第三节 病毒
病毒是一类个体微小、结构简单、专性活细胞内寄生的非细胞结构型微生物。病毒在自然界分布广泛，自俄国学者伊凡诺夫斯基于1892年发现第一个病毒——烟草花叶病毒（TMV）以来，至今发现的病毒已经有4500余种。与细胞型微生物相比，病毒具有以下特点：①个体微小，能通过细菌滤器，需用电子显微镜才能看到。②没有细胞结构，主要由核心和蛋白质外壳组成。③只含一类核酸（DNA或RNA）。无论DNA或RNA，都携带病毒的基因组，是病毒的遗传物质。④专性活细胞内寄生，病毒没有独立的代谢体系，缺乏完整的酶系统，只能寄生于活细胞内依靠宿主细胞提供的原料和能量才能进行自身的生命活动。⑤以复制方式增殖，病毒没有生长，也不能以细胞分裂的方式繁殖，而是以自身基因组为模板，通过复杂的生物合成过程进行增殖。⑥对抗生素不敏感，干扰素可抑制其繁殖。
根据宿主不同，病毒可分为动物病毒、植物病毒以及噬菌体等。根据成分差异病毒又分为（真）病毒和亚病毒，（真）病毒至少含有核酸和蛋白质两种成分；亚病毒包括类病毒、拟病毒和朊病毒，它们的共有特点是只有一种成分核酸或蛋白质，类病毒和拟病毒只有一个环状RNA，朊病毒只含蛋白质。
病毒与人体健康密切相关，据统计，临床传染病约80%由病毒引起，如乙型肝炎病毒、流行性感冒病毒、HIV等病毒传染性强、危害性大。因目前缺乏治疗病毒性感染的特效药，病毒性疾病对人类健康构成极大威胁。此外，农作物、家禽、家畜等也存在病毒性病害，有的可在人畜之间传播。本节内容主要介绍真病毒的基本生物学特性和某些病毒的传播途径及防治方法。
一、病毒的形态结构及化学组成
（一）病毒的大小及形态
1.病毒的大小
病毒个体微小，以纳米（nm）作为测量单位。病毒的直径在20～300nm之间，大部分在100nm左右，较大的如痘病毒，约300nm；较小的如脊髓灰质炎病毒，仅约28nm。绝大多数病毒可通过细菌滤器，须用电子显微镜才能观察到。
2.病毒的形态
病毒的种类繁多，形态多样，主要有球形、杆状、砖形、蝌蚪形及长丝状，动物病毒多数呈球形或近似球形，植物病毒多为杆状（图1-24）。
图1-24 病毒的形态与结构模式图
（二）病毒的结构和化学组成
病毒无细胞结构，单个病毒也称作病毒颗粒或病毒体，专指成熟的、结构完整的和有感染性的病毒。最简单的病毒体由衣壳和核心组成，衣壳是病毒外面由蛋白质组成的外壳；衣壳内的结构称为核心，核心包含病毒的基因组核酸和少量蛋白质。衣壳和核心组成的结构称为核衣壳，是所有病毒都具有的基本结构，只由核衣壳构成的病毒称为裸露病毒[图1-25（a）]，如脊髓灰质炎病毒、噬菌体。比较复杂的病毒，其衣壳外还包被一种称为包膜的膜状结构，这类病毒称为包膜病毒[图1-25（b）]，如流行性感冒病毒、HIV。
图1-25 病毒的结构示意图
1.核心
核心位于病毒的中心部位，其主要成分是核酸：DNA或RNA，是病毒的基因组，包含病毒全部的遗传信息，决定病毒的感染、增殖、遗传和变异，是病毒生命活动的物质基础。
一种病毒体内只含有一种类型的核酸，据此又可将病毒分为DNA病毒和RNA病毒，以RNA病毒居多。无论哪类核酸又有单链（ss）和双链（ds）之分，即有双链DNA（dsDNA）和单链DNA（ssDNA）、双链RNA（dsRNA）和单链RNA（ssRNA），RNA病毒多为单链结构，DNA病毒则多为双链结构。如乙型肝炎病毒的核酸是dsDNA；细小病毒的核酸是ssDNA；呼肠孤病毒的核酸是dsRNA；HIV的核酸是ssRNA。
除了核酸，有些病毒核心内还含有一些由病毒基因编码的、与感染或复制有关的功能蛋白，主要是一些酶，如噬菌体核心中的溶菌酶可协助噬菌体进入宿主细胞；HIV等反转录病毒的核心中含反转录酶，此酶可催化释放到宿主细胞内的病毒RNA反转录产生DNA；乙型肝炎病毒核心中的DNA聚合酶参与子代病毒DNA的复制。
