的先天性解剖学变异，冠状动脉通常走行于心外膜心肌表面，但有时部分节段会走行于室壁心肌纤维之间，在心脏收缩期管腔会出现不同程度的挤压变窄。这部分血管称之为壁冠状动脉，覆盖的心肌纤维称为冠脉肌桥。据统计绝大多数冠脉肌桥见于左前降支中远段，但是回旋支、右冠状动脉也可以累及到。当心脏收缩时，可以导致肌桥区域冠脉内血流方向的改变，部分逆向至血管开口，同时加速血流向心尖部，其变化程度受到肌桥的位置、长度、厚度等的影响。典型的肌桥深度在1～10mm，长度在10～30mm。肌桥的发生与年龄性别无关，在新生儿或婴儿都可以发现肌桥的存在。

目前可以通过不同的检查方法来诊断冠脉肌桥，包括冠脉CTA、冠脉造影及尸体解剖，不同检查方法的诊断阳性率差别极大。根据尸体解剖的结果，冠脉肌桥的发生率非常高，达到15%～60%，一项最大规模的尸体解剖研究包括了1056例患者，观察到肌桥发生率为26%。冠脉CTA的结果也与尸解类似，美国一项研究为32%，韩国的一项研究为58%。然而通过冠脉造影检查，其发现率却仅有0.4%～15%。这是由于冠脉造影不能直接观察到肌桥存在，只能通过间接征象，即可逆的收缩期血管狭窄的动态变化来诊断，即“挤牛奶效应”（milking effect）（图15-14）。当临近肌桥区域的血管发生动脉粥样硬化狭窄时容易漏诊，同时也受到造影时投照角度的限制，部分肌桥在某些体位观察不到或变化不明显。有研究显示部分患者的冠脉肌桥，当心肌收缩力增强时肌桥显现，当收缩力减弱时，肌桥的收缩效应会消失，在造影的同时通过多巴胺激发试验可以提高肌桥的发生率。在部分特定人群中，包括肥厚性心肌病和心脏移植的患者中，肌桥发生率比常规人群明显升高，有研究显示肥厚性心肌病患者中发生率高达80%。

冠脉造影时肌桥引起的血管狭窄的程度及挤压冠脉血管的长度各异。冠脉造影检查的同时，如果采用血管内超声检查（IVUS），能够明显增加诊断的敏感性。其图像表现为在冠状动脉周围半月形的无回声结构，称之为“牛眼征”。通过血管内超声（IVUS）和血流储备分数（FFR）检查，对于肌桥的理解更加深入。

一般认为，大多数情况下冠脉肌桥不引起明显的临床症状和血流动力学改变，其临床预后良好，多在行冠脉造影检查或冠脉CTA检查时偶然发现。但也有文献报道，肌桥可以引起心肌缺血、心绞痛、急性冠脉综合征、心律失常甚至猝死（图15-15）。一项近期研究通过联合不同的影像技术显示，心肌桥与心尖球形综合征高度相关。冠脉肌桥区域通常不会发生动脉粥样硬化，可能与局部血流的高剪切力和速度相关。但是冠脉肌桥可以通过以下两种机制导致心肌缺血的发生，一是心肌纤维对血管腔的直接压迫，影响收缩期血流，严重时可以引起远端心肌严重缺血，甚至急性心肌梗死的发生；二是在肌桥近段由于存在湍流等血流动力学紊乱，易于促进动脉粥样硬化进程的发展，可以导致血管严重狭窄，甚至继发斑块破裂、血栓形成。因此在肌桥收缩期严重狭窄的患者，可以表现为典型的劳力性心绞痛，尤其是在应用一些增强心肌收缩力的药物后，包括β受体激动剂、洋地黄类药物等时发生。

对于无症状的冠脉肌桥者不宜应用任何治疗措施，其预后良好，但是对于肌桥引起相关症状的人群可以采取治疗措施，尤其是表现为严重心肌缺血或急性心脏事件的患者，主要包括药物治疗和手术治疗。

