第十四节 小儿艾滋病

小儿艾滋病即小儿时期的获得性免疫缺陷综合（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）侵入小儿机体淋巴系统引起的传染病。AIDS为目前人类最为严重的传染病之一。

一、病因与发病机制

人类免疫缺陷病毒（HIV）属人类逆转录病毒中慢病毒亚科，是一种典型的C型RNA病毒，内含1条单链核糖核酸（ssRNA）。HIV侵入人体后，首先识别CD4+T淋巴细胞和巨噬细胞，由病毒外膜的包膜蛋白gp120与细胞表面的CD4受体及辅助受体结合，使gp120构象改变，暴露出与细胞趋化因子受体结合的位点，并与之作用，从而介导HIV对CD4细胞的吸附。继而病毒脱衣壳，病毒核心部分进入细胞，在逆转录酶的作用下病毒的RNA转录为双链DNA，双链DNA在整合酶的作用下与宿主细胞染色体DNA整合并形成前病毒DNA，随染色体复制而复制。在人类，从黏膜感染到出现最初的病毒血症需要4～11天。经过短暂的高滴度病毒血症期后，病毒播散到全身淋巴组织。由于机体的免疫应答，病毒复制被抑制，血中病毒含量迅速下降。此后，HIV感染分为两种不同的发展趋势，一种为快速进展，感染者迅速发病及死亡；另一种为缓慢进展，感染者进入慢性持续感染阶段。影响HIV感染向何种趋势发展的因素尚不清楚，可能与病毒的毒力、含量、宿主细胞辅助受体及免疫应答能力的差异有关。

CD4+T淋巴细胞消耗的机制：HIV可感染CD4+T淋巴细胞以及表达CD4分子的单核巨噬细胞和树突状细胞。病毒在易感细胞内复制、表达、整合并形成融合细胞，提示HIV可干扰或抑制细胞的正常功能，甚至对细胞造成直接损伤。但是，针对HIV的特异性免疫应答则是导致HIV感染细胞损伤的直接原因。被感染的CD4+T细胞由于表面表达HIV抗原，可被机体的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）所识别和攻击，CTL清除病毒的同时破坏了大量受感染的CD4+T淋巴细胞。但HIV具有高度变异性，虽然大量病毒被清除，变异的病毒株仍可存活下来，又侵入新生的CD4+T淋巴细胞，并在其中复制表达；再为CTL识别、攻击和清除，CD4+T淋巴细胞又大量被破坏。如此周而复始，最后CD4+T淋巴细胞被消耗殆尽，形成继发性免疫缺陷，各种机会性病原体乘虚而入，在体内繁殖并引起疾病。小儿患病多由于母亲患病垂直传播或由于反复输注HIV污染的血制品（例如血友病患者），少数是由于使用污染的医疗器皿而受到感染。儿童受感染还常累及B淋巴细胞，发生体液免疫紊乱，导致对许多机会性感染易感性增高，以及导致某些肿瘤的发生。

二、临床表现与诊断

（一）临床表现

1．前期症状

小儿感染HIV后，约经过5年的潜伏期才出现症状，绝大多数宫内HIV感染的婴儿在出生时无临床症状、体格检查正常。15%～25%围生期HIV感染的婴儿在出生后数月发病，以后每年约以10%的比例增加。发病后在1～5年内死亡，少数患儿可存活9年或更长，故小儿艾滋病的临床经过较成人艾滋病更为凶险。在确诊艾滋病之前，患儿常出现一些非特异性的临床表现，包括轻度生长迟缓、肝脾大、全身淋巴结肿大、间歇发热、非特异性间歇性腹泻和慢性皮肤感染等，易与儿科其他疾病相混淆而延误诊断。

2．临床征象

（1）持续性全身淋巴结肿大：常为首发的临床表现。全身淋巴结肿大可持续3个月以上而查不出任何原因，但此时免疫功能已发生紊乱。

（2）迁延反复的病原微生物感染：常出现反复腹泻、皮疹、肝脾大、口腔鹅口疮、皮肤黏膜念珠菌病等。随疾病进展可发生严重的败血症、细菌性肺炎、脑膜炎、泌尿系感染、蜂窝织炎、慢性中耳炎、慢性鼻窦炎、卡氏肺囊虫病、各脏器阿米巴病、结核菌感染、EB病毒感染、李斯特菌感染等。反复细菌、病毒、真菌和其他病原微生物感染为小儿AIDS的主要临床表现之一。最主要的病理所见为慢性肺炎，多为淋巴细胞性间质性肺炎，X线胸部摄片可见网状和结节状浸润影。