2.衣壳
衣壳是包绕在病毒核心外的一层蛋白质外壳，由大量相同的蛋白质亚基组成，这些蛋白质亚基称为壳粒，病毒的衣壳和核心共同组成核衣壳。
（1）病毒衣壳的排列方式 主要有三种形式（图1-26）：①螺旋对称型。壳粒有规律地沿中心轴以螺旋方式叠加上升形成对称的杆状外壳，里面的核酸以旋梯式绕中心轴上升，从而形成杆状或丝状病毒。②二十面体对称型。壳粒聚集排列成具有二十面体对称的结构，这类病毒外形似球状，腺病毒的衣壳是此类结构的典型代表。③复合对称型。壳粒排列既有螺旋对称又有二十面体对称的称为复合对称，此类病毒的结构较复杂。如噬菌体，它的头部是二十面体对称而尾部是螺旋对称，外形似蝌蚪。
图1-26 病毒衣壳的排列方式
（2）病毒衣壳的功能 ①维持病毒的外形。②保护作用。病毒的衣壳包裹在核酸的外面，因而对病毒的基因组起到保护作用，避免受到环境中的核酸酶或其他因素破坏。③参与感染过程。衣壳的某些蛋白质成分是病毒的吸附蛋白，易与宿主细胞表面受体结合，完成吸附，使病毒能进入细胞引起感染。④具有免疫原性。衣壳蛋白是病毒体的主要抗原成分，可刺激机体产生特异性免疫应答。
3.包膜
有些病毒除了核心和衣壳结构之外，在核衣壳的外面还包围着一层弹性膜，叫包膜。包膜由脂类、蛋白质和糖组成，后两者结合成糖蛋白分布在包膜中。包膜是病毒复制过程终结时、以类似出芽方式通过宿主细胞膜时获得（图1-27），所以具有宿主细胞膜脂类的特性，对脂溶剂如乙醚、氯仿等敏感，包膜中的糖蛋白是病毒基因的产物，在有些包膜表面，还具有向外呈钉状突起的病毒特异性糖蛋白，叫刺突。
图1-27 病毒包膜的形成
包膜功能：①维持病毒结构的完整性，保护核衣壳。②参与感染过程。与衣壳相似，包膜上有病毒的吸附蛋白，可与宿主细胞表面受体结合、吸附，使病毒能穿入细胞引起感染。此外，包膜具有与宿主细胞膜融合的性能，与病毒的感染有关。③具有免疫原性。包膜的一些蛋白能刺激机体产生免疫应答。
二、病毒的增殖
由于病毒缺乏生活细胞所具有的细胞器，缺乏完善的酶系统和能量代谢体系，因而病毒具有严格的活细胞内寄生性，其繁殖必须借助宿主细胞提供的能量和原料，在自身核酸控制下合成子代的核酸和蛋白质，并装配成完整的病毒粒子，以一定的方式释放到细胞外，病毒这种独特的繁殖方式称为复制。从病毒进入易感细胞，经过复制形成子代病毒体，再从宿主细胞释放出来的过程称为一个复制周期。病毒的复制周期可分为吸附、穿入、脱壳、生物合成以及装配与释放五个连续的阶段（图1-28）。
图1-28 dsDNA病毒增殖过程示意图
（一）吸附
病毒表面具有吸附蛋白，它能特异性地识别并结合易感细胞表面相应受体，当病毒与易感细胞接触，细胞表面受体与病毒吸附蛋白相互作用，发生特异性结合，在一定条件下这种结合紧密、牢固、不可逆，使病毒紧紧吸附在细胞表面，启动病毒感染的第一阶段。病毒的吸附蛋白分布在表面，裸露病毒的在衣壳上，有包膜病毒的则在包膜上。例如流行性感冒病毒必须通过包膜上的血凝素与呼吸道上皮细胞膜上的唾液酸才能牢固结合。病毒的吸附速率与温度、离子浓度、pH等环境因素有关系，一般在几分钟到几十分钟内完成。
（二）穿入
病毒吸附于宿主细胞后，紧接着进入细胞的过程称为穿入，不同的病毒穿入机制不同，主要有三种方式（图1-29）。
图1-29 病毒进入宿主细胞的三种方式
① 直接穿入 裸露病毒才具有的穿入方式，病毒直接通过细胞膜进入细胞，或病毒仅将核酸释放到宿主细胞内，衣壳留在细胞外。
② 胞吞作用 细胞通过内吞作用将完整的病毒吞入，利用溶酶体酶分解包膜或衣壳释放病毒核酸。各种病毒均可以这种方式进入宿主细胞。
③ 融合作用 包膜病毒才具有的穿入方式，病毒的包膜直接与宿主细胞膜融合，将核衣壳释放入细胞，利用溶酶体酶分解衣壳释放病毒核酸。
（三）脱壳
脱壳是病毒进入细胞后，利用酶的作用去除包膜或衣壳、释放核酸的过程。
