第一节概述_药物检验技术-QQ阅读科幻男生网

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第五章　药物杂质检查

第一节　概　述

一、药物的杂质与纯度

任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药品质量标准中的杂质是指按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或经稳定性试验确证的、在贮存过程中产生的降解产物。药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。

由于药物中的杂质，有的能危害身体健康，有的影响药物的疗效和稳定性，能使疗效降低甚至失效，有的虽无害但影响药品质量或反映出生产中存在的问题。因此，检查药物中存在的杂质，不仅是人们用药安全、有效的保证，而且也可用于监控生产工艺是否正常，以保证和提高药品质量，因此必须严格控制。

药物的纯度，是指药物的纯净程度，反映了药物的质量优劣。含有杂质是影响药物纯度的主要因素，如果药物中所含杂质超过质量标准规定的纯度要求，就有可能使药物的外观性状、物理常数发生变化，甚至影响药物的稳定性，使活性降低、毒副作用增加。因此药物的杂质检查也称为纯度检查，是反映药品质量的一项重要指标。

人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的，随着分离检测技术的提高，通过对药物纯度的考察，能进一步发现药物中存在的新杂质，从而加强对生产工艺过程的控制，不断提高药物纯度的要求。另外，且随着生产原料的改变及生产方法与工艺的改进，对于药物中杂质检查项目或限量要求也要相应地改变或提高。对于药物的纯度要求不是一成不变的，而是随着临床应用的实践和分析测试技术的发展，不断改进，使之更趋完善。

二、杂质的来源

药物的杂质，主要有两个来源：一是药物的生产过程中引入；二是药物的贮藏过程中引入。

1. 生产过程中引入

（1）原料、反应中间体及副产物

① 所用原料不纯。如以工业用氯化钠生产注射用氯化钠，从原料中可能引入溴化物、碘化物、硫酸盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐等杂质。

② 部分原料反应不完全。阿司匹林的生产是以苯酚为起始原料，产品中可能存在没作用完的苯酚、水杨酸，以及水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯等反应中间体或副产物。

③ 反应中间产物或副产物精制时未除尽。在地西泮的合成过程中，当中间体去甲氧安定甲基化反应不完全时，氢化后就会产生去甲基苯甲二氮杂杂质。

（2）试剂、溶剂、催化剂类　在药物生产过程中，常需用到试剂、溶剂。如使用酸性或碱性试剂处理后，可能使产品带有酸性或碱性杂质；用有机溶剂提取或精制后，在产品中就可能有残留有机溶剂。《中国药典》中规定必须检查药物在生产过程中引入的有害溶剂（如苯、三氯甲烷、1，4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯和环氧乙烷等）的残留量。

（3）其他生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质。如砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。

2. 贮藏过程中引入

药物因保管不善或贮藏时间过长，在外界条件如温度、湿度、日光、空气等的影响，或在微生物作用下，可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解或霉变等反应，使药物中产生杂质。

酯、内酯、酰胺、环酰胺、苷类等药物容易发生水解反应。如阿司匹林可水解生成水杨酸和乙酸，阿托品水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸。在酸、碱性条件下或温度高时，水解反应更易发生。具有醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等结构的药物容易发生氧化反应。如麻醉乙醚在日光、空气及水的作用下，易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。二巯丙醇则易被氧化为二硫化物。

三、杂质的分类

1. 按杂质的来源分

药品中的杂质按照其来源，可以分为一般杂质和特殊杂质。

一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。药典对这些杂质的检查方法均在通则中加以规定，如氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐、重金属、炽灼残渣、水分及残留溶剂等。

特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，是由于药物的性质、生产方法和工艺条件的不同，有可能引入的杂质。其检查方法在药典中列入各药品的检查项下，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的有关物质等。