（3）免疫功能缺陷易发生机会感染：已明确有HIV感染的患儿如果出现下列机会感染，应作出AIDS病的推测诊断。

1）念珠菌性食管炎。

2）巨细胞病毒性视网膜炎。

3）卡氏肺囊虫性肺炎。

4）脑弓形虫病（1月龄以后）。

5）弥漫性慢性非典型性分枝杆菌感染。

（4）具有下列组织学诊断依据的机会感染，则可确诊AIDS。

1）弥漫性组织浆菌病。

2）肺外隐球菌病。

3）肺外结核病。

4）复发性沙门菌属败血症。

5）弥漫性/持续性单纯疱疹。

（二）实验室检查

1．病因学检查

（1）HIV抗体检测：

IgG抗体一般在感染后22～27天才能检出，因此抗体阴性不能排除HIV早期感染，应在2～4周后复查。18个月以下的婴儿可存在来自母体的被动抗体。

筛选试验：采用ELISA或免疫荧光试验检查血清HIV抗体，阳性者应做验证试验，以排除假阳性反应。

验证试验：用免疫印迹试验检查血清抗gp120、抗gp41和抗gp24。阳性可以确立HIV感染的诊断。

（2）HIV抗原检查：

检查血清中p24抗原，其出现早于血清抗体，因此可用于早期诊断。

（3）HIV核酸检查：

用PCR技术检测血清中HIV RNA，其阳性结果常较p24抗原检测早3～5天，较抗体检测早1～3周，并可定量检测。

2．免疫学检查

（1）血细胞检查：

包括白细胞、血小板及红细胞计数减少等。

（2）淋巴细胞检查：

T淋巴细胞亚群计数：正常CD4+T细胞/CD8+T细胞比值为1.5～2.0，AIDS时低于1.0。此外，CD4+T细胞的绝对计数有助于疾病的分期和判断疗效。

（3）皮肤迟发型变态反应试验：

HIV感染者低下或阴性。

3．免疫状况分类

各年龄小儿CD4+T淋巴细胞正常值存在差异，在判别T淋巴细胞受抑制时应注意年龄特点。

（三）诊断标准

1．小儿无症状性HIV感染

（1）流行病史

1）HIV感染母亲所生的婴儿。

2）有输入未经抗HIV抗体检测的血液或血液制品史。

（2）临床表现无任何症状、体征。

（3）实验室检查：≥18个月的儿童HIV抗体阳性，且经确认试验证实者；患儿血浆中HIV RNA（+）。

（4）确诊标准

1）≥18个月的小儿，具有相关流行病史，实验室检查中任何1项阳性可确诊。

2）＜18个月的小儿，具备相关流行病学史，2次不同时间的血浆样本HIV RNA（+）可确诊。

2．小儿AIDS

（1）流行病史同无症状性HIV感染。

（2）临床表现：不明原因的持续性全身淋巴结肿大（直径＞1cm）、肝脾大、腮腺炎；不明原因的持续发热超过1个月；慢性反复发作性腹泻；生长发育迟缓，体重下降明显（3个月下降＞基线10%）；迁延难愈的间质性肺炎和口腔真菌感染；常发生各种机会感染等。

（3）实验室检查：HIV抗体阳性并经确认试验证实，患儿血浆中HIV RNA（+）；外周血CD4+T淋巴细胞总数减少，CD4+T细胞占淋巴细胞数的百分比减少。

三、治疗原则与策略

（一）治疗原则

目前，就艾滋病的治疗尚无特效的病因疗法，但总的治疗原则为抗感染、抗肿瘤、杀灭或抑制HIV病毒、增强机体免疫功能。

（二）治疗策略

1．抗病毒治疗

（1）齐多夫定（zidovudine，AZT）：

为核苷逆转录酶抑制剂。未成熟儿1.5mg/kg，每12小时1次，疗程为2周；以后2mg/kg，每6小时1次。新生儿2mg/kg口服，或1.5mg/ kg静脉注射，每6小时1次。儿童90～180mg/m2口服，每6～8小时1次（与其他抗病毒药物合用时可为180mg/m2，每12小时1次）；或120mg/m2间隔性静脉注射，每6小时1次；或每小时20mg/m2持续静脉滴注。青春期患儿的剂量为200mg，3次/天；或300mg，2次/天。

