重症肌无力
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四、诊断试验与电生理检查

用于OM的诊断方法包括休息和睡眠试验、冰袋试验、腾喜龙试验或新斯的明试验,以及乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)检测;电生理检查包括重复神经电刺激(RNS)和单纤维肌电图(SFEMG)。
1.休息和睡眠试验
均代表无力下垂的眼睑闭合或休息至少约2分钟的变化。睡眠试验时患者处于一个安静、黑暗的房间,按指令闭眼或试图睡眠约30分钟。比较这两个试验休息前与休息后的眼睑下垂程度。一项休息试验的病例对照研究显示,对OM诊断敏感性为0.50,特异性为0.97(Kubis et al,2000)。一项睡眠试验的病例对照研究显示,对OM诊断敏感性为0.99,特异性为0.91(Odel et al,1991)。由休息试验引出的肌疲劳试验(Jolly试验),令患者快速重复收缩受累的随意肌,如连续眨眼50次,可见眼裂逐渐变小,休息后恢复为阳性。
2.冰袋试验
Borsenstein和Desmedt(1975)最早观察到,温度降低时可使MG患者的神经肌肉传导阻滞减轻,Saavedra等(1979)首先描述用冰袋试验诊断OM。具体做法:将碎冰块装入外科手套的手指,置于下垂眼睑表面约2分钟,对比放置冰块前后的眼睑下垂的程度。三项病例对照研究评价冰袋试验诊断OM的正确性,混合测定诊断OM敏感性与特异性分别为0.94和0.97(Ellis et al,2000;Ertas et al,1994;Lertchavanakul et al,2001)。注意试验前4~6小时不服用胆碱酯酶抑制剂。若为双侧眼睑下垂,宜将冰袋置于受累较重的一侧。
3.腾喜龙试验(tensilon test)
经常为OM诊断的主要方法。腾喜龙(乙基-2-甲基-3-羟基苯胺氯化物)也称依酚氯铵(edrophonium)是一种胆碱酯酶抑制剂。
(1)具体做法:将腾喜龙10mg稀释至1ml,先静脉注射2mg(0.2ml),若无不良反应且45秒后肌力无提高,将剩余8mg(0.8ml)约1分钟缓慢注入。成人的足够剂量通常为10mg。Kupersmith等(2003)推荐对OM患者在30秒内注射量不超过2mg,用这种小量递增的方法眼睑下垂阳性反应的平均剂量为3.3mg,而EOMs无力为2.6mg。儿童的腾喜龙试验方法相同,Fenichel(2005)推荐儿童剂量为0.15mg/kg,初试剂量为总剂量的10%。
(2)试验终点判定:通常将眼睑下垂消失(图6-4)或至少一条麻痹的EOMs肌力增强作为唯一可靠的终点。因此,无眼睑下垂或可辨别的眼外肌麻痹患者缺乏有效的观察终点(Daroff,1986)。多数患者注入5mg后症状缓解,眼睑下垂与复视明显减轻或消失,肌力增强。
图6-4 A.可见OM患者右眼睑几乎完全下垂。患者额肌收缩、提眉以尽量使眼裂张开;B.在静脉注射腾喜龙后,右侧下垂的眼睑已明显改善,几乎正常睁大
(3)副反应:包括轻度毒蕈碱样反应(muscarinic effect),如恶心、呕吐、肠蠕动增强、多汗及多涎等。某些神经眼科医师和神经科医师很关注腾喜龙的并发症。曾经对神经眼科医师进行问卷调查,得到近200份答复,总共做了23 000多次腾喜龙试验,仅37次(0.16%)伴发严重并发症,如心动过缓性心律不齐和晕厥;而16%的答卷者喜欢选择睡眠试验或冰袋试验(Ing et al,2000)。虽然腾喜龙试验极少发生严重不良反应,但仍建议准备阿托品以防发生副反应,也可事先皮下注射阿托品0.8mg。
(4)注意事项:①少数OM患者腾喜龙试验可为阴性,后来才变为阳性;②为防止罕见的心室纤颤和停搏风险,试验应在医院内进行;③试验可增强胃肠蠕动,宜餐后2小时进行;④可引起支气管平滑肌痉挛,支气管哮喘者慎用;⑤应在服胆碱酯酶抑制剂2小时后试验;⑥晚期重症病例NMJ病变严重,可能出现假阴性。
(5)其他的检查主要依赖于肌肉平衡终点,诸如采用棱镜、红玻片试验(redglass test)检查复视,采用马多克斯杆(Maddox rod)检查隐斜(Seybold 1986),但若非麻痹肌或拮抗肌在注射腾喜龙后变得无力,可能产生假阳性反应(Daroff 1986)。许多研究曾在胆碱酯酶抑制剂试验中采用眼图(oculography)(Barton et al,2000;Tian et al,2002)检测,但其花费和特异性不适合临床应用。定量眼肌无力或疲劳的扫视波形及视动性眼震的眼图分析也存在同样的情况。
4.新斯的明试验
