第三节　病因和危险因素

一、冠心病危险因素的概念

冠心病是由冠状动脉粥样硬化性病理损害发展所致，动脉粥样硬化性病变属于慢性病变，其病理损害的发生发展可经历几十年的长期过程，国内外多项尸检研究发现儿童的冠状动脉已经存在早期动脉粥样硬化性病理改变，这些早期的病理改变经过长期慢性的进展可导致动脉管腔出现不同程度的狭窄，严重时影响心肌的供血，当动脉粥样硬化斑块突然破裂、引发局部血栓形成并使管腔完全阻塞时可发生严重威胁生命的急性心肌梗死或猝死。所以，冠心病只是冠状动脉粥样硬化性病变发展的结果和终末期表现，也是全身性动脉粥样硬化性病变的局部表现，其自然史的上述特征给病因学研究带来极大的困难。首先，启动早期动脉粥样硬化发生的病因因素、促进其发展的因素和导致冠心病结局出现的因素可能不同，同时，以冠心病为代表的动脉粥样硬化疾病是多种外在环境因素和人体内在因素交织作用的结果，但这些因素在疾病的发生上并不具有充分性和必要性，且作用机制复杂并具有多元性。这一方面给冠心病病因预防带来极大的潜力，但也同时造成预防措施的不确定性。目前人类对冠心病及其动脉粥样硬化疾病的认识不断深入，但尚未明确其病因和复杂的发病过程。由于已经认识的冠心病的“病因”因素均不具有充分性和必要性，但这些因素可以在一定程度上预测冠心病的发生危险，当去除或改变这些危险因素的水平可以在一定程度上降低冠心病的发病危险，所以这些因素被统称为“危险因素”。流行病学研究对目前冠心病的危险因素的知识和理论的建立具有卓越和不可替代的贡献。最具有标志性的研究是美国1948年在麻省弗明汉镇建立的弗明汉心脏研究（Framingham Heart Study）；这项前瞻性的研究在对5000名左右的小镇居民长期随访的基础上，第一次评价多个因素与个体长期冠心病发病危险的关系，并于1961年在美国内科年鉴杂志上首次发表了这项研究的结果，论文的第一作者William Kannel医生在这篇文章中首次提出冠心病“危险因素”的名词和概念，并指出血清胆固醇水平、高血压和左心室肥厚是冠心病的危险因素，以此奠定了冠心病危险因素研究和冠心病预防的基础。自冠心病危险因素概念和主要危险因素提出至今，大量的流行病学研究和干预性研究在不同地区和种族人群中对其进行了反复验证，也不断提出新的危险因素。我国学者在2004年JAMA杂志上首次发表了中国人群心血管危险因素队列研究（China Multiprovincial Cohort Study，CMCS）冠心病10年发病危险的影响因素的文章，并评价了中国队列人群与美国弗明汉心脏研究人群在主要危险因素与冠心病发病的绝对危险和相对危险关系上的差异，为我国冠心病预防提供了科学依据。

二、冠心病危险因素类型和评价标准

自1961年弗明汉心脏研究首次发表经长期队列研究验证的冠心病的主要危险因素至今，国内外研究者提出的冠心病危险相关因素的数量不断增加。1981年Hopkins等人曾系统总结了当时已经提出的246个冠心病的危险因素，并按特征或属性分成10大类，包括人口学特征、环境暴露、生活方式和社会心理、人体和生化测定、其他血清测定指标、血小板和凝血相关测定、伴随疾病、饮食有害因素、饮食保护因素和药物作用，同时按作用机制分成四类，即冠状动脉粥样硬化的启动、促进、增强和冠心病急性发作的诱发因素；多种危险因素可能具有一种作用机制，一种危险因素可能具有多种作用机制，但这篇文章总结的绝大多数危险因素仅仅基于少量观察性研究，包括病例对照研究或短期的前瞻性研究，至今尚未得到广泛认可。冠心病危险因素也被分为传统危险因素和新危险因素、可干预和不可干预危险因素或代谢危险因素和非代谢危险因素。