齐多夫定（AZT）常见的不良反应为血液学毒性，包括粒细胞减少症、贫血，常有头痛。不常见的不良反应为肌病、肌炎和肝毒性。肾功能减退者应减少剂量；严重而持久的粒细胞减少症和贫血时应暂时停药，待骨髓功能恢复再重新开始给药，也可减少齐多夫定（AZT）的剂量和合并使用红细胞生成素。

（2）奈韦拉平（nevirapine）：

为非核苷酸转录酶抑制剂。新生儿5mg/kg，1次/天；14天后改为120mg/m2，每12小时1次；使用14天后以200mg/m2，每12小时1次维持。儿童120～200mg/m2，每12小时1次（开始剂量为120mg/m2，逐渐增加到足量）。青春期200mg，每12小时1次（开始剂量为100mg，每12小时1次，共14天，以后逐渐增加到足量）。

奈韦拉平（NVP）的主要不良反应是皮疹，可发展为危及生命的大疱性渗出性红斑，此时应即刻停药。其他不良反应有嗜睡、头痛、腹泻和恶心。偶尔发生肝炎和肝功能损害。奈韦拉平（NVP）诱导肝脏细胞色素P450 3A（CYP3A），能与多种药物发生相互反应。这些药物包括利福平和利福布汀、口服避孕药、安眠药、口服抗凝剂、地高辛、苯妥英钠和茶碱。

（3）利托那韦（ritonavir）：

为蛋白酶抑制剂。儿童剂量开始为250mg/m2，每12小时1次，逐渐增加到350～400mg/m2，每12小时1次。青春期开始为300mg，2次/天，逐渐增加到600mg，2次/天。

常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、畏食和腹痛。偶有口周感觉异常和肝酶增高，以及甘油三酯和胆固醇增高、高血糖、酮症酸中毒等。该药的代谢主要受肝脏细胞色素p450 A3（CYP3A）的影响，不能与抗组胺类、安眠药（如阿普唑仑、咪达唑仑和三唑仑等）、钙离子通道阻滞药硝苯地平、麦角碱衍生物、苯丙胺、西沙必利、华法林、利福平类和某些抗精神病药物合用。为减少胃肠道反应，开始剂量宜小，在5天内逐渐增加到足量。

抗病毒治疗的指征：①有HIV感染的临床症状，包括临床表现期A、B或C。②CD4+T淋巴细胞绝对数或百分率下降，达到中度或严重免疫抑制。③年龄在1岁以内的患儿，无论其临床免疫学和病毒负荷状况如何。④年龄＞1岁的患儿无临床症状者，应严密观察未开始治疗的病例的临床、免疫学和病毒负荷状况，一旦发现以下情况即开始治疗：HIV RVA复制物数量极高或进行性增高；CD4+T淋巴细胞绝对数或百分率很快下降，达到中度免疫抑制，出现临床症状。

2．免疫学治疗

（1）白细胞介素-2（IL-2）：

300万～1800万U/d，静脉或皮下注射，5天为1个疗程；休息至少8周后开始下1个疗程。应监测血浆病毒负荷，控制在50复制物/l以下。

（2）IL-12：

IL-12是另一个有治疗价值的细胞因子。体外实验表明IL-12能增强免疫细胞杀伤被HIV感染细胞的能力。

3．支持治疗

静脉注射人血丙种球蛋白（IVIG）可减少AIDS患儿合并细菌感染的发生率和缩短住院时间。静脉注射人血丙种球蛋白（IVIG）对预防弓形虫感染无效，也不能延长患儿的生命。每月定期使用静脉注射人血丙种球蛋白（IVIG）的指征为低丙种球蛋白血症、抗体反应低下和适当的抗微生物治疗不能控制的反复感染。

