过去十年发布了三版严重脓毒症和脓毒症休克国际治疗指南 ^［1～3］。为了体现对于脓毒症的重视，指南被赋予一个响亮的口号样的标题：拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign）。在以后众多的研究文章中，将指南简称为SSC指南。根据不断发表的循证医学证据，SSC指南也在不断更新，不断修订治疗原则和具体方案。并且随着越来越多大规模、多中心、控制严格的随机对照研究结果的发表，SSC指南中曾经推荐的治疗方案不断被质疑甚至推翻。因此，严重脓毒症和脓毒症休克的治疗，一方面要知晓指南的推荐，一方面更要关注新的研究进展，结合区域特点，考虑患者的个体差异，综合制定具体的、个体化的治疗方法。

早在第一版SSC指南中就推荐了早期目标导向治疗（early goal-directed therapy，EGDT）的早期复苏方案，并制定了6小时复苏目标（表1-3-1）。在2012版指南中，更强调了EGDT的时间性，划分出诊断严重脓毒症和脓毒症休克后3小时和6小时分别要完成的复苏方案。三版SSC指南中，EGDT的复苏目标并未做重大改变。然而近年来的研究结果显示，EGDT改善预后的能力并不像制定指南时所采用的循证医学证据那样肯定。2012版指南中提到采用EGDT治疗方案使脓毒症休克患者的28天病死率绝对值减少15.9%～17.7% ^［4，5］。然而2014年新英格兰杂志发表了一项美国多中心临床研究（ProCESS）的结果得出了不同的结论 ^［6］。这项研究历时5年，在美国31家急诊进行。共入选了1341名脓毒症休克患者，随机分为三组：按照SSC指南EGDT治疗组（439例）；标准治疗组（446例）；常规治疗组（456例）。EGDT治疗组严格按照SSC指南推荐的早期复苏方案治疗，所有患者留置中心静脉导管，给予液体复苏、使用抗生素、监测中心静脉压、中心静脉血氧饱和度、使用血管加压药、多巴酚丁胺、有指征时输注浓缩红细胞等治疗以在脓毒症休克诊断6小时内达到四项复苏目标。标准治疗组则按照SSC指南的推荐给予以上治疗，但是仅仅在患者外周静脉达不到治疗要求时留置中心静脉导管。复苏目标是收缩压或者休克指数达标。并且只在血红蛋白浓度低于75g/L的患者中输注浓缩红细胞。由复苏组组长决定患者液体量是否充足，而不依赖中心静脉压监测。而常规治疗组则由临床医生决定所有治疗方案，研究人员仅记录数据，不参与任何治疗决策。预后指标包括60天全因院内死亡率、90天全因死亡率以及1年全因死亡率。60天全因死亡率在EGDT组为21.0%，在标准治疗组为18.2%，在常规治疗组为18.9%，三组患者之间差异不具有统计学意义（P=0.83）。同样，三组患者90天全因死亡率和1年全因死亡率也没有统计学差异。此研究的结果提示，积极地达到EGDT复苏目标，未能获得统计学意义上的死亡率改善，而死亡率的绝对值在EGDT组反而高于其他治疗组。

2014年发表在新英格兰杂志的另外一项多中心大样本的临床研究结果（ARISE）支持了上述研究的结论 ^［7］。这项研究开展于澳大利亚和新西兰的51家急诊，历时5年多，最终入选了1588例脓毒症休克早期患者，随机分为EGDT组（793例）和常规治疗组（798例）。EGDT组患者置入动脉和中心静脉导管，监测动脉压、中心静脉压、中心静脉血氧饱和度，并严格按照SSC指南中6小时的治疗方案治疗，以达到6小时的复苏目标。常规治疗组在复苏的最初6小时内不允许监测中心静脉血氧饱和度，其他治疗按照SSC指南的推荐进行。预后指标是90天全因死亡率。结果显示EGDT组的90天全因死亡率为18.6%，而常规治疗组为18.8%，两组之间的差异不具有统计学意义（P=0.90）。次要预后指标例如生存时间、院内病死率、器官功能支持的时间以及住院时间在两组间也没有统计学差异。EGDT组患者在最初的6小时复苏期间，静脉输液量、血管加压药的使用率、多巴酚丁胺使用率以及红细胞输注率均高于常规治疗组，但是只有血管加压药使用率的差异具有统计学意义。