面对众多可能的危险因素，选择真正有预防价值的危险因素需要科学的判断标准。首先需要判断的是某因素与冠心病发病危险的关系是否符合因果关系。19世纪Koch建立的单一病因因果判断理论不能满足现代复杂病因的慢性疾病病因学推断的需要，而20世纪Lilienfeld从流行病学角度提出的现代病因概念属于概率因果观，更适于多病因复杂疾病的病因学研究。其病因的定义为：这些因素可导致人群发病率升高，当其中一个或多个因素不存在或被去除时，人群疾病频率将随之下降。但流行病学上述定义用于因果推论过于简单，对于冠心病这样一个具有复杂病因和发病机制的疾病，危险因素的判断需要更严格的标准。Hill于1965年发表的因果关系9项标准目前被广为接受，这九项标准包括研究的因素与疾病：①关联的强度。②关联的一致性（可重复性）。③关联的特异性。④关联的时序性。⑤关联是否有生物学梯度。⑥关联的可信度。⑦是否符合生物学常识。⑧是否有实验（试验）验证。⑨结果的类推性。因此，冠心病危险因素需要基础研究、临床和流行病学观察性研究和干预性研究（包括人群干预研究和临床随机对照试验）一致的结论，并具有可重复性才能确定。即使已经明确的冠心病危险因素，是否成为预防实践干预目标还取决于这些危险因素是否对冠心病发病危险具有较高的预测价值、是否存在有效的干预方法、干预方法的费用效益、可及性和可推广性等实践标准。

目前证据较为充分且国内外冠心病预防指南推荐干预的冠心病危险因素（表4-6）。这些危险因素不仅多数已具有明确可靠的干预方法，且多数有充分的证据表明，去除这些危险因素可以明显降低人群冠心病的发病率和明显降低具有这些危险因素个体的发病危险。表4-6也同时列出对这些危险因素与冠心病关联证据的综合评价。

表4-6　冠心病主要危险因素及因果关联证据的综合评价

*：主要基于人群水平的干预试验，缺少大规模以个体为基础的随机对照试验

三、冠心病危险因素的聚集和冠心病总体危险的概念

早期的冠心病危险因素研究强调各个危险因素独立作用，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高血压、吸烟、肥胖和糖尿病各自独立的作用，但进一步的流行病学研究揭示这些危险因素常常存在聚集现象，即多种危险因素同时存在于一个个体，且对冠心病发病危险具有明显的协同效应。20世纪70年代美国弗明汉心脏研究建立了冠心病10年发病危险的预测模型和主要危险因素不同组合下冠心病10年危险的预测图，量化标识了多重危险因素的共同作用，成为个体冠心病总体危险评估的基本工具，至此，冠心病的预防从关注个体单个的危险因素水平进展为关注个体所有危险因素协同产生的总体危险的新阶段。各主要危险因素的防治指南也以此为基础更新，引入了危险分层的概念并以此指导预防和治疗决策。如国内外高血压防治指南和血脂异常防治指南均要求对高血压病人或血脂异常病人进行总体危险评估，并以此为治疗策略和治疗目标的基础。例如一个新发高血压病人，血压水平为160mmHg/90mmHg，如果没有合并任何其他危险因素，可以不服降压药，首先采用生活方式干预，但如果这个病人同时合并吸烟或高胆固醇则需要马上开始药物治疗，如合并糖尿病，不仅需要马上给予药物治疗，降压目标也较无糖尿病的病人更低。冠心病总体危险的概念已经极大地改变了冠心病的预防实践。而总体危险的评估需要以前瞻性队列研究为基础获得的不同危险因素水平和数量下冠心病发病的绝对危险。而绝对危险在不同国家不同人群有较大的差异，许多研究发现美国的弗明汉心脏研究预测公式高估了当地人群的冠心病发病危险，我国人群长期的研究也发现了此现象，所以建立了中国人群的预测模型，中国自己的预测模型已经开始指导中国冠心病防治实践。

