2.4　知识拓展

2.4.1　逆向合成路线设计基础

在进行逆向合成分析时除进行逆向切断外，还常常进行逆向官能团转变、官能团重排以及逆向连接等基本操作。

（1）逆向官能团变换　所谓逆向官能团变换就是在不改变目标分子基本骨架的前提下变换官能团的性质或位置。一般包括下面三种变换。

①逆向官能团互换（antithetical functional group interconvertion，FGI）

例如

它仅是官能团种类的变换，而位置没有变化。

②逆向官能团添加（antithetical functional group addition，简称FGA）

例如

③逆向官能团除去（antithetical functional group removal，简称FGR）

例如

在合成设计中应用这些变换的主要目的是：

a.将目标分子变换成合成上更容易制备的替代的目标分子（altermative target molecule）。

b.为了作逆向切断、连接或重排等变换，必须将目标分子上原来不适用的官能团变换成所需的形式，或暂时添加某些必需的官能团。

c.添加某些活化基、保护基或阻断基，以提高化学、区域或立体选择性。

④逆向连接（antithetical connection）　将目标分子中两个适当的碳原子用新的化学键连接起来，称逆向连接。它是实际合成中氧化断裂反应的逆过程，例如

⑤逆向重排（antithetical rearrangement）把目标分子骨架拆开和重新组装，则称为逆向重排。它是实际合成中重排反应的逆向过程。例如。

（2）逆向合成切断中常见的合成子和其等价物　一些常见的合成子和其等价物见表2-3。

2.4.2　关于酯化反应知识的补充

（1）多元酸与醇的酯化　若采用二元酸进行酯化，可得两种酯：即单酯（为酸性酯）和双酯（为中性酯）。其产率取决于反应剂间的物质的量之比。

若采用多元醇，如丙三醇与一元酸反应，可得部分酯化产品及全部酯化产品，组成也与反应物的物质的量之比有关。

若用多元羧酸与多元醇进行酯化，生成物是高分子聚酯，这类反应除用作塑料及合成纤维的生产外，在涂料及黏合剂合成中也应用很广。

目前，工业上广泛采用苯酐与各类醇反应，以制备各种邻苯二甲酸酯。邻苯二甲酸酯类是塑料工业广泛使用的增塑剂。

（2）酯化反应历程　羧酸与醇酯化时，其分子间的脱水可以有两种方式：一种是酸分子中的羟基与醇分子中的氢结合成水，其余的部分结合成酯，即称为酰氧键断裂；另一种是酸分子中的氢与醇分子中的羟基结合成水，其余部分结合成酯，即称为烷氧键断裂。

伯醇与羧酸的酯化在酸催化下通过酰氧键断裂的方式进行，为双分子反应历程。参见前面的辛醇与苯酐单酯的机理部分。

叔醇与羧酸的酯化反应是按烷氧键断裂方式进行的，为单分子反应历程。其反应历程为：

单分子反应历程中，酯化反应的速率与羧酸的浓度无关。

用酰氯酯化时可不用酸催化，由于氯原子的吸电子性，明显地增加了中心碳原子的正电荷，对醇来说就很容易发生亲核进攻。也是典型的双分子反应。

酯醇交换反应中常用酸或碱催化。催化剂不同其反应历程也不同。酸催化的醇解反应历程如下：

在酸性催化剂中，最常用的有硫酸及盐酸。当用多元醇进行醇解时，硫酸比盐酸更有效，因为后者会生成氯乙醇等副产物。

碱催化的醇解反应历程如下：

在碱性催化剂中，烷氧基碱金属化合物，如甲醇钠、乙醇钠是最常用的催化剂。在某些特殊的情况下，也用碱性较弱的催化剂，例如甲酸钠可用于将聚醋酸乙烯酯转化成聚乙烯醇，并可改善产品的色泽。对某些不饱和酯的醇解，可采用烷氧基铝，其他对反应十分敏感的酯类，也有用有机镁作催化剂的例子。有机锌对α-卤代脂肪酸乙酯与烯丙醇或甲基烯丙醇进行醇解有明显的催化作用，并可避免副反应的发生。有机钛也可作为催化剂。

