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第九节 口腔黏膜炎
一、概述
口腔黏膜炎是恶性肿瘤患者放化疗后常见的并发症之一，发病率高达24.8%～67%，给患者带来极大痛苦，影响患者进食，严重者还可引起全身性感染，是导致放化疗中断乃至失败的常见原因。
二、病因病机
（一）西医
造成口腔黏膜炎的因素很多，一般认为与维生素缺乏、内分泌失调、免疫缺陷、口腔卫生不良及精神因素有关。但就癌症病人而言，主要有以下几个方面的因素：
1.化疗因素
由于化疗药物对肿瘤细胞有一定的选择性，但远不如抗生素对细菌的选择性高，它们在杀伤肿瘤细胞的同时，对增殖较快的正常组织细胞如口腔黏膜上皮也产生明显的毒性，故用药后很快发生口腔黏膜萎缩、变薄、脆性增加，继而发生炎症、疼痛和溃疡。此外，大多数化疗药物还具有细胞毒性，如阿糖胞苷等，可直接损伤口腔黏膜，引起口腔黏膜炎。文献报道，在接受抗癌化疗过程中，口腔并发溃疡感染的发生率占66%。
化疗药物的黏膜损伤程度与以下因素有关：①药物种类：几乎所有的化疗药物都具有损伤黏膜细胞的毒副作用，但程度有差异，以环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤（MTX）、氟尿嘧啶（5-FU）及抗生素类化疗药物的黏膜炎发生率最高；②给药途径：如5-FU一次给药比同等剂量持续灌注给药的黏膜损伤小；③药物剂量：剂量越大，黏膜损伤越重；④患者的机体状况：一般健康状况差的人易发生黏膜炎；⑤放、化疗同步进行可增加黏膜炎的发生率。
2.放疗因素
肿瘤病人特别是鼻咽癌的病人，在行放射治疗时，其口腔黏膜及腮腺、唾液腺均在照射范围内。故放疗后，黏膜的脆性增大，容易破溃，腮腺及唾液腺受放射损伤，特别是浆液性腺泡组织为纤维组织所代替，口腔内的腺体分泌量明显减少，口腔的自洁作用显著降低，进而引起口腔菌群改变，病人常有口干、黏膜肿痛，继而发生口腔溃疡和感染。
3.机体与口腔的卫生因素
口腔是人类致病性微生物入侵的重要门户，适宜的温度、湿度和pH为大多数细菌提供有利的生长环境。身体健康者一般很少发病，癌症病人机体抵抗力降低，加之口腔卫生不良，口内细菌迅速繁殖，不仅数量增加，而且以厌氧和腐败菌为主，细菌分解糖类，使发酵和产酸作用增强，从而导致局部炎症并形成溃疡。
4.口腔内环境微生态失衡因素
由于癌症病人全身和综合治疗的双重机制可造成口腔内环境微生态失衡。如部分病人长期应用大量抗生素抑制和杀灭了体内正常寄居的细菌，细菌之间的拮抗作用消失，导致菌群失调，使白色念珠菌得以大量繁殖，其他能产生维生素的细菌被杀死或抑制，引起维生素缺乏，黏膜组织抵抗力下降而发生口腔黏膜炎。此外，放化疗后引起的口腔炎与口腔唾液pH下降有关。因为放化疗后唾液腺分泌减少，常常呈现酸性产物聚集，pH低于正常水平，口腔pH越小，细菌及真菌生长的可能性越大，当pH低到一定程度，酸性物质反复作用溃疡面，导致口腔黏膜炎的发生或加重。
5.精神因素
癌症病人由于社会环境的影响，加之治疗时间长，放化疗后的副反应大，病人的心理压力大，反射性引起消化液分泌减少，导致厌食、食欲下降。部分病人缺乏足够的饮水，造成口腔自洁作用减弱，引起口臭，从而诱发口腔黏膜炎。
6.社会因素
由于病人及家属对保持口腔清洁的认识不足，不了解口腔的清洁作用与口腔感染的关系，重视治疗而忽视了口腔的自我护理，使口腔洁净度下降，助长了口腔细菌繁殖，从而诱发口腔黏膜炎。
（二）中医
中医将口腔黏膜炎称为“口疮”，其主要病机为热毒伤阴或心脾积热，伏火上炎。根据口疮的特点，可分为实证和虚证。
三、诊断评估
口腔黏膜炎临床表现主要为局部疼痛，黏膜红斑、糜烂、溃疡，颌下、颈部淋巴结肿大，极少数可出现发热、乏力等全身症状。
化疗所致的口腔黏膜炎多发生在化疗后5天，一般持续7天左右，发生部位多在口唇黏膜与左、右颊黏膜。其特点为开始黏膜苍白，出现齿痕，继而出现数个米粒大小的出血点及血疱、肿胀、黏膜破溃糜烂，形成一个或数个溃疡面，溃疡周围红肿、疼痛，严重时黏膜广泛糜烂，可达咽及食管，深部可达肌层，表面覆盖一层白色膜状物和坏死组织。溃疡多发生在口唇、口角、舌面、颊部、龈颊沟、上腭等处。体质衰弱和有免疫抑制的患者易继发真菌感染。