4．抗感染治疗

AIDS患儿由于免疫功能低下，极易获得病原微生物感染及机会感染，应根据临床病原的种类，积极进行抗感染治疗及必要的预防治疗。如针对肺炎、败血症和脑膜炎等细菌感染疾病，选用敏感抗生素治疗；针对结核病进行抗结核治疗，治疗时间应适当延长，不得少于12个月；有结核接触史或PPD皮肤试验强阳性的HIV感染儿童，应用异烟肼预防性治疗9～12个月；卡氏肺囊虫肺炎是AIDS常见的机会感染，如果1～5岁儿童的CD4+T细胞计数＜500/μl或6～12岁＜200/μl，并有临床表现者，应及时预防，常用甲氧苄啶/磺胺甲唑（TMP/SMZ）150mg/（m2•d），分2次口服，连服3天停药4天；如临床有病毒、真菌及弓形虫等感染的表现，应选用相应的药物治疗。

对AIDS的治疗目前主张联合用药，包括抗病毒治疗加免疫学治疗联合用药以及不同类型的抗病毒药物间联合用药，如齐多夫定（AZT）+奈韦拉平（NVP）+白细胞介素-2 （IL-2）联合用药治疗。

四、常用治疗药物的安全应用

齐多夫定 zidovudine

【其他名称】

azidothymidine。

【制剂与规格】

胶囊：100mg；口服溶液：1g/100ml；注射剂：200mg。

【药理作用】

本品为胸腺嘧啶核苷的合成类似物。在宿主细胞内，本品在酶的作用下转化为活性型三磷酸齐多夫定。后者通过竞争性抑制HIV逆转录酶，抑制病毒DNA的合成、运输、整合至宿主细胞核及病毒复制。在细胞培养中本品与拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、多种蛋白酶抑制药及非核苷类逆转录酶抑制药有协同抗HIV作用。

【适应证】

本品胶囊与其他抗HIV药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和儿童。由于本品显示出可降低HIV的母婴传播率，故本品亦可用于HIV阳性的孕妇及其新生儿。

【用法与用量】

1．成人剂量

本品与其他抗逆转录病毒药物合用的推荐剂量为1日500或600mg，分2～3次给药。

2．预防母婴传播的剂量

孕妇（孕周＞14周）1日500mg，分次口服（100mg，1日5次），直至分娩开始。在分娩过程中静脉用齐多夫定2mg/kg，静脉滴注1小时以上，继以每小时静脉滴注1mg/kg直至脐带结扎。新生儿应按2mg/kg的剂量给予齐多夫定口服溶液，每6小时服药1次。出生后12小时内开始给药，并持续服用至6周。不能口服的婴儿应静脉给齐多夫定1.5mg/kg，每6小时给药1次，每次给药时间大于30分钟。

血红蛋白水平降至7.5～9g/dl（4.65～5.59mmol/L）或中性粒细胞计数降至（0.75～1.0）×109/L的患者，应减少齐多夫定的用量或终止齐多夫定的治疗。

3．肾功能减退患者的用药剂量

晚期肾衰竭患者1日剂量为300～400mg，治疗中应根据患者的周围血象及临床反应调整剂量。对于进行血液透析及腹膜透析的肾衰竭患者，推荐剂量为每6～8小时100mg。

4．肝功能减退患者的用药剂量

肝功能减退患者由于葡糖醛酸化作用的减弱而引起齐多夫定的蓄积，因此必须进行剂量调整，但目前尚无理想的推荐方案。如果无法监测齐多夫定的血浆浓度，医师应特别注意观察患者有无不耐受的征象，并适当减量或延长用药间隔时间。

【注意事项】

1．尽管怀孕期间使用本品可预防HIV的母婴传播，但在某些病例中仍有发生母婴传播的可能。

2．疗程中应仔细监测周围血象。晚期HIV感染患者在治疗开始后的3个月内，至少每2周查1次血常规，此后至少每月复查1次。早期HIV感染患者（通常骨髓功能储备较好）血液系统不良反应的发生率较低，可每1～3个月检查1次。

血红蛋白水平低至7.5～9g/dl或中性粒细胞计数低至（0.75～1.0）×109/L时应减少每日剂量，直至有骨髓恢复的迹象；否则，应停用药2～4周以促进骨髓恢复。通常在减少用药剂量2周内骨髓得到恢复。

3．肥胖、长期用核苷类似物治疗或女性患者出现乳酸性酸中毒及重度脂肪肝的风险更大。在用本品治疗的患者，如在临床上或实验室检验中出现乳酸性酸中毒或肝毒性的征象，应停止用药。

