第二节 中药毒理学的基本特点
中药毒理学是一门新兴学科，与现代毒理学比较，主要有毒性成分复杂、毒性表现多样、毒性可以控制三方面的特点。尤其在中医药长期的临床实践中，形成的控制有毒中药毒性的方法，独具特色和优势。
一、毒性成分复杂
有毒中药品种多、成分复杂，毒性物质基础多样，且在不同的病理（病证）状态下，毒性物质基础与药效物质基础的角色可以发生转换，毒效关系密切。如草乌、川乌、附子所含酯型生物碱，砒霜所含As2O3，是毒性物质基础，但在治疗痛证、白血病时，则作为药效物质基础。中药毒性物质大体可分为有机和无机两类毒性物质。
1.有机类毒性物质 有毒中药的有机类毒性物质结构多样，按毒性物质的结构类型，主要分为以下几类：①生物碱类，如含乌头碱的中药有川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿，含士的宁、马钱子碱的中药有马钱子，含莨菪碱、东莨菪碱的中药有天仙子、洋金花，含常山碱的中药有常山，含秋水仙碱的中药有山慈菇、光慈菇、野百合，含苦参碱的中药有山豆根、广豆根、苦参等。②糖苷类，如含强心苷的中药有万年青、八角枫、夹竹桃、无梗五加等，含氰苷的中药有杏仁、桃仁、枇杷仁、郁李仁、白果等，含皂苷的中药有商陆、黄药子等，含苍术苷的中药有苍耳子，含黄酮苷的中药有芫花、广豆根等。③二萜类，如含雷公藤二萜的中药雷公藤，含闹羊花毒素的中药闹羊花，含土荆皮二萜酸的中药土荆皮，含大戟二萜类的中药有大戟、芫花、甘遂等。④毒蛋白类，如含植物毒蛋白的中药有巴豆、苍耳子、蓖麻子、商陆、木鳖子等，含动物毒蛋白的中药有全蝎、蜈蚣、金钱白花蛇等。⑤其他有机类毒性物质，如含马兜铃酸的中药有关木通、广防己、细辛、马兜铃、青木香、天仙藤等，含吡咯里西啶生物碱的中药有千里光、款冬花等，含蒽醌的中药有大黄、何首乌、芦荟等。
2.无机类毒性物质 有毒中药无机类毒性物质主要指重金属。重金属主要来源于两个方面，一方面是在药材种植过程中，由于环境污染等因素而导致的重金属残留；另外一方面是指含重金属的矿物类中药，包括含砷类中药、含汞类中药及含铅类中药等。含砷类中药有砒霜、雄黄等，含汞类中药有朱砂、轻粉、水银等，含铅类中药有密陀僧、广丹、铅粉等。
二、毒性表现多样
有毒中药、中药毒性物质引起的毒性反应表现多种多样。常见临床各系统毒性表现如下。
1.心血管系统 主要表现为心悸、胸闷、发绀、心动过速、心动过缓、心律失常、传导阻滞、血压升高或下降、循环衰竭死亡等。如含乌头碱类成分的中药或中成药川乌、草乌、附子、毛茛、雪上一枝蒿，大（小）活络丹、壮筋丸、舒筋活血丸等，均可引起迷走神经强烈兴奋，可致心律失常，对中枢神经和末梢神经均有先兴奋后抑制作用，死亡的直接原因是呼吸及循环功能衰竭。含强心苷的中药如万年青、夹竹桃、罗布麻叶、黄花夹竹桃、北五加皮等，过量可刺激窦房结或心肌细胞，导致心肌传导阻滞、心律失常，并能抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，促使心肌细胞大量失钾，提高心肌的兴奋性和自律性，还能抑制脑细胞对氧的利用，促使Ca2+内流，引起心肌细胞迟后去极化，诱发异位节律，导致心律失常，常见的有房室传导阻滞、室性心动过缓或室颤等。