口腔黏膜炎的严重程度有许多评估方法，最为常用的还是世界卫生组织（WHO）的毒性分级系统（表3）。但由于WHO分级制较为主观，故许多组织又制定了一些能客观评价黏膜炎的方法，如改良的口腔黏膜炎评估分级系统（OMAS）、西方国家癌症护理研究协会分级系统（WCCNR，表4）和口腔病变评估指南（OAG，表5）等。其中改良的WCCNR操作较为简便，适用于严重黏膜炎患者，而OAG则结合了主观和客观的检查指标，可作为评价黏膜炎的单一方法。
表3 WHO黏膜炎分级表
表4 WCCNR黏膜炎分期系统
表5 口腔病变评价指南（OAG分级表）
四、辨证分型
1.心脾积热
溃疡生于唇、颊、齿龈、舌面等处，周围黏膜鲜红、微肿、溃点数目较多，甚者融合成小片，有灼热疼痛感，说话或进食时加重，可兼见发热，口渴口臭，溲赤，舌红苔黄，脉数等症。
2.阴虚火旺
口腔黏膜溃烂成点，溃疡点数量较少，一般1～2个，溃面呈灰白色，周围肌膜颜色淡红或不红，溃疡点不融合成片，但易于反复发作，或此愈彼起，绵延不断，微有疼痛，饮食时疼痛较明显，口渴不饮，舌质红，无津少苔，脉细数。
3.脾胃积热
口腔黏膜出现单个或数个淡黄色或灰白色大小不等的溃疡面，周围水肿充血，触痛，或伴发热，纳呆，口干欲饮，口臭。
4.热毒伤阴
首先表现为黏膜红肿，吞咽不适或疼痛，继之有大小、形状不一的片状薄层白膜形成，重者相互融合，黏膜上皮细胞可脱落形成浅表溃疡；当照射量达到30～40Gy时，炎症可累及全部口腔黏膜，出现弥漫性糜烂、充血；高峰期为放疗14～21天之间，主要表现为口咽干燥，灼热疼痛，吞咽困难，影响进食甚至不能进食。
五、西医治疗
（一）治疗原则
1.口腔黏膜炎重在预防。
2.对症局部处理为主。
（二）治疗方法
1.预防
首先注意保持口腔卫生，如化、放疗前要对口腔疾病进行治疗；化、放疗期间运用抗生素及细胞保护制剂冲洗口腔。目前最有效、最普通的口腔黏膜炎防治方法是利用温和的口腔冲洗剂如生理盐水、无菌用水、碳酸氢钠等进行口腔清洗，尤其是碳酸氢钠能中和口腔黏液酸度，减少酵母菌种植。此外，还可采用改变化疗药物在黏膜中运转和排泄的药物（如别嘌醇、毛果芸香碱）及改变黏膜上皮增生能力的药物（如β-胡萝卜素、谷氨酰胺、细胞因子、地诺前列酮）进行预防。
2.出现黏膜炎后的对症处理
通常不主张刷牙，因为这有可能加重黏膜出血，并使溃疡处的细菌入血而致菌血症。口腔炎或口腔溃疡主要为局部药物治疗，治疗目的在于消炎止痛，去除坏死组织，减少炎症程度，促进溃疡及糜烂面愈合。
（1）消炎药膜：
金霉素药膜、氯己定药膜等。例如，0.1%的醋酸氟羟波尼松软膏：局部涂，其黏附性及效果较好。各种抗生素可用来含漱，2%的四环素或0.25%金霉素液，一日4次。
（2）抗菌剂：
①0.2%氯己定漱口液，0.02%～0.2%氯己定液：有较强的广谱抑菌杀菌作用，是一较好的含漱剂。氯己定可降低感染的发生机会，有利于黏膜上皮的修复。②复方硼酸液，3%重碳酸钠或3%过氧化氢溶液也是常用的漱口液。但无论以何种药物漱口，浓度均不宜过高，以免损害溃疡面的肉芽组织，影响愈合。
（3）止痛剂：
①1%普鲁卡因液：常用于溃疡糜烂引起疼痛者。该药对黏膜穿透力较弱，用于饭前含漱止痛，以便进食。②2%利多卡因液：局部麻醉作用较普鲁卡因强，但毒性也较大。
其他药物如冰硼散、锡类散、西瓜霜片、牛黄益金片等，也有一定的缓解疼痛作用。
（4）促细胞生成制剂：
单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）是一种糖蛋白，能促进成熟的淋巴细胞及巨噬细胞在真皮和黏膜下产生抗体，增强其吞噬活力，并通过促进细胞、结缔组织及胶原生成，促进溃疡面愈合。用GM-CSF液做口腔冲洗，防治口腔黏膜炎的临床疗效肯定。
（5）口腔降温：