4．本品属美国FDA妊娠风险分级C级，药物仅在潜在的受益超过对胎儿潜在的风险的情况下方能使用。妊娠14周内的孕妇患者用药要在权衡利弊后作出决定，在孕期14～34周期间开始口服本品并持续至分娩开始，分娩过程中应静脉给药。

5．哺乳期妇女使用本品对乳儿的风险不能排除。

6．儿童用药 3～12个月的婴儿可服用本品口服溶液。3个月以上的儿童推荐初始剂量为360～480mg/m2，分3或4次与其他抗HIV药物合用。

7．长期使用本品可引起肌炎或肌病。

8．使用本品可出现免疫重建综合征。

9．接受α干扰素与抗逆转录病毒药联合治疗的HIV/HCV协同感染的患者有肝脏失代偿的风险，有的可致死。

10．对本品及其药品中任一成分有严重过敏史者禁用；中性粒细胞计数异常低下（＜0.75×109/L）或血红蛋白水平异常低下（＜7.5g/dl）者禁用。

【不良反应】

1．下述情况多见于接受大剂量治疗（1日1200～1500mg）的患者和晚期HIV患者（特别是治疗前骨髓功能储备差者），特别是当患者CD4细胞计数＜100个/μl时，必要时需减量或终止治疗。这些情况有①心肌病；②恶心、呕吐、口腔黏膜色素沉着、腹痛、吞咽困难、畏食、腹泻、便秘、胃肠胀气等；③贫血（可能需要输血）、中性粒细胞减少症、白细胞减少、再生障碍性贫血等。

2．接受本品治疗的初期中性粒细胞计数、血红蛋白水平及血清维生素B12水平偏低者，中性粒细胞减少的发生率增加。血小板减少症、全血细胞减少（伴骨髓再生不良）和真性红细胞发育不良。

3．可能会出现肝功能紊乱如严重的脂肪变性、相关的肝大、血中肝酶水平和胆红素升高及胰腺炎。

4．非低氧血症性乳酸性酸中毒。

5．肌痛、肌病。

6．头痛、头晕、失眠、感觉异常、嗜睡、丧失智力、惊厥、焦虑、抑郁等。

7．呼吸困难、咳嗽。

8．皮肤和指甲色素沉着、皮疹、荨麻疹、瘙痒、出汗等。

9．尿频、味觉倒错、发热、不适、全身痛、寒战、胸痛、感冒样综合征、男子女性型乳房、虚弱等。

【药物相互作用】

1．利福平可使本品的AUC减少48%±34%。其临床意义尚不清楚。

2．阿司匹林、可待因、吗啡、吲哚美辛、酮替芬、萘普生、奥沙西泮、劳拉西泮、西咪替丁、氯贝丁酯、氨苯砜可以通过竞争性抑制葡糖醛酸化过程或直接抑制肝脏微粒体代谢而影响本品的代谢。当上述药物与本品联合应用，特别是长期应用时，应充分考虑引起药物相互作用的可能。

3．司他夫定、利巴韦林可拮抗本品的抗病毒活性，应避免同时应用。

4．与具有细胞毒性或骨髓抑制作用的药物如全身用喷他脒、氨苯砜、乙胺嘧啶、复方磺胺甲唑、两性霉素B、氟胞嘧啶、更昔洛韦、α干扰素、长春新碱、长春碱及多柔比星同时应用，发生中性粒细胞减少、贫血或骨髓抑制等血液不良反应的风险增加。上述药物必须与本品同用时，应密切监测肾功能及周围血象。

5．与吡嗪酰胺合用，本品能使吡嗪酰胺的血药浓度显著降低，疗效降低。

6．与司他夫定合用，两者均由胸苷激酶调节单磷酸化，本品对胸苷激酶的亲和力更强，司他夫定的有效性下降。

奈韦拉平 nevirapine

【其他名称】

艾极，艾太。

【制剂与规格】

片剂：0.2g；混悬液：2.4g/240ml。

【药理作用】

本品是HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI）。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过破坏此酶的催化位点来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。