（3）酯化反应热力学及其影响因素

①酯化反应的平衡常数　前已述及，对于羧酸与醇的液相直接酯化，其反应是一个可逆过程：

RCOOH+R'OHRCOOR'+H2O

在反应物和产物之间存在着动态平衡。其平衡常数Kc为：

醇与酸直接酯化时，其Kc值一般都较小（参见表2-4和表2-5）。酯的醇解与直接酯化反应类似，但醇与酰氯酯化时，其平衡常数很大，一般可视为不可逆反应。

②影响酯化平衡常数的因素　反应物结构和反应条件对酯化反应平衡有重要影响。

a.醇或酚的结构　醇或酚的结构对酯化平衡常数的影响较为显著。表2-4乙酸与各种醇的反应转化率及平衡常数，由表中数据可以表明，伯醇的酯化平衡常数最大，反应速率也最快，其中又以甲醇为最；仲醇、烯丙醇以及苯甲醇的平衡常数次之，反应速率也较慢；叔醇和酚的平衡常数最小，反应速率最慢。

酚与羧酸酯化困难的原因是：酚羟基氧原子上的未共享电子与苯环存在共轭效应，亲核能力很弱，且空间位阻较大。叔醇与羧酸直接酯化非常困难、收率很低的原因有：第一，空间阻碍大；第二，叔醇羟基在反应中极易与质子结合，继而脱水生成烯烃，因而得不到酯类产物；第三，叔醇与羧酸的酯化是按烷氧键断裂的单分子历程进行的，由于反应体系中已有水存在，而且水的亲核性强于羧酸，所以水与叔碳正离子反应生成原来的叔醇的倾向大于生成酯的倾向。因此，叔醇或酚的酯化通常要选用活泼的酸酐或酸氯等酰化剂。另外，伯醇中的苄醇、烯丙醇虽不是叔醇，但因为易于脱羟基形成较稳定的碳正离子，所以表现出与叔醇相类似的性质。

在酯的醇解反应中，由于羧酸的结构不发生变化，故K将由醇的结构决定，反应活性为：伯醇>仲醇>叔醇，因此，伯醇可以取代已结合在酯中的仲烷氧基，仲醇也可取代叔醇。但必须指出，烷基的碳原子数不同，结构不同，则影响也不一样。

b.羧酸的结构　羧酸的结构对平衡常数的影响不太显著。一般来说，其影响规律与醇有相反倾向，即平衡常数随羧酸分子中碳链的增长或支链度的增加而增加，但酯化反应速率随空间位阻的增加而明显下降。芳香族羧酸一般比脂肪族羧酸酯化困难，主要是空间位阻的影响。如表2-5中所示。

c.反应温度　羧酸与醇在液相中进行酯化时几乎不吸收或放出热，因此平衡常数与温度基本无关，但在气相中进行的酯化反应，为放热反应，此时平衡常数与温度有一定的关系，如制取乙酸乙酯时，150℃的平衡常数为30，而在300℃下降为9；当用酰氯或酸酐作酰化剂时，也是放热反应，温度对平衡常数同样有影响。

醇与酯的酯交换反应中，在采用碱性催化剂时，醇解反应可在室温或稍高的温度下进行。采用酸性催化剂时，反应温度需提高到100℃左右。若不用催化剂，则反应必须在≥250℃时才有足够的反应速率。

（4）其他成酯方法　除了上述方法外，酯化方法还有加成酯化法、羧酸盐法与卤代烷反应成酯、羧酸与重氮甲烷反应形成甲酯等方法。

①加成酯化法（包括烯酮与醇的加成酯化和烯、炔与羧酸的加成酯化）

a.烯酮与醇的加成酯化　乙烯酮是由乙酸在高温下热裂解脱水而成。它的反应活性极高，与醇类可以顺利制得乙酸酯。

对于某些活性较差的叔醇或酚类，可用此法制得相应的乙酸酯；含有氢的醛或酮也能与乙烯酮反应生成烯醇酯。如

工业上还可用二乙烯酮与乙醇加成反应制得乙酰乙酸乙酯。

b.烯、炔与羧酸加成酯化　烯烃与羧酸的加成反应如下。

羧酸按马氏规则加成，烯烃反应次序为：

炔烃也能与羧酸加成生成相应的羧酸烯酯，如乙炔与乙酸加成酯化可得到乙酸乙烯酯。

②羧酸盐与卤代烷反应成酯　将羧酸的钠盐与卤代烷反应也可以生成酯，此法常用于苯甲型卤化物的成酯。如

③腈的醇解　在硫酸或氯化氢作用下，腈与醇共热可直接成为酯：

RCN + H2O + R'OHRCOOR' + NH3

腈可直接转化为酯，不必先制成羧酸。工业上常利用此法生产大量甲基丙烯酸甲酯，制备有机玻璃。合成过程分为两步，丙酮与氰化钠反应生成的丙酮氰醇，先在100℃用浓硫酸反应，生成相应的甲基丙烯酰胺硫酸盐，然后再用甲醇在90℃反应成甲基丙烯酸甲酯：