对冠心病多重危险因素共同作用的认识不仅更新了冠心病预防的策略，也促进了对危险因素之间相互关系的认识。特别是代谢综合征概念的提出推动了对冠心病危险因素新的认识。代谢综合征是指多个代谢异常同时的临床状态，其核心的价值是发现多种危险因素具有共同的代谢异常基础和发病通路，包括高血压、高甘油三酯、低高密度脂蛋白、糖代谢异常的发生可能都与胰岛素抵抗现象有关，腹型肥胖则为胰岛素抵抗的外在表型，而上述代谢异常因素均与冠心病发病危险有关，至此，冠心病危险因素的认识深入到其发生机制，预防重点从冠心病转移到危险因素的预防，代谢综合征的提出为冠心病早期预防提供了理论基础。尽管目前对代谢综合征依然有各种争议，但代谢综合征带来的对多重危险因素共同病理基础的理念推动了对冠心病危险因素系统生物学效应评价和早期预防可以同时降低多重危险因素的前景。

四、冠心病残余危险和危险因素研究进展

冠心病危险因素认识上的进步已经在很大程度上转化为全世界冠心病的防治实践。从20世纪60年代末开始，大部分西方国家冠心病死亡率持续下降，主要得益于吸烟、高血压和胆固醇等主要危险因素的控制。但这些危险因素的控制并未真正阻止冠心病的流行，一些国家冠心病的死亡率的下降趋势亦停止甚至回升。究其原因：其一，可能因为人群中以肥胖、多重血脂异常和糖尿病为主的代谢危险因素明显上升；其二，仅50%～60%的冠心病发病可归因于已知的危险因素，即已知的传统危险因素仅能解释一部分的冠心病发病，而剩余的部分被称为冠心病残余危险。冠心病残余危险的存在激发和促进着冠心病新的危险因素的探索研究。主要进展体现在如下三个方面：首先，分子生物学技术快速进步带来的基因组学和蛋白组学的研究，极大地促进了新的生物标记物和冠心病发病危险关联的研究和遗传因素在动脉粥样硬化性疾病中作用的系统研究，这些研究成为转化医学研究的重要方向，也和动脉粥样硬化疾病的发病机制研究互相促进。其次，影像技术的进展使冠心病危险因素的研究得以从单纯以冠心病的急性发病为结局进展为以冠状动脉动脉粥样硬化严重程度为结局，使研究更接近危险因素的作用靶点。再者，病因网络的理论形成和进展使冠心病危险因素的认识不再局限于生物学因素的狭隘范围，将冠心病直接相关的生物学因素归因于社会经济、文化、政治和环境的宏观背景之中，从关注危险因素本身到关注危险因素形成和流行的环境，从改变健康环境来降低冠心病相关危险因素的重要作用。这些进步对冠心病进一步的预防控制均有重要价值。

表4-7列出一些目前正在研究中的新的可能的危险因素或生物标记物。在众多新提出的危险因素中，炎症相关因素、凝血相关因素和一些新的血脂异常的生物标记物得到较多的证据，有些已经成为干预目标，如抗血小板药物阿司匹林治疗是冠心病一级和二级预防的重要措施，一些针对炎症状态生物标记物的干预研究，如降低C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和脂蛋白相关磷脂酶A2的临床试验正在进行中。新的调脂药物，如胆固醇酯转移蛋白抑制剂的临床试验也在进行中，这些临床试验不仅是开发新的治疗靶点，也是对新的危险因素与冠心病的因果关系进行验证。

表4-7　研究中的部分冠心病新危险因素或预测因素

上述进展极大地带动和促进了流行病学学科的发展与进步，给流行病学科发展带来极大的契机和广阔的前景。