根据所用药物血浆浓度半衰期的长短，在药物浓度达到最高峰之前实施口腔内降温，使黏膜细胞接触的抗癌物质浓度降低，从而防止或减少口腔炎的发生。
（6）角质细胞生长因子（KGF）：
KGF是成纤维细胞生长因子家族中的一员，常结合于肝素，包括皮肤角质细胞、分层鳞状上皮细胞、胃肠道和口腔上皮细胞、肝细胞和肺泡Ⅱ型细胞在内的多种上皮组织上都有其受体。它对口腔黏膜和以胃、近端小肠为主的上消化道黏膜细胞的作用最强。
六、中医治疗
（一）治疗原则
口腔黏膜炎的主要病机为热毒伤阴或心脾积热，伏火上炎。根据临床表现，首先辨清实证和虚证，实证以清热为主，虚证滋阴以清火。
（二）辨证论治
1.心脾积热
临床表现：溃疡生于唇、颊、齿龈、舌面等处，周围黏膜鲜红、微肿、溃点数目较多，甚者融合成小片，有灼热疼痛感，说话或进食时加重，可兼见发热，口渴口臭，溲赤，舌红苔黄，脉数等症。
治法：清热解毒，消肿止痛。
方剂：凉膈散（《太平惠民和剂局方》）。
药物组成：大黄、芒硝、黄芩、栀子、甘草、薄荷等。
2.阴虚火旺
临床表现：口腔黏膜溃烂成点，溃疡点数量较少，一般1～2个，溃面呈灰白色，周围肌膜颜色淡红或不红，溃疡点不融合成片，但易于反复发作，或此愈彼起，绵延不断，微有疼痛，饮食时疼痛较明显，口渴不饮，舌质红，无津少苔，脉细数。
治法：滋阴清火。
方剂：沙参麦冬汤（《温病条辨》）。
药物组成：沙参、麦冬、玉竹、甘草、桑叶、扁豆、天花粉。
3.脾胃积热
临床表现：口腔黏膜出现单个或数个淡黄色或灰白色大小不等的溃疡面，周围水肿充血，触痛，或伴发热，纳呆，口干欲饮，口臭。
治法：泻脾胃伏火。
方剂：泻黄散（《小儿药证直诀》）。
药物组成：藿香叶、山栀仁、生石膏、甘草、防风。
4.热毒伤阴
临床表现：首先表现为黏膜红肿，吞咽不适或疼痛，继之有大小、形状不一的片状薄层白膜形成，重者相互融合，黏膜上皮细胞可脱落形成浅表溃疡；当照射量达到30～40Gy时，炎症可累及全部口腔黏膜，出现弥漫性糜烂、充血；高峰期为放疗14～21天之间，主要表现为口咽干燥，灼热疼痛，吞咽困难，影响进食甚至不能进食。主要见于放射性口腔炎，炎症程度与放射线种类、治疗时间长短有关，与每日照射剂量及总照射剂量呈正比。
治法：清热解毒泻火。
方剂：大黄黄连泻心汤含漱。
药物组成：大黄、黄连、生甘草，水煎取汁，煎汤含漱。
（三）其他治疗
1.中药口腔溃疡药膜 口腔溃疡药膜由中国中医科学院西苑医院研制，主要成分为人工牛黄、青黛等。实验证明，为治疗口腔溃疡的良药。
2.冰硼散、锡类散、养明生肌散 敷于患处，每2小时1次。
3.细辛制剂 细辛1.5g，加醋4ml、甘油1ml，调匀后，敷于患者脐部，每日1次。
4.吴茱萸加醋调成糊状，敷于双侧涌泉穴。每日换药1次，以引火归原。
5.针灸 取廉泉、足三里、合谷、曲池、颊车，每次选2～3穴，交替使用，中等强度刺激，留针5～10分钟。
6.穴位注射 取牵正、曲池、颊车、手三里，每次选2穴，各穴交替使用，每穴注射当归注射液0.5ml。
七、护理
（一）评估
1.评估口腔卫生习惯。
2.评估口腔黏膜形态，包括舌、唇、牙龈、唾液和牙齿。
3.评估口腔内软组织有无溃疡，包括腭、舌、牙龈和唇。
4.观察有无感染。
（二）措施
1.饭后和每4小时进行常规口腔护理。
2.严重口腔感染的病人 ①遵医嘱使用局部抗生素或抗真菌药物；②停止使用牙刷，以免进一步损伤口腔黏膜；③可以使用消毒棉球和漱口液，连续使用口唇润滑剂。
3.如何进食 ①鼓励高蛋白和高维生素饮食，促进组织愈合；②进食微温或凉的食物和饮料；③少量多餐；④鼓励病人吃软饭，避免黏膜损伤和疼痛；⑤鼓励使用吸管，有利于吞咽；⑥鼓励喝用桃、梨、杏做的饮料而不是水果汁，因为饮料没有刺激性；⑦让病人在营养师的指导下维持良好的饮食平衡。
（许轶琛）
参考文献
[1] 路军章，杨明会，崔书祥，等.大黄黄连泻心汤含漱防治放射性口腔粘膜炎临床观察[J].中国中医急症，2004，13（7）：438.
[2] 徐莉亭，韩建宏.吴茱萸外敷涌泉穴可治疗化疗后口腔溃疡[J].中华护理杂志，2006，41（10）：873.