④酰胺的醇解　酰胺在酸性条件下醇解为酯：

也可用少量的醇钠在碱性条件下催化醇解。

2.4.3　提高酯化反应收率的工艺措施

（1）产品酯的挥发度很高的情况　这类产品酯的沸点均低于原料醇的沸点，如甲酸的甲酯和乙酯、乙酸甲酯等（见表2-6），它们与水形成的共沸物的温度也低于醇。因此可直接从反应体系中蒸出，此时酯含量可达到96%以上。如果进一步把水分除去，酯含量还可提高。

采用常压催化的酯化技术，在过量甲醇或乙醇的条件下可以达到完全酯化的目的。

（2）产品酯具有中等挥发度的情况　这类酯，如甲酸的丙酯、丁酯和戊酯，乙酸的乙酯、丙酯、丁酯和戊酯，丙酸、丁酸和戊酸的甲酯和乙酯等，可采用在脂肪酸过量的条件下酯化，并将酯和水一起蒸出的方案。但有时蒸出的可能是醇、酯和水的三元共沸物，这需要视产品的性能来确定。例如，乙酸乙酯可全部蒸出，但混有原料醇及部分水，达到平衡时反应系统中剩余的是水。乙酸丁酯则相反，所有生成的水全部蒸出，但混有少量酯与醇，达到平衡时反应系统中留下酯。

（3）产品酯挥发度很低的情况　对于这类情况可根据所用原料醇，选用不同的方法以提高酯化反应的平衡转化率。

若用中碳醇（C4～C8醇，如丁醇、戊醇、辛醇等），可采用过量醇与生成水形成共沸物，蒸出分水；若用低碳醇（C3以下醇，如甲醇、乙醇或丙醇），则要添加苯或甲苯，以增加水的蒸出量；若用高碳醇（C8以上脂肪醇、苄醇、糠醇或β-苯乙醇等），也必须添加辅助溶剂，以蒸出反应生成的水。

上述三种情况，在实际生产中均有一定应用。这里需要涉及共沸混合物的性质（见表2-7和表2-8）。一般来说，醇-酯-水三元共沸混合物的沸点最低，但有时各种不同的组成比之间的沸点差别却很小。而酯-水二元共沸混合物的沸点却又与其三元共沸混合物的沸点非常接近，因此就需要有相当高效的分馏装置。醇-水二元共沸混合物蒸馏，可用于高沸点酯生产中生成水的移除。除甲醇外，C20以下的醇均可与水形成二元共沸混合物。低分子量的醇与水互溶，需用一些辅助的方法回收醇。分子量较大的醇则与水不互溶，可通过分层后回收醇再进行蒸馏提纯。

2.4.4　典型酯化反应工业过程装置

不论采用间隙式或连续式操作方式，在设计酯化反应装置时，都要考虑到移去共沸混合物，图2-8列举了四种不同类型的酯化反应装置。

前三种类型装置的酯化器部分是相同的，分离系统不相同，适用于共沸点低、中、高的不同情况。酯化器采用外夹套或内蛇管加热。酯化器内呈沸腾状态，反应物料连续进入反应器，而共沸物则从反应体系中蒸出。第一种装置只带有回流冷凝器，水可直接从冷凝器底部分出，而与水不互溶的物料回流入反应器中。第二种装置带有蒸馏柱，可较好地从反应器中分离出生成的水。第三种装置中，酯化器与分馏塔的底部联结，分馏塔本身带有再沸器，这样就有可能加大回流比及提高分离效率。有时也可把若干套单元反应装置串联起来，满足高转化率的要求。最后一种类型为塔盘式酯化装置。每一层塔盘可看作一个反应单元，催化剂及高沸点原料（一般都是羧酸），由塔顶送入，另一种原料则严格地按物料的挥发度在尽可能高的塔盘层送入。液体及蒸汽按逆向流动。这种装置特别适用于反应速率较低、蒸出物与塔底物料间的挥发度差别不大的体系。

2.4.5　邻苯二甲酸二异辛酯生产工艺流程图

邻苯二甲酸二异辛酯生产工艺流程如图2-9，供制订小试方案时参考。