【适应证】

奈韦拉平与其他抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。单用此药可能产生HIV的急性耐药。

【用法与用量】

儿童剂量 对于2个月～8岁（不含8岁）的儿童，口服推荐剂量是用药初始2周按4mg/kg，1天1次给药，之后为7mg/kg，1天2次给药。对于8岁和8岁以上的儿童患者，推荐剂量为初始2周按4mg/kg，1天1次，之后为4mg/kg，1天2次。儿童患者每日用药的总剂量不得超过400mg。

【注意事项】

1．本品开始治疗时CD4细胞计数较高（成年女性＞250个/μl，成年男性＞400个/μl）者，发生肝脏毒性的风险大，尤其在治疗的头12周，其中头6周的风险最大。开始治疗前应做受益/风险评价，开始治疗后应加强监测，一旦出现肝脏不良反应，应终身停用本品。

2．肝纤维化或肝硬化患者使用本品，肝脏毒性的程度加重。

3．乙肝病毒和丙肝病毒混合感染者以及氨基转移酶升高者，开始治疗后的6周内发生肝毒性的风险大。

4．女性（包括孕妇联合应用奈韦拉平与其他抗逆转录病毒药治疗HIV感染）发生肝毒性的风险更大，尤其是在治疗的头12周。其中头6周，以及在CD4细胞计数＞250个/μl时风险最大。

5．本品治疗的头12周皮肤反应的风险增加，尤其是在其中头6周的风险最大，应加强监测，一旦出现严重皮肤反应，应终身停用本品。女性发生皮疹的风险更大。

6．哺乳期妇女使用本品对乳儿的风险不能排除。

7．应用本品必须先经历14天的引导期，每天服用200mg（儿科患者每天4mg/kg），以减少发生皮疹的风险。若在引导期内发现皮疹，应待皮疹消失后增加用药剂量。

8．在临床试验中，本品与泼尼松（治疗前14天内每天服用40mg）联用会扩大治疗头6周内皮疹的范围和程度。因此，不推荐用泼尼松预防奈韦拉平引起的皮疹。

9．奈韦拉平主要由肝脏代谢，由肾进行代谢物的消除。因此肝、肾功能不全患者用药时要特别注意。

10．儿科患者应用本品联合齐多夫定，出现粒细胞缺乏的风险更大。

11．患者可出现免疫重建综合征。

12．孕妇口服给药属美国FDA妊娠风险B级。

13．对本品过敏者禁用；中等或严重程度的肝脏损害者禁用。

【不良反应】

本品最严重的不良反应为肝毒性、肝衰竭以及Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等过敏反应。其他严重的反应有贫血、中性粒细胞减少、粒细胞生成障碍、横纹肌溶解等。

由本品引起的肝炎、严重危及生命的肝脏毒性及致命的急性肝炎均有报道。在临床研究中肝炎的发生率约1%。

在Ⅱ、Ⅲ期临床研究中约16%的患者出现皮疹。皮疹通常为轻至中度，皮肤有红斑或丘斑疹，有或无瘙痒症。皮疹分布于躯干、面部和手、足，主要在前6周中出现。25%的严重皮疹患者需住院治疗，约7%的患者由于皮疹而停药。

其他常见的不良反应有腹泻、恶心、头痛、疲乏。脂肪代谢障碍相对少见。

【药物相互作用】

1．本品经肝脏CYP3A代谢，与其他经此类酶代谢的药物发生竞争性抑制，可导致双方的血药浓度升高和毒性增加。另外，药酶诱导药可使本品的血药浓度降低。本品本身也有轻、中度的药酶诱导作用，可以降低其他药物的浓度。

2．本品与利福布汀同用时，可使利福布汀的血药浓度升高，只能在确有适应证时及密切观察下联合使用。与利福平合用，可使本品的血药浓度降低；禁止两者联合应用，可用利福布汀作为替代。

3．禁止本品与酮康唑联合应用，因可引起酮康唑的血药浓度明显下降，而奈韦拉平的血药浓度升高。

4．与氟康唑合用，奈韦拉平的血药浓度大幅上升，需加强监测不良反应的发生。

5．与伏立康唑合用，奈韦拉平的血药浓度上升，伏立康唑的血药浓度也出现波动（上升或下降）。

6．使用口服避孕药或其他激素避孕药的患者使用本品时，应改用其他非激素的避孕药，因为奈韦拉平可降低激素的血药浓度，使之失效。

7．与美沙酮合用，奈韦拉平会增加肝脏代谢而降低美沙酮的血药浓度，需增加美沙酮的剂量，监测撤药综合征。

【应急处理】

1．患者一旦出现肝脏疾病的症状或体征（包括易疲劳、不适、畏食、恶心、黄疸、肝触痛及肿大），应立即进行体检。患者用药后出现肝功能轻至重度异常时，应停药并给予保肝治疗；肝功能恢复正常后，可以恢复用药；但若再次发生肝功能异常，应永久性停药。