对于有缺血症状的患者，β受体阻滞剂是目前公认的一线用药。首先，它可以抑制心肌收缩力及收缩强度，直接减弱肌桥对于冠脉血管的压迫作用，同时通过减慢心室率，延长心脏的舒张期，增加局部冠脉血液灌注，改善远端心肌供血。一项研究显示，静脉应用短效β受体阻滞剂艾司洛尔，可以明显改善肌桥区域的血流，同时改善患者的临床症状和心电图ST段压低幅度。另一项研究显示，应用β受体阻滞剂可以直接增加肌桥区域的冠脉直径，改善血液灌注。但是到目前为止，没有证据说明β受体阻滞剂可以减少死亡率，改善预后。

目前常用的口服β受体阻滞剂包括酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、卡维地洛、普萘洛尔等。酒石酸美托洛尔常用剂量为12.5～100mg，每日2次。琥珀酸美托洛尔常用剂量为95～190mg，每日1次。比索洛尔5～10mg，每日1次。卡维地洛12.5～25mg，每日2次。阿替洛尔起始剂量6.25～12.5mg，每日2次，可加量至每日50～200mg。普萘洛尔5～10mg，每日3～4次，最大日剂量200mg。应用β受体阻滞剂时起始剂量要小，同时剂量应个体化，部分患者对β受体阻滞剂极其敏感，需要密切监测血压心率的变化，避免低血压发生，根据血压及心率及时调整药物剂量。

对于存在β受体阻滞剂禁忌证或同时合并冠脉痉挛的患者，可以应用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂。药物作用机制也类似于β受体阻滞剂，通过负性肌力、负性传导作用，减弱心肌桥的压迫，延长心脏的舒张期。Kracoff等报道了1例严重冠脉肌桥导致快速性室性心动过速－晕厥的患者，应用地尔硫　和胺碘酮治疗后未再发作心律失常，但缺乏大规模临床试验结果。

临床常用的口服药物包括地尔硫　、维拉帕米等。地尔硫　常用剂量30～60mg，每日3～4次。地尔硫　缓释胶囊90mg，每日1～2次。维拉帕米普通片40～80mg，每日3次；维拉帕米缓释片120～240mg，每日1～2次，每日最大剂量为480mg/d。

目前对于冠脉肌桥的患者，硝酸酯类药物的应用仍存在争议。硝酸酯类药物可以反射性增快心率，增加心肌桥对冠脉的压迫，同时可以扩张肌桥近段和远段血管，在影像学上显示为血管狭窄程度加重，另外，它可以缓解冠脉的痉挛，减少回心血量，减轻心脏前负荷，对于缺血心肌起到保护作用，因此在合并冠心病或血管痉挛时可以考虑应用。

由于冠脉肌桥的近段易于发生动脉粥样硬化病变，对于已经出现斑块或存在致动脉粥样硬化多重危险因素的人群，可以应用阿司匹林和他汀类药物治疗或预防动脉粥样硬化的发生。一些增强心肌收缩力的药物应避免应用，如洋地黄类、β受体激动剂。

对于肌桥引起严重缺血，或药物治疗效果不满意的患者，有报道应用介入治疗。由于肌桥的解剖特点，单纯球囊扩张术几乎没有效果，血管很快回缩至原来的直径。支架植入术的短期效果好，但是晚期再狭窄率高。Haager等在11例有缺血症状的前降支肌桥患者中采用支架治疗，术后即刻效果非常好，最小管腔直径从0.6mm±0.3mm增加至1.9mm±0.3mm，管腔横截面积从3.3mm ²±1.3mm ²增加至6.8mm ²±0.9mm ²。但是到术后7周造影随访时，支架内再狭窄率高达50%，需要再次PCI或行搭桥手术治疗。目前发现由于肌桥局部血管壁薄，管腔直径相比近段和远段小，当使用较大支架或应用较大压力释放支架或球囊后扩张时，肌桥区域穿孔的几率明显增加。同时由于肌桥纤维对于支架金属结构的不断压迫作用，远期支架金属疲劳断裂的风险明显增加，晚期主要心血管事件增加。目前不常规推荐采用PCI手术治疗肌桥。如果在肌桥近段严重狭窄的病变行PCI治疗时，也尽量避免将支架放置到肌桥区域，否则严重心血管事件也会增加。