2.呼吸系统 主要出现胸闷、咳嗽咯血、呼吸困难、哮喘、急性肺水肿、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭，甚至窒息死亡等。如天花粉、瓜蒂、藜芦、乌头、罂粟壳、山豆根、枇杷叶、半夏，双黄连针剂等，可引起上呼吸道急性炎症；苍耳子、硫黄、轻粉、槟榔、全蝎等，可引起肺炎；藜芦、苦参、雄黄等，可引起肺水肿；苦杏仁、桃仁等，因含氰苷及氢氰酸，氰苷水解生成氢氰酸和氰离子，氰离子有剧毒，它可迅速与细胞线粒体中呼吸链上氧化型细胞色素氧化酶的三价铁结合，形成氰化高铁型细胞色素氧化酶，阻断电子传递，从而使组织细胞不能得到充足的氧，生物氧化作用不能正常进行，造成细胞内窒息。
3.神经系统 主要中毒表现为昏迷、知觉麻痹、四肢麻木、肌肉麻痹、四肢无力、共济失调、牙关紧闭、抽搐、惊厥、记忆障碍、瞳孔缩小或散大、阵发性痉挛、强直性痉挛、脑水肿，甚至死亡等。如马钱子、乌头、川乌、草乌、附子、蟾酥、雪上一枝蒿、雷公藤、北豆根、广豆根、苦参、天仙子、麻黄、细辛、朱砂、艾叶、马桑、天南星、火麻仁等，可引起神经系统不良反应；附子、洋金花、火麻仁、骨碎补、樟脑、防己、朱砂、天南星、木通、川乌、草乌、细辛、罂粟壳等，可引起精神异常。
4.消化系统 主要毒性症状有恶心、呕吐、食欲不振、口腔黏膜水肿、糜烂或出血、食管烧灼疼痛、腹胀、腹痛、腹泻、二便出血、便秘、消化道出血、黄疸、肝肿大、肝功能损害、中毒性肝炎、肝细胞坏死，甚至死亡等。如黄芩、芒硝等可引起胃部不适；黄连、苦参、青蒿、秦艽、茵陈等可引起恶心；鸦胆子、苦参、生大黄可引起呕吐；生大黄、番泻叶、芫花、常山等可引起腹痛；巴豆、黄芩、黄连、苦参、常山、北豆根等可引起腹泻；苍耳子、黄药子、川楝子、雷公藤及独活中所含花椒毒素、青黛中所含靛玉红等可引起肝脏损害等。
5.泌尿系统 如洋金花、密陀僧、侧柏叶、虎杖、芦荟、槟榔、马兜铃、肉桂、丁香、天花粉、大青叶、木通、厚朴、防己、牵牛子、朱砂、铅丹、蜈蚣、大戟、甘遂、白头翁、斑蝥、雷公藤、甘草、千年健、鱼胆、苦楝皮等，可引起腰痛、浮肿、尿频、尿急、尿痛、尿少、尿闭、尿毒症、急性肾功能衰竭，甚至死亡。
6.造血系统 如洋金花、芫花、斑蝥、狼毒及含铅、砷、氰化物的中药等，可引起白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血、再生障碍性贫血、紫癜、变性血红蛋白症，甚至死亡等。
7.生殖系统 如天花粉蛋白注射液、月见草油胶囊、刺五加注射液、复方青黛片、速效伤风胶囊、红花油等，可引起闭经、月经不调、性功能障碍、早产、流产、死胎及不孕症或男性勃起障碍、射精障碍、不育症等；巴豆、斑蝥、大戟、附子、藜芦、牵牛子、水蛭、水银、桃仁、天南星、蜈蚣、乌头、芫花、半夏等，在易感期内损害胎儿发育，致畸胎等。
三、毒性可以控制
中医药在长期的临床应用和生产实践过程中，积累并形成了大量减毒增效或控毒增效的方法，主要包括选用正品药材、控制毒性，依法炮制、控制毒性，对证用药、控制毒性，对证用药、控制毒性，合理配伍、控制毒性，掌握煎服方法、控制毒性。下面以附子为例，说明中药毒性的控制方法。
附子早在公元前140年《淮南子》中就有“天雄、乌喙最为凶毒，但良医以活人”的记载，被历代医家视为补火要药。明代医家张景岳将附子、人参、熟地黄、大黄列为“药中四维”，“火神派”医家祝味菊称附子为“百药之长”。但附子毒性大、不良反应多，用之不当，将引起中毒，严重者将引起人死亡。但其毒性可以有效地控制。