2. 按化学类别和特性分

药品中的杂质按照其化学类别和特性可以分为无机杂质、有机杂质及残留溶剂。

无机杂质来源于生产过程，如反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。

有机杂质主要包括合成中未反应完成的原料、中间体、副产物、降解产物，如有关物质等。

残留溶剂指在合成原料药、辅料或制剂生产过程中使用的，但在工艺过程中未能完全除去的有机溶剂。

3. 按毒性分

药品中的杂质按照其毒性可以分为信号杂质和有害杂质。

信号杂质本身无害，但其含量多少可以反映出药物的纯度水平，若含量过多，表明药物的纯度差，提示药物的生产工艺不合理或生产控制存在问题（如氯化物、硫酸盐等）。

有害杂质对人体有害，在质量标准中应严格加以控制，以保证用药安全（如重金属、砷盐、氟化物等）。

知识链接：药物的纯度和化学试剂的纯度

药物的纯度和化学试剂的纯度在要求上是不同的。化学试剂不考虑杂质的生理作用，不考虑用于人体后可能产生的毒副作用，其杂质限量只从可能引起的化学变化对使用的影响来限定。而药物纯度主要从药物的安全性、有效性和稳定性等方面考虑。因此，不能用化学试剂规格代替药品质量标准，更不能把化学试剂当作药品直接用于临床治疗。

药物只有两个等级：合格品与不合格品。化学试剂分为多个等级：基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯等。

四、杂质的限量检查

1. 检查方法

如果单纯从杂质产生的影响来看，其含量应越少越好，但要把药物中杂质完全除去，势必造成生产操作上的困难，降低产品收率，增加生产成本，在经济上增加患者负担。因此在不影响疗效和不发生毒性的前提下，允许药物中含有一定限量的杂质。常用的杂质检查方法有以下三种。

（1）对照法　即限量检查法（limit test）。取限度量的待检杂质对照品配成对照液，与一定量供试品溶液在相同条件下处理，比较反应结果，从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。

该法的检测结果，只能判断药物所含杂质是否符合限量规定，一般不能测定杂质的准确含量。各国药典主要采用本法检查药物的杂质。

（2）灵敏度法　系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。本法的特点是不需对照品。如纯化水中的氯化物检查，在50ml纯化水中加入硝酸5滴及硝酸银试液1ml，要求不得发生混浊。该法是利用氯离子与银离子生成氯化银沉淀反应的灵敏度来控制纯化水中氯化物的限量。

（3）比较法　即含量测定法，测定杂质的绝对含量，如测定吸光度、pH值等。本法的特点是准确测定杂质的含量，不需对照品。

例如：为控制药物中对光有特征吸收的杂质，药典规定检查杂质吸光度。用一定浓度的供试液，在指定波长处测定吸光度，不得大于规定数值，否则杂质超过限量。如肾上腺素中肾上腺酮的检查，规定A_310nm≯0.05。

2. 一般杂质检查规则

（1）遵循平行操作原则

① 仪器的配对性。如纳氏比色管，应选玻璃质量好、配对、无色（尤其是管底）、管的直径大小相等、管上的刻度高低一致，如有相差不应超过2mm。砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致。

② 供试品与标准管应同步操作。按顺序加入试药，试药量、操作条件应一致。

（2）取样时将供试品混匀。

（3）进行混浊或溶液色泽比较时，必要时应反复调换供试管的位置，然后进行观察比较。

（4）一般情况下可取一份供试品进行检查，如检查结果不符合规定或在限度边缘时，应对供试品和标准管各复查两份，方可判断。

（5）检查所用标准溶液的贮备液，使用限期一般不得超过3个月，标准溶液每周稀释一次，但供试品不符合规定或在限度边缘时，应重新稀释标准溶液再进行复检。

知识链接：标准溶液

标准溶液指用于杂质检查的已知准确浓度的溶液，常以mg/ml或μg/ml表示。在药品检验中还包括溶液颜色检查用的各色调色号标准比色液和澄清度检查用的浊度标准液。标准溶液的制备方法收载在《中国药典》通则中如标准硫酸钾溶液的制备：称取硫酸钾0.181g，置1000ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得（每1ml相当于100μg的SO₄）。