外科手术包括肌桥松解术和冠状动脉旁路移植术两种方式。通过肌桥松解术可以彻底解除冠脉压迫，缓解症状，改善冠脉血流量。肌桥松解术的主要并发症包括心室穿孔、心肌损伤，尤其在肌桥区域心肌纤维较厚，冠脉走行比较深的情况下。冠脉搭桥术通常是使用左乳内动脉至前降支血管远端，通常会担心存在竞争血流导致的桥血管闭塞。但在一项长达35个月的研究随访中，并没有发现桥血管的闭塞率增加。但是相比于PCI治疗，外科手术创伤更大。因此，手术适应证仅为经合理的药物治疗后，仍存在明显缺血症状或缺血相关的恶性心律失常的患者。

冠脉肌桥一般预后良好，但也有一些个案报道显示冠脉肌桥引起严重后果，包括急性冠脉综合征、冠脉痉挛、室间隔破裂、一过性心室功能异常、室上性或室性心律失常、运动诱发房室传导阻滞、猝死等。尤其在儿童肥厚型心肌病患者，肌桥引起严重胸痛、恶性心律失常、心脏骤停等事件明显增加，并且5年随访时死亡率明显增高。

患者许某某，男性，58岁，因“间断胸痛6年，加重半年”于2013年11月5日入院。患者6年来间断出现胸痛胸闷症状，发作无规律，休息时也可发作，持续数分钟可缓解。近半年来发作较频繁，2～3次/周。既往史：颈动脉粥样硬化斑块、肝囊肿。吸烟20余年，20支/天。家族史无特殊。入院体检：T 36.2℃，P 64次/分，RR 18次/分，BP 134/83mmHg，双侧颈动脉无杂音，甲状腺未及肿大。两肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，心前区无异常隆起，心界不大，心率64次/分，律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音。腹平软无压痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿。入院诊断为胸痛原因待查；冠心病，不稳定型心绞痛？

入院后按照冠心病、心绞痛给予阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀及硝酸酯等药物口服治疗，患者未再出现胸痛发作。常规心电图为正常心电图。血脂检查结果如下：TC 3.92mmol/L，LDL-C 2.58mmol/L，TG 1.92mmol/L，HDL-C 0.91mmol/L。超声心动图提示：左室室壁运动正常，各瓣膜未见异常，左室舒张功能减低，EF 60%。诊断性冠脉造影结果显示：前降支中段肌桥，收缩期狭窄约90%，舒张期管腔正常，长度约10mm，未见固定性狭窄性病变，冠脉造影诊断冠脉肌桥（图15-16）。调整药物治疗方案，阿司匹林0.1qd，美托洛尔缓释片47.5mg qd，阿托伐他汀20mg qn，后胸痛症状未再发作出院。随访3个月，未再出现症状。

中年男性，不典型胸痛就诊，常规心电图正常。既往有长期吸烟史，伴有无症状的颈动脉粥样硬化。虽然常规心电图正常，但患者有动脉粥样硬化临床表现，以及伴有多个冠心病危险因素，综合考虑为冠心病中危，需要进一步检查明确诊断，其中心脏负荷试验可以帮助提供心肌缺血证据，包括运动心电图、运动负荷放射性核素心肌显像或负荷超声心动图检查，但是这些检查都是检验是否存在心肌缺血，但并不能明确缺血的原因。冠脉造影检查依然是诊断冠心病的“金标准”，还对冠脉痉挛及冠脉肌桥的诊断提供强有力的证据。冠脉CTA检查对于明确冠脉肌桥也有诊断价值。冠脉造影时，收缩期冠状动脉受心肌挤压变窄，舒张期恢复正常，冠脉内注射硝酸甘油使肌桥邻近冠脉血管扩张，肌桥表现常更为明显清晰。冠脉肌桥挤压不明显时，一般状态下，患者并无症状出现，严重挤压时，特别是在心肌负荷过大时，可以引起心绞痛发作，引起心肌缺血，甚至心律失常，此时尽量避免剧烈运动，β受体阻滞剂可以减缓挤压程度，缓解心绞痛发作，该患者加用后症状缓解，患者同时合并颈动脉粥样硬化斑块，需要联用阿司匹林和他汀类药物治疗。

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