1.选用正品药材、控制毒性 附子的产地不同，毒性差异较大。比较研究四川、陕西、湖北、重庆、云南五个产地附子的毒性，发现云南附子的毒性是川产附子毒性的18倍。进一步比较附子鹅掌叶、艾叶、泡杆南瓜叶、铁杆南瓜叶4个亚型的总生物碱、酯型生物碱、乌头碱的含量及毒效关系，发现川产江油附子鹅掌叶、艾叶、泡杆南瓜叶、铁杆南瓜叶4个亚型总生物碱、酯型生物碱、乌头碱的含量和毒性，以及治疗急性炎症模型、亚急性炎症模型、疼痛模型的药效作用无显著性差异。说明选用川产道地正品药材，可以控制附子乌头碱的含量和毒性。
2.依法炮制、控制毒性 选择正常动物及炎症动物模型、疼痛动物模型、痹证动物模型、寒证动物模型、心衰动物模型、阳虚便秘动物模型，研究生附子、盐附子、白附片、黑顺片等不同炮制品的化学物质变化及增效减毒的作用原理。结果生附子、盐附子的酯型生物碱、乌头碱含量较高，毒性较大；白附片、黑顺片等炮制品种，酯型生物碱、乌头碱含量降低，毒性明显减轻。
3.对证用药、控制毒性 根据附子回阳救逆、补火助阳、散寒除湿止痛的功效，选择了心阳虚证、肾阳虚证、阳虚便秘证、痛证、炎症、虚寒证动物模型和心肌细胞、神经细胞、结肠间质细胞模型，研究附子对证用药、控毒增效的机制。结果，附子对证用药，不仅毒性较低，而且能明显增加心阳虚衰大鼠心率，升高左室内压最大上升速率，降低左室内压最大下降速率；能明显改善肾阳虚动物一般状态，升高体温，恢复体温昼夜节律性，显著延长肾阳虚动物低温游泳衰竭时间和爬杆时间；明显改善阳虚便秘小鼠和大鼠的阳虚便秘症状，显著缩短排便潜伏期，增加排便颗粒数，明显促进胃肠蠕动，提高胃肠推进率；能治疗风寒湿痹动物模型，减轻足跖肿胀，降低血清细胞因子BL-1α、BL-β、BL-2、BL-4、BL-6、BL-10、IFN-γ、GM-CSF、TNF-α的水平，增加下丘脑CRH含量，促进ACTH的分泌和释放；明显抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀，显著对抗蛋清所致大鼠足跖肿胀，抑制巴豆油所致大鼠炎性肉芽肿的增生，减少炎性渗出液；显著减少醋酸所致小鼠扭体次数，延长小鼠扭体潜伏期，明显延长热板刺激小鼠舔后足潜伏期，提高热板小鼠痛阈值。
4.合理配伍、控制毒性 选择正常动物或炎症动物模型、疼痛动物模型、痹证动物模型、寒证动物模型、心衰动物模型、阳虚便秘动物模型，研究附子配甘草、附子配干姜、附子配人参、附子配大黄、川乌配白芍增效解毒的作用原理，筛选其有效组分、毒性组分、控毒组分，以及各组分配伍的最佳比例。结果，合理配伍不仅可以减少毒性组分酯型生物碱的含量，而且能够降低毒性，增加疗效。
5.掌握煎服方法、控制毒性 选择大鼠心阳虚衰、小鼠阳虚便秘、小鼠肾阳虚、痛证、炎症、热证动物模型，采用均匀设计方法，研究不同煎煮时间（15分钟、30分钟、60分钟、120分钟、3小时、4小时、6小时）和不同给药剂量［相当于临床人用量3g/（60kg•d）的1、3、6、12、24、36、48、72、96、120倍］毒效的相关性。结果，生附子、白附片、黑顺片、川乌、制川乌不同煎煮时间的毒性与酯型生物碱和总碱的含量成正相关；随着煎煮时间（15分钟至6小时）的增加，剂量（1～48倍）的升高，药效作用增强；随着煎煮时间（15分钟至6小时）的降低，剂量（6～20倍）的升高，毒性反应增强。此外，附子的毒性还与药物生长的海拔、采收的季节、不同的剂型、不同的给药途径等因素有关。