甲基硫酸酯新斯的明(neostigmine methylsulfate)是人工合成的化合物,化学结构与毒扁豆碱相似。0.8~1.5mg肌内注射(儿童剂量酌减),在中国人推荐以60kg的成人为例注射1mg,体重每增减10kg注射剂量增减1~2mg。同时备用注射用硫酸阿托品(atropine sulfate)1.0mg(平均0.5~ 1.0mg),推荐国人以60kg体重者为例,在注射新斯的明后出现难以忍受的腹痛、呕吐等时,通常用硫酸阿托品(atropine sulfate)0.3~0.5mg肌内注射对抗毒蕈碱样副作用及心律不齐。注射后10~15分钟眼裂开大,20分钟更明显,每隔10分钟观察一次,一般持续1小时左右,眼睑下垂等回复到注射前水平,少数人在2~3小时后才出现症状的明显改善。因作用时间较腾喜龙长,有助于结果判定。注意事项同腾喜龙试验。
5.乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)检测
MG患者AChR-Ab滴度增高使之成为持续高特异性与较高敏感性的诊断试验,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测特异性达99%,敏感性为88%。研究显示,AChR-Ab滴度在全身型MG显著高于OM型,全身型的阳性率为80%~90%,OM约为60%。三项检测AChRAb的病例对照研究(Lefvert et al,1978;Limburg et al,1983)及三项队列研究(Padua et al,2000;Costa et al,2004)显示,在方法学较好的队列中OM诊断敏感性混合评估仍然较低(0.44),特异性范围自0.95(Padua et al,2000)至1.0(Lefvert et al,1978)。肌肉特异性受体酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase,MuSK)抗体检测由于研究较少,其意义还不明确,现有资料提示在极少数血清AChR-Ab阴性的全身型MG患者中存在MuSK抗体,但在OM型患者罕见(Bau et al,2006;Bennett et al,2006)。
6.重复神经电刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)
NMJ疾病可见低频RNS呈递减波反应。常规检查面神经、腋神经及尺神经,频率一般为2Hz、3Hz、10Hz和20Hz,持续时间为3秒,结果判断用第Ⅳ波或第Ⅴ波与第Ⅰ波相比,观察波幅或面积衰减程度。RNS(<5Hz)波幅或面积衰减10%或15%以上为阳性,高频重复电刺激(>10Hz)衰减不应超过30%(正常值因实验室不同而不同),肢体近端肌群阳性率通常较远端高,因近端肌群安全系数较低。MG患者不同肌群检测阳性率各家报道不一,三角肌65%~82%,小指屈肌31%~50%,眼轮匝肌62.5%。眼肌型阳性率为17.2%,轻度全身型为85.1%,晚期重症型为100%。检查时应停用胆碱酯酶抑制剂至少10小时,否则可出现假阴性。为保证RNS检查敏感性,应保持较高室温。
诊断OM的敏感性估计为0.11(刺激桡神经自肘肌记录)(Kennett et al,1993)至0.15(刺激尺神经自小指展肌记录)(Padua et al,2000),至0.20(刺激面神经自鼻肌和额肌记录)(Zinman et al,2006)至0.39(刺激面神经自眼轮匝肌记录)(Oey et al,1993)。Costa等(2004)发现,在4对不同的神经-肌肉对,即面神经-鼻肌、副神经-斜方肌、桡神经-肘肌、尺神经-小指展肌上做RNS的敏感率约0.33,提示RNS诊断OM的敏感性一般较差,但特异性较好,范围自0.89(Padua et al,2000)至0.97(Costa et al,2004;Oey et al,1993)。
7.单纤维肌电图(single-fiber electromyography,SFEMG)
也正如RNS,诊断的准确性可因检查的肌肉(如眼轮匝肌或额肌)、采用的记录方法(如刺激的或随意的)以及记录电极类型(如单纤维型或同心圆型针头)不同而不同。通过单纤维针电极测定颤抖研究NMJ功能。颤抖(jitter)是同一运动单元支配的2根或更多肌纤维动作电位在连续放电过程中时间间隔变化,源于运动终板传递时限的微小差别。颤抖正常值为15~20微秒,超过55微秒为颤抖增宽,若一块肌肉记录20个颤抖中有2个>55微秒为异常。MG患者颤抖明显增宽,可用于MG诊断与疗效判定,检查前无须停胆碱酯酶抑制剂。SFEMG操作技术要求高且费时,需患者很好配合,低频RNS阳性患者无须做此项检查。SFEMG是诊断OM最敏感的电生理指标。
SFEMG诊断OM准确性的队列研究显示,用单纤维电极诊断OM敏感性较高,记录眼轮匝肌的颤抖值敏感性(0.97)(Padua et al,2000;Costa et al,2004),比同样电极记录额肌(0.86)(Rouseev et al,1992;Ukachoke et al,1994)或用同心圆型针记录额肌(0.62)(Benatar et al,2006)敏感性高。诊断OM的特异性较不稳定,范围可低至0.66(Rouseev et al,1992),高达0.98(Costa et al,2004)。