个性化的微生物与定制酸奶

在有相似基因和相同生存环境的小鼠身上开展的益生菌研究得出了一致的结果，证明其对健康有益，而以人为对象的研究却令人失望，实验结果无法复制。这可能是因为肠道菌群因人而异，千差万别。是基因决定了每个人体内会存在哪些种类的细菌么？这很关键，因为这或许可以解释为什么某种益生菌或酸奶只对有些人有效。

像我这样有遗传学背景的科学家往往相信基因决定了人的所有生物学特性。当然也有不同意见。非遗传学家相信，人与人之间的巨大差异是环境和食物的随机作用造就的。稍早两项在美国开展的双胞胎研究没有发现确凿的证据表明基因的影响。当我听到遗传治疗学家、同时也是我未来的合作伙伴露丝·雷（Ruth Ley）在一次会议上陈述她的实验结果时，我认为原因是实验的规模太小，通过我开展的纳入了11000对双胞胎的队列研究，或可找到问题的答案。

在二十多年时间里，我研究了双胞胎的几百种特质，从宗教信仰、性取向到维生素D和体脂水平，想要找出究竟是基因还是环境决定了每个人的特征及易患疾病。思路很简单：将同卵双胞胎之间的相似之处和异卵双胞胎之间的相似之处对比。如果同卵双胞胎有更多相似之处，说明基因绝对参与其中，因为同卵双胞胎的遗传物质完全一样，而异卵双胞胎和普通的兄弟姐妹一样，基因只有50%相同。通过简单的计算即可得出人们之间的差异多大程度是由基因决定的：这称为遗传力（heritability）。

我们收集了双胞胎的少量粪便样本，冷冻后发给在康奈尔大学工作的露丝·雷。她和团队提取了其中的DNA，分析了具有高度变异性的16S基因（前面曾提到）的序列，区分了不同的菌种。在明确了每个人体内几千种主要细菌的比例后，研究人员进行了比较。她们发现任何两个人体内的细菌都不怎么相似——种类多样得令人惊叹。大体上看，即使是同卵双胞胎也只有50%多的细菌种类相同，普通人有40%相同。

当我们把细菌按门（phyla）分类后，才发现其中的规律。尽管对于许多主要种类的细菌比如拟杆菌（Bacteroidetes）来说，饮食和环境起主导作用，但是一些影响饮食、肥胖和疾病的细菌亚组，例如乳酸菌和双歧杆菌，也受到遗传因素的影响。不过这种影响只占一部分，超过60%仍然由环境决定。

这一结果让许多该领域的科学家感到意外。这意味着在肠道内蓬勃繁殖的细菌的数量和种类部分是由基因决定的——这有点像特定的花草灌木喜好特定类型的土壤。这可以解释现有的几种益生菌为什么只对有些人有效。只有研发出更多种类的益生菌和更有效的送达肠道的方式，含有益生菌和促进细菌生长成分的健康食品才能更好地发挥作用，而不是指望添加的有限几种细菌。

和美国国立卫生研究院（US National Institute of Health，NIH）的马里奥·勒德雷尔合作（Mario Roederer），以1000对双胞胎为研究对象，我们检测了位于肠道和血液中、与微生物进行信息传导的免疫细胞——调节性T细胞（T-regulatory cells）。结果发现它们主要由基因决定，在不同人身上变异较大。可以这样说，基因部分决定了哪些微生物会在肠道蓬勃生长，免疫系统又会如何反应。

所以，基因的表达并不是像以往认为的那样，一成不变，而是像调光钮一样，可以增强或削弱。通过这一“后生过程”（epigenetic process），人类得以适应新的环境和饮食。也是通过这一过程，人类与体内的微生物实现了信息传导，而微生物通过激活或者沉默基因的表达影响我们的生理功能。随着时间的流逝，饮食（或说饮食中的微生物）慢慢改变了基因的表达，使肠道环境（生长的土壤）变得更适宜，越来越多样的微生物于是得以定居并繁殖。

跟着肠道的“直觉”走

肠道中的微生物对婴儿的脑和神经系统发育很关键。可靠的证据表明微生物特别是酸奶中的乳酸菌和双歧杆菌会通过脑—肠轴（brain-gut axis）影响脑的重要区域。肠道拥有除人脑外第二大神经网络系统，因此被称为“第二个脑”。据估计肠道中的神经元长度和神经元连接的数目与猫脑的神经网络规模相当——猫可是以机敏、自我和拥有九条命这些特点获得人类垂青的。也许我们应该多关注我们的肠道。

大脑和肠道通过复杂的信号系统实现信息传递，调控许多生理功能，特别是进食和消化，但现在人们发现其功能还不止于此：比如它还会影响情绪。患有肠胃不适的病人和负责治疗的医生早就观察到肠胃不适会导致恶心、食欲不振、活动减少和情绪低落，可能发展成短期的抑郁。

近期我们研究了一对罕见的双胞胎，其中之一患有抑郁症，另一个则情绪乐观。我们发现抑郁的双胞胎之一，血中重要的化学物质——血清素（serotonin）的水平有所降低。这种物质主要来源于食物，在断食的情况下则由肠道微生物生成。因此肠道微生物的改变会引起其浓度的变化，进而影响情绪。这也可以解释为什么有人在断食后会出现莫名的欣快愉悦之感。

目前已知至少有16种特殊的称为肠激素的化学信号分子，由肠道释放入血，并将信号传递到脑，调控食欲。这些激素受到基因和饮食的精密调控。面临压力时，大脑会通过情绪变化影响肠道的功能，引起其他肠道激素水平的改变，形成恶性循环，导致微生物功能紊乱甚至出现抑郁。不过肠道激素并不单独发挥作用。

我们发现免疫系统在肠道—脑的信号传递中发挥重要作用。诸如调节性T细胞等免疫细胞，与微生物和脑相互作用，充当二者之间的信使。有一种常见的肠道病名为“肠易激综合征”（irritable bowel syndrome，IBS），女性的发病率高于男性，高发年龄在30到60岁。该病的病因不明，但压力可能是原因之一。50%的病人伴有诸如紧张、抑郁或不明原因的慢性疼痛等精神症状，这令医生迷惑不解，认为病人的症状是有意无意臆想出来的。