（四）生物合成
生物合成是指由宿主细胞提供场所、原料、能量和酶系统，以病毒核酸为模板合成病毒的蛋白质和核酸的过程，是病毒复制最重要的阶段。此阶段病毒已经脱壳释放出核酸，完整的病毒粒子已经不存在，子代病毒还未出现，细胞内检查不出病毒颗粒，称为隐蔽期。
病毒的基因组结构多样，生物合成的过程不完全相同，但都表现出明显的时序性，即蛋白质合成与核酸复制是按一定的先后顺序完成的，主要步骤是：①病毒早期基因的转录与翻译。早期基因是指在病毒核酸复制前进行转录的基因，早期基因所编码的蛋白称为早期蛋白，它们主要是控制宿主代谢、改变或抑制宿主自身大分子合成的调控蛋白及病毒生物合成所需要的酶类。早期蛋白不参与子代病毒构成，是非病毒结构蛋白。②子代病毒核酸的复制。以病毒核酸为模板，在早期合成的酶催化下大量复制子代核酸。③病毒晚期基因的转录与翻译。晚期基因是指子代病毒核酸复制后才转录的基因，晚期基因编码病毒的结构蛋白，包括衣壳蛋白、包膜蛋白和核心蛋白。包膜蛋白合成后即整合在宿主细胞的生物膜上。所以病毒的生物合成基本过程依次为：早期mRNA转录→早期蛋白翻译→核酸复制→晚期mRNA转录→晚期蛋白翻译。
必须强调的是，病毒的生物合成并不是以少数三两个病毒独立进行，而是批量式合成病毒的各组分，即同时合成大量拷贝数的病毒核酸及蛋白质。
（五）装配与释放
（1）装配 指子代病毒的核酸和蛋白质组装成核衣壳的过程。早期蛋白则不被组装，仍存留在宿主细胞内。不同的病毒在宿主细胞内的装配部位不同，DNA病毒除痘病毒外均在细胞核内组装；RNA病毒和痘病毒则在细胞质内组装。裸露病毒组装成核衣壳即为成熟完整的病毒体，包膜病毒的包膜则在释放阶段才形成。
（2）释放 组装好的病毒以不同的方式释放到宿主细胞外，主要方式是：①裂解方式释放。病毒组装完毕，宿主细胞发生溶解，成熟病毒颗粒一次性全部释放，称为裂解方式释放。裸露病毒，如腺病毒、脊髓灰质炎病毒等均以此方式释放，释放的同时伴随着宿主细胞死亡。②出芽方式释放。有包膜的病毒以出芽方式逐个释放，释放的同时获得包膜成为成熟的病毒。由于是在一定时间逐渐释放，故不引起宿主细胞的严重破坏或立即死亡，但由于病毒增殖致宿主细胞膜上含有病毒的抗原成分，会引起免疫病理损伤。③通过细胞融合或细胞间隙连接在细胞间传播。有些病毒可使被感染的细胞非常容易地发生细胞融合，使病毒在细胞间传播，也可通过细胞间隙连接从一个细胞转移到相邻细胞，而不直接释放到细胞外，如巨细胞病毒。此外，某些病毒感染细胞后并不立即进入复制周期，而是将自身的基因组整合在宿主细胞染色体中，随宿主染色体一起活动，甚至导致细胞遗传性状发生改变，这种现象称为整合感染，如HIV、溶原性噬菌体。
病毒的释放标志着一个复制周期的结束，一个感染细胞一般可释放100～1000个子代病毒。
三、病毒的抵抗力
采用理化方法使病毒失去感染活性称为灭活。病毒一般耐冷不耐热，室温下存活时间不长，56～60℃30min可被灭活；紫外线、电离辐射均可灭活病毒。病毒对各种消毒剂敏感，具包膜的病毒还对脂溶性物质如乙醚、三氯甲烷、去氧胆酸盐等敏感，这些物质可溶解包膜从而灭活病毒。病毒在pH6～9环境比较稳定，强酸、强碱则可迅速将其灭活。50%甘油溶液则对病毒具有保护作用。
四、病毒的致病作用
（一）病毒的感染途径
1.水平传播
出生后，个体之间或来自环境及其他生物的病毒传播，称为水平传播，其导致的感染称为水平感染，如通过呼吸道、消化道以及经皮肤、黏膜、血液等途径感染。
2.垂直传播
病毒直接从亲代传播给子代的方式，称为垂直传播，导致的感染称为垂直感染，如通过胎盘、分娩过程或哺乳过程由母体传至胎儿或新生儿的传播，如风疹病毒、HIV、乙型肝炎病毒等可通过垂直传播。
（二）病毒的致病机制
1.感染细胞的损伤和死亡
