2．各种常见肝生化指标异常的意义
2.1 ALT与AST
● ALT升高反映肝损害的敏感性为83%，特异性为84%，但其不能诊断具体肝损害的病因以及是否为原发性肝损害，其升高原因可能与过度肥胖、甲状腺功能亢进、长期节食、过量蛋白摄入等因素相关。即便完全健康的人也有0.5%异常率。
● 尽管有时ALT正常，但患者可能有以下肝疾病：严重肝衰竭、血色病、中毒导致肝酶合成严重障碍、肝分流疾病、某些嗜肝病毒感染状态。
● 骨骼肌、心脏、肾等病变也可导致血清ALT和（或）AST活性升高。
● “转氨酶升高”的含义是高于送检实验室推荐的正常上限水平。但ALT正常值水平受到温度、性别、检测方法等影响，在37℃体温状态下，男性正常值为10～45U/L，女性正常值为10～34U/L，但具体的正常范围还应以各个检验中心标准为好。
● 划分ALT升高程度有利于缩小鉴别病因诊断范围。
● 对ALT水平的动态监测有助于对肝损害病程进行观察和病因鉴别。
● AST/ALT比值升高有助于酒精性肝炎或肝病进展情况的判断。
● 依据完整病史、体格检查、实验室和影像学检查，可确定潜在的肝或肝外疾病。
2.1.1 ALT轻度（＜5×ULN）至中度（＜10×ULN）升高的病因
● 肝源性
ALT升高为主：慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、急性病毒性肝炎（A～E、EB病毒、巨细胞病毒）、脂肪性肝炎、血色病、药物性/中毒性肝损害、自身免疫性肝炎、α-1-抗胰蛋白酶缺陷、肝豆状核变性。
AST升高为主：脂肪性肝炎、酒精性肝损害、肝硬化。
● 非肝源性：溶血、肌病、甲状腺疾病、巨AST。
2.1.2 ALT显著升高（＞15×ULN）
● 最常见的是急性病毒性肝炎、缺血性肝炎、急性药物或毒物诱导性肝损害；少数情况下，可见于自身免疫性肝炎的急性恶化、慢性乙型肝炎活动、慢性乙型肝炎病毒感染者重叠丁型肝炎病毒等其他病毒感染、急性布-加综合征（尤其是伴有门静脉血栓者）、肝小静脉闭塞病、HELLP综合征、妊娠期急性脂肪肝、肝梗死等。
2.1.3 ALT降低（＜2×ULN）
● 如患者无症状，Alb、PT和胆红素水平正常，可暂时随访观察。如重复检查证实ALT仍然升高，则按相应程序进行鉴别诊断和处理。
2.1.4 ALT轻度至中度升高的诊断程序（图1-3-1）
图1-3-1 ALT轻度至中度升高的诊断流程示意图
2.1.5 AST
● AST升高反映肝损害的敏感性为71%，明显低于ALT，因为胞质中的AST只占全部AST的20%；由于AST在心脏和骨骼肌中活性较高，且肾、脑、肺、胰腺均含有此酶，当有以上器官病变时也会升高，因此特异性不高。对于肝疾病，AST的主要价值是其和ALT的比值，可以鉴定部分肝疾病。
● 线粒体AST升高常见于酒精性肝病，这与酒精对肝线粒体的损伤有关。
● 当ALT大于AST的时候，应该考虑为肝炎症性疾病；当AST大于ALT，但AST没有大于ALT两倍的时候，考虑肝坏死性疾病；当AST大于ALT两倍以上，应考虑严重酒精性肝病或肝恶性疾病。
● 在鉴别胆红素升高时，如果LDH/AST≥12，应考虑为溶血性黄疸；小于12，则考虑肝细胞性黄疸。
● AST正常值水平也受到温度、性别、检测方法等影响，在37℃体温状态下，男性正常值为10～35U/L，女性正常值为10～31U/L，但具体的正常范围还应以各个检验中心标准为好。
2.2 GGT和ALP
2.2.1 一般知识
● GGT在肾的活性是肝的25倍，但肾病变时GGT升高常不明显，其存在于肝细胞、胆上皮细胞膜上，由肝分泌至胆汁，部分通过尿液排泄。