2．有全身症状的高敏反应的皮疹患者，包括肝炎、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞缺乏、肾功能障碍或有其他器官受损迹象的患者，必须永久性停药；对于产生严重皮疹或伴随全身症状（如发热、水肿、肌肉或关节痛、水疱、口腔损害、结膜炎或全身不适）的皮疹，包括SJS和TEN患者，应立即永久性停药并进行检查。

3．若患者在用药导入期14日内出现皮疹，患者的用药剂量不能再增加，直至皮疹消失为止。

4．治疗中如果患者停药超过7日，应按照给药原则重新开始用药。

5．药物过量的症状及处理 用药过量时可出现水肿、红斑、乏力、发热、头痛、失眠、恶心、皮疹、眩晕、呕吐、体质量减轻及浸润性肺炎等症状。本药尚无特异性解毒药，用药过量时主要采取对症、支持治疗。

利托那韦 ritonavir

【其他名称】

爱治威，利托那韦钠。

【制剂与规格】

软胶囊：100mg；口服液：6g/75ml。

【药理作用】

本品为人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）蛋白酶抑制剂，抑制病毒gag-pol多蛋白前体裂解为功能蛋白，而形成无感染活性的病毒颗粒。

【适应证】

单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病患者。

【用法与用量】

儿童剂量：口服给药，2岁以上的儿童推荐剂量为1次400mg/m2，1 日2次；初始剂量为1次250mg/m2，1日2次；每2～3日每次用量增加50mg/m2。最大剂量1次不超过600mg，1日2次。

【注意事项】

1．由于本品对某些药物的肝脏代谢有影响，在与某些非镇静性的抗组胺药、镇静催眠药、抗心律失常药或麦角生物碱制剂使用时，可导致严重的或威胁生命的不良反应。

2．可引发心脏传导异常（如P-R间期延长、二～三度房室传导阻滞）、器质性心脏病、原有心脏传导异常、缺血性心脏病、心肌疾病或使合用延长P-R间期药物的患者风险增加。

3．本品有肝毒性，有病例致死。危险因素有合用替拉那韦、混合感染乙肝或丙肝、肝病、肝酶异常或肝炎等，宜加强监测肝功能。

4．可引起胰腺炎，有的可致死，宜加强监测。

5．A型或B型的血友病患者使用蛋白酶抑制药后可出现出血症状。

6．使用蛋白酶抑制药可引发或加重高血糖、糖尿病酮症酸中毒。

7．可显著升高总甘油三酯和胆固醇，宜加强监侧。

8．已观察到蛋白酶抑制药之间有交叉耐药性。

9．机会性感染患者使用本品可出现炎症反应（免疫重建综合征）。

10．哺乳期妇女使用本品对乳儿的风险不能排除。

11．孕妇口服给药属美国FDA妊娠风险为B级。

12．本药胶囊最好与食物同服，以利于吸收。

13．对本品或本品中的任何成分过敏者禁用。

14．禁止本品与阿夫唑嗪、胺碘酮、苄普地尔、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁、特非那定、麦角生物碱、西沙必利、匹莫齐特、咪达唑仑、三唑仑或伏立康唑合用。

【不良反应】

本品的耐受性一般良好。常见的不良反应有恶心（23%～26%）、呕吐（13%～15%）、腹泻（13%～18%）、虚弱（9%～14%）、腹痛（3%～7%）、畏食（1%～6%）、味觉异常（1%～10%）、感觉异常（3%～6%）。此外还有头痛、乏力、口周感觉异常、末梢感觉异常、血管扩张和实验室检查异常，如甘油三酯与胆固醇、丙氨酸氨基转移酶与门冬氨酸氨基转移酶、尿酸值升高。本品的不良反应发生率在治疗开始的2～4周最高，因为在此时期内本品的血药浓度高。