许多病毒感染细胞的结局为细胞死亡。病毒的感染阻断了细胞自身RNA和蛋白质的合成，影响细胞的正常代谢，病毒蛋白质和病毒颗粒大量积聚或形成包涵体（图1-30），也会损伤细胞器，使感染细胞肿胀变形，溶酶体膜的通透性增高，溶酶体酶逸出，导致细胞自溶、死亡。
图1-30 感染病毒的细胞内出现的包涵体（图中黑色团块）
A—牛痘苗病毒：胞质内嗜酸包函体；B—单纯疱疹病毒：核内嗜酸包涵体；C—呼肠病毒：核周胞质内嗜酸包涵体；D—腺病毒：核内嗜碱包涵体；E—狂犬病毒：胞质内嗜酸包涵体；F—麻疹病毒：核内和胞质内嗜酸包涵体
2.细胞膜的改变
病毒能使感染的宿主细胞的细胞膜发生改变，易与邻近未感染细胞发生细胞融合。细胞融合的结果是形成多核巨细胞。另外，病毒感染的细胞膜上常出现由病毒基因编码的新抗原，使感染细胞成为免疫系统攻击的靶细胞。
3.细胞转化与细胞凋亡
有些病毒基因组可整合在宿主染色体上，使宿主细胞的遗传特性发生改变，这种现象称为细胞转化。细胞转化甚至会导致肿瘤发生，有研究表明乙型肝炎病毒可能引发肝癌，EB病毒可能引起鼻咽癌，单纯疱疹病毒Ⅱ可引起宫颈癌。病毒感染还可激活细胞自身的凋亡基因，引发细胞凋亡。
4.病毒感染中的炎症反应和免疫病理损伤
病毒感染使宿主细胞形成新的抗原物质，它会刺激机体产生特异性抗体，抗原抗体结合形成的免疫复合物能够激活补体、活化吞噬细胞和NK细胞，引起宿主细胞损伤或溶解死亡。此外，这些抗原还可以活化T细胞，产生淋巴因子或具有直接杀伤作用的细胞毒T细胞，破坏宿主细胞。
（三）病毒感染的类型
病毒感染机体一方面取决于病毒的毒力或致病力、一定的数量和合适的侵入门户；另一方面取决于机体的免疫力。因此，病毒的特性及机体免疫应答状态决定了病毒感染机体的类型和结局。
1.隐性感染
不出现临床症状的感染称为隐性感染。许多病毒性疾病流行时即为此型感染，是机体获得特异性免疫的主要来源。例如脊髓灰质炎流行时，隐性感染约占99%，但隐性感染的人仍能向周围环境散布病毒，而传染他人。
2.显性感染
病毒在宿主细胞内大量增殖引起细胞破坏死亡，组织损伤，机体出现明显的症状，即为显性感染，又分为急性感染与持续性感染两大类。
（1）急性感染 临床所见的绝大多数病毒感染，如麻疹、乙型脑炎、流感、脊髓灰质炎、水痘等都为急性感染。病毒侵入机体内，在一种组织或多种组织中增殖，并经局部扩散，或经血流扩散到全身。经2～3天以至2～3周的潜伏期后，病毒繁殖到一定水平，由于局部或组织广泛损伤，引起临床感染。从潜伏期起，宿主动员了非特异性和特异性免疫力，除致死性疾病外，宿主一般能在症状出现后1～3周内，消除体内的病毒。
（2）持续性感染 持续性感染包括潜伏感染、慢性感染及慢发性病毒感染。造成持续感染的原因有病毒本身的特性因素，同时也与机体免疫应答异常有关，如免疫耐受、细胞免疫应答低下，以及抗体功能异常、干扰素产生低下等。
① 潜伏感染 潜伏感染是指病毒的DNA或反转录合成的cDNA以整合形式或环状分子形式存在于细胞中，造成潜伏状态，无症状期查不到完整病毒，当机体免疫功能低下时病毒基因活化并复制完整病毒，发生一次或多次复发感染，甚至诱发恶性肿瘤。
② 慢性感染 慢性感染是指感染性病毒处于持续的增殖状态，机体长期排毒，病程长，症状长期迁延，往往可检测出不正常的或不完全的免疫应答。乙型肝炎病毒感染后10%的患者血液中持续存在HBsAg，血清中可检出免疫复合物，而细胞免疫功能低下者，发展成慢性活动性乙型肝炎。
③ 慢发性感染 慢发性感染不同于慢性感染，病毒有很长的潜伏期，可达数年或数十年，此时期机体无症状，也分离不出病毒，一旦发病出现症状多为亚急性进行性加重，最终导致死亡，如艾滋病、疯牛病。
治疗病毒感染性疾病的药物主要有干扰素、核苷酸类似物、金刚烷胺、酶抑制剂及一些中药成分，总体而言，病毒性疾病治疗没有很好的特效药物，接种疫苗是预防病毒性感染最有效的方式，提高机体免疫力也可较有效地预防病毒性感染。