● 肝病患者中GGT升高源于两种原因：①促进其合成：在胆汁、药物、微生物及化学物刺激下GGT会加速生成，但一般不会高于正常值3倍以上；②肝细胞膜损伤。但GGT升高有时也会发生于新生的肝细胞，这就是为什么肝损害后GGT恢复一般落后于其他肝酶的原因之一，也是肝硬化患者GGT长期不降的原因之一。
● GGT是肝损害的早期敏感指标，如果其正常，则有90%～95%可能没有严重肝疾病。在肝胆疾病中，GGT升高的敏感性和特异性均高达95%，在胆汁淤积的患者中，GGT敏感性是ALP的6倍。
● 70%～80%的酒精肝中毒患者中GGT升高，且一般发生于长期大量饮酒患者，其升高程度与个人体质和饮酒量有关，严格戒酒后一般需要数周GGT才能恢复正常。
● 对于肝硬化患者，GGT持续升高提示肝细胞癌的可能，尤其是GGT同工酶Ⅱ，其敏感性高达90%，高于目前常用的肝癌标志物如甲胎蛋白等。
● GGT在妇女怀孕第二期中有下降趋势，其检测正常值水平也受到温度、性别、检测方法等影响，在37℃体温状态下，男性正常值为＜60U/L，女性正常值为＜40U/L。
● 胆汁酸会刺激ALP的合成，在梗阻性黄疸、胆汁淤积、肝胆疾病，肝肿瘤中明显升高；胆道完全梗阻或胆管消失疾病中数值最高。
● ALP升高还见于儿童及青少年生长阶段、骨折、妊娠后期、65岁以上妇女、心脏疾病、慢性阻塞性肺病及肾疾病等。
●GGT和ALP同时显著升高，有助于证明ALP升高来源于肝胆疾病。
● 其检测正常值水平也受到温度、性别、年龄、检测方法等影响，在37℃体温状态下，男性正常值为40～130U/L，女性正常值为55～105U/L，青少年正常值为100～400U/L。
2.2.2 需结合ALT、血清胆红素、GGT等指标综合分析
2.2.3 ALP升高的诊断程序（图1-3-2）
图1-3-2 ALP升高的诊断流程图
AMA: anti-mitochondrial antibody; ERCP: endoscopic retrograde cholangiopancreatography;MRCP: magnetic resonance cholangiopancreatography.
2.3 血清胆红素
2.3.1 一般知识
● 正常情况下，机体每天产生250～300mg的胆红素。生成的间接胆红素可通过肝代谢变为直接胆红素，除了这两种胆红素，机体还存在一种半衰期在18天左右的水溶性的德尔塔胆红素。直接胆红素又分为单葡萄糖醛酸胆红素及双葡萄糖醛酸胆红素，因此事实上机体内存在4种形式的胆红素。
● 肝处理胆红素能力强大，为正常处理数量两倍以上，可解释为什么胆红素升高常发生在较严重肝病患者中。
● 胆红素升高有时为生理状况，如饥饿超过24小时、强力肌肉活动、溶血和一些药物摄入（如某些抗生素和雌激素等）。
● 测定标本应避免光线照射，因为光照会导致胆红素下降30%左右，室温下避光保存可以保证标本的稳定性。
● 血清总胆红素不是评价肝功能异常的敏感指标，其升高程度对判断黄疸病因诊断的价值不大。
● 肝细胞功能严重低下会导致以结合胆红素为主的高胆红素血症，血清胆红素水平进行性升高提示病情加重或预后不良。
● 高胆红素血症的鉴别诊断需结合其他肝生化指标和影像学检查综合分析。
2.3.2 高胆红素血症常见病因分类
● 单纯性非结合胆红素升高（当血清总胆红素升高≥1.5×ULN，结合胆红素/总胆红素＜20%，可做出非结合型高胆红素血症的诊断）：输血（溶血）、无效红细胞生成、分流性高胆红素血症、大血肿的吸收、新生儿黄疸、Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征。
● 结合胆红素升高：胆道梗阻、肝炎、肝硬化、药物/毒素、妊娠性肝内胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脓毒血症、全胃肠道外营养、胆管消失综合征、Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征。