严重的不良反应有房室传导阻滞、P-R间期延长、右束支传导阻滞，晕厥，红斑（＜2%）、多形红斑（＜2%）、Stevens-Johnson综合征（罕见），高血糖、糖尿病（＜2%），胰腺炎（＜2%），中性粒细胞减少，黄疸（＜2%）、肝炎（＜2%）、肝毒性，变态反应、免疫重建综合征，急性肾衰竭（＜2%）、肾毒性（＜2%）。

【药物相互作用】

1．西沙必利、特非那定、雷诺嗪或匹莫齐特等与本品合用，其通过CYP3A4介导的代谢被本品抑制，血药浓度升高，可出现Q-T间期延长、尖端扭转型室性心动过速或心脏停搏等心脏毒性。合用属禁忌。

2．奎尼丁、西洛多辛、考尼伐坦、托伐普坦、决奈达隆、依普利酮等与本品合用，其通过CYP3A4介导的代谢被本品抑制，血药浓度升高，出现不良反应的风险增加。合用属禁忌。

3．普罗帕酮、恩卡尼、氟卡尼等与本品合用，其代谢下降，血药浓度升高，出现心律失常的风险增加。合用属禁忌。

4．苄普地尔、咪达唑仑或三唑仑等与本品合用，其代谢下降，血药浓度升高，出现不良反应的风险增加，合用属禁忌。

5．麦角衍生物与本品合用，其通过细胞色素P450介导的麦角胺代谢被本品抑制，出现麦角中毒的风险增加。合用属禁忌。

6．波生坦与本品合用，其通过CYP3A4和OATP介导的代谢被本品抑制，血药浓度大幅升高。合用属禁忌。

7．本品小剂量与茚地那韦作初始治疗，可引起肾结石的发生率升高，不作推荐。

8．洛伐他汀或辛伐他汀与本品合用，其通过CYP3A4介导的代谢被本品抑制，出现肌病或横纹肌溶解的风险增加。

9．氟替卡松与本品合用，其通过CYP3A4介导的代谢被本品抑制，其血药浓度升高，而可的松的血药浓度下降。后者可引起出现库欣综合征的风险增加。

10．利福布汀、西地那非、长春碱、长春新碱、文拉法辛、阿瑞匹坦、依维莫司、芬太尼、伊沙匹隆、舒尼替尼、尼罗替尼、拉帕替尼或达沙替尼等与本品合用，其通过CYP3 A4介导的代谢被本品抑制，血药浓度升高，出现毒性反应的风险增加。

11．秋水仙碱等与本品合用，其通过CYP3A4和P～糖蛋白介导的代谢被本品抑制，血药浓度升高，出现毒性反应的风险增加。

12．依曲韦仑等与本品合用，其通过CYP3A4介导的代谢被本品诱导，血药浓度下降。

13．与地高辛合用，本品介导了P-糖蛋白的抑制，地高辛的非肾清除下降，AUC显著增加，出现毒性反应的风险增加。

14．夫西地酸与本品合用，两者的代谢相互抑制，血药浓度均增高，可出现肝毒性。

15．与大蒜合用，大蒜诱导CYP450和P-糖蛋白，蛋白酶抑制药的血药浓度下降，出现病毒耐药和治疗失败的风险增加。

16．托泊替康与本品合用，其P-糖蛋白介导的代谢被抑制，血药浓度上升，宜加强监测。

17．与利福平合用，本品通过CYP3A4介导的代谢被利福平诱导，本品的血药浓度降低。

18．伏立康唑与本品合用，其CYP2C9和CYP2C19介导的代谢被本品诱导，伏立康唑的血药浓度下降，有效性下降。

19．常用于艾滋病患者的地塞米松、伊曲康唑、酮康唑（不推荐与剂量超过1日200mg的酮康唑或依曲康唑合用）、氯雷他定、美沙酮、奈法唑酮、奎宁和舍曲林等药物也能与本品发生相互作用，与本品合用时需谨慎。

【应急处理】

药物过量的处理：本药无特异性解毒药。用药过量的处理包括一般性支持措施，如具备指征，应采用催吐或洗胃清除未吸收的药物，同时保持气道通畅，也可给予药用炭去除未吸收的药物。

（孙建兰 李雷 李德华 杜宁）