2.3.3 血清胆红素升高诊断程序（图1-3-3）
图1-3-3 血清胆红素升高诊断流程图
2.4 Alb和PT
● Alb半衰期较长，为18～21天，肝是其唯一合成部位。正常肝每日合成12～17g白蛋白，或每天150～250mg/kg，如果有白蛋白丢失，则合成速率可提高3～4倍。低Alb血症并非肝病的特异表现，尚见于蛋白质丢失（肾病综合征、烧伤、蛋白质丢失性肠病）、Alb转化增加（分解代谢状态、糖皮质激素）、蛋白质摄入减少（营养不良、极低蛋白饮食）以及慢性感染和恶性肿瘤等。
● PT：是外源性凝血系统较为灵敏和最常用的筛选试验，可反映肝合成凝血因子的能力。通常将PT超过正常对照4秒作为肝损害诊断和预后的截断值，用于评价急性肝损害的严重程度和预后。
● 基本概念
● 血清Alb和PT是反映肝合成功能的主要指标，但对肝病并无特异性，需结合临床状况和其他生化指标综合判断临床意义。
● 肝合成的凝血因子包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ～ⅩⅢ，其中Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ是维生素K依赖的凝血因子。Ⅶ因子半衰期最短，只有2～5小时，Ⅰ因子和Ⅷ因子半衰期最长，为4～6天。
● 皮下注射维生素K10mg在24小时内PT改善不超过30%的患者，应判定急性肝损害或慢性肝病失代偿，并与疾病严重程度相关。但PT延长还受到凝血因子分解加速、合成抑制剂存在（如一些药物）、凝血因子生成异常及血管内凝血影响，因此需要结合肝功能一起判断。
● 白蛋白低下至少要考虑三方面问题：①其异常往往提示2～3周前的病变；②组织间隙白蛋白分布使得白蛋白水平常与肝疾病不平行，而正常人体内含白蛋白约500g; ③网状内皮系统在合成球蛋白的同时会抑制白蛋白合成。例如肝硬化腹水白蛋白低下不见得是合成障碍，而是白蛋白在组织间隙中的大量存在所导致的。
● INR已用于监测口服抗凝治疗的患者，目前INR也用于评价终末期肝病患者的病情。
2.5 肝功能直接检测指标（表1-3-2）
表1-3-2 肝功能直接检测表
● 基本概念：根据已知主要或全部通过肝代谢的物质来直接检测肝的部分功能，可以检测肝代谢、分泌、生物转化和血液灌注等功能。
● 检查指征：肝酶学检查正常的肝病患者；需要鉴别肝病为急性还是慢性的患者；评估患者慢性肝病的病程的患者；监测患者治疗疗效；还可用于手术或移植前评价、损伤范围评价、临床治疗试验及评价预后等。
● 这些检查（如半乳糖、吲哚菁绿、氨基比林呼气试验等外源性评价方法）和患者本身肝生化检查配合好共同评价肝功能，两者不能简单替代而是互为补充，而且这些方法尚不能被其他的方法代替，比如影像学和组织学检查。
● 肝硬化患者更加适合应用肝功能直接检测指标进行评价。如半乳糖清除能力试验，正常肝每分钟能清除500～600mg半乳糖，且不依赖于肝灌注量，因此与肝实际活细胞数良好相关，并能良好评价肝代谢功能，且不受高胆红素血症、溶血以及高脂血症影响，安全，花费低，外周血和静脉血结果一致，正常值为半乳糖＞7mg/（kg•min）。
● 吲哚菁绿试验也是一个理想的肝功能检测试验，因为患者耐受性良好，其以原型形式从肝分泌因此不受肝生物转化影响，而只与肝细胞摄取和转运有关，不受药物、溶血、4mg/dl以下的胆红素、高脂血症影响，快速清除期依赖于肝灌注因此可以计算出肝灌注量，操作简单，能够良好评价患者肝功能储备，并能够用于指导肝手术治疗和评价患者预后。
（李海 邢延清）