2015年3月，新英格兰杂志发表了一项在英格兰56家医院进行的RCT研究（ProMISe）的结果 ^［8］。最终入选了1243例脓毒症休克的患者，分为EGDT组（623例）和常规治疗组（620例）。EGDT组患者入选后1小时内放置中心静脉导管，连续监测中心静脉血样饱和度（Scvo2），并严格按照SSC指南推荐的方法进行6小时复苏治疗。常规治疗组患者的监护和治疗方案由临床医生决定（不监测Scvo2）。为了避免收集数据对于治疗的影响，常规治疗组的数据是回顾性收集的，而EGDT组数据则是前瞻性收集。主要预后指标是90天全因死亡率，次要预后指标包括入选后6小时及72小时的SOFA评分；在入选28天内接受高级心血管支持、呼吸支持、肾脏替代治疗，以及脱离以上高级器官功能支持的天数；急诊室、ICU以及医院滞留时间；生存时间；28天、出院时以及1年病死率；90天以及1年的医疗费用。在6小时复苏期间，EGDT组患者较常规治疗组患者的复苏液体量更大、血管活性药物的使用以及输血更多，并且6小时的SOFA评分更高。但是两组患者在6小时复苏期间的中心静脉压、平均动脉压、收缩压以及血红蛋白的浓度没有统计学差异。6小时以后的治疗，EGDT组患者更多使用静脉胶体液，但是总量在常规治疗组更多。两组患者静脉使用晶体液的例数相似，但是常规治疗组晶体液的使用量更多。两组患者输注红细胞的例数相似，但是常规治疗组的输注总量更多。血管加压药和多巴酚丁胺在EGDT组使用更多。两组患者输注血小板和新鲜血浆的例数相似，但是血小板的使用总量在EGDT组更多，而血浆的使用总量则在常规治疗组更多。在入选72小时时，两组的生命体征、生化检查结果以及SOFA评分没有差异。EGDT组的90天病死率为29.5%，常规治疗组为29.2%，两者没有统计学差异。EGDT组患者接受高级心血管支持治疗的时间和ICU住院时间显著长于常规治疗组，而其他的次要预后指标在两组间没有统计学差异。此项研究也进行了医疗费用的调查，结果显示EGDT增加了医疗费用，其有效成本效益的比例低于20%。此项研究讨论部分提到：EGDT组患者的治疗强度明显增加，主要是因为严格遵循指南推荐的治疗方案以及更多地应用中心静脉导管、静脉液体、血管活性药物以及红细胞输注。

以上三项控制良好的多中心大样本RCT研究结果基本上否定了EDGT治疗方案相对于常规治疗的优势。但是三项研究在EGDT人群和常规治疗人群的处理差异仅在于是否置入深静脉导管以及是否将中心静脉压和中心静脉血氧饱和度作为复苏目标。其他的治疗方案基本按照SSC指南的推荐进行。在SSC指南颁布10年后，英国、美国、澳大利亚和新西兰的急诊和危重症医生对于指南的知晓度和依从性应该是较高的，三项研究的病死率绝对值均低于之前的临床研究，尤其是制定EDGT的临床研究 ^［4］。进行这三项大规模临床研究的团队也应该是脓毒症领域的专家，至少是比较有经验的医生。这些研究者和医生经过长时间遵循指南的临床工作后，对于严重脓毒症和脓毒症休克的治疗经验相对丰富，在不监测中心静脉压和中心静脉血氧饱和度的情况下，仅通过无创的监测和临床判断也可以较为准确地评估患者的容量情况。2015年危重病医学（critical care medicine）发表了一项有关SSC指南依从性与严重脓毒症和脓毒症休克患者病死率之间相关性的多中心大样本研究 ^［9］，此项研究历时7年余，共涉及29470位美国、南美和欧洲的医疗工作者，入选的患者包括急诊、内科病房、外科病房以及ICU中符合严重脓毒症和脓毒症休克诊断者。指南依从性的定义为治疗完全符合2004年SSC指南制定的集束化治疗方案。研究结果显示，入选患者的病死率在复苏治疗方案依从性较好的医疗机构显著低于依从性较差的地区（29.0% vs 38.6%，P<0.001）。研究开展后，随着各个研究中心医务人员对于指南依从性的逐渐增高，患者的病死率显著下降（每三个月下降0.7%）。指南依从性每增加10%，患者入住ICU率减少4%。我国并没有类似的大规模调研结果。一般来讲，三级甲等医院的医生对于SSC指南的知晓度和依从性较好，其他医疗机构的医生可能达不到相似的水平。在没有有创监测的条件下，是否能够准确判断患者的容量情况，从而达到适当的复苏效果，各医院的情况并不相同。因此这些大型RCT结果，还要结合各地区各单位的不同实际情况来应用。

液体复苏是严重脓毒症和脓毒症休克患者早期治疗的关键之一。脓毒症患者普遍存在相对和/或绝对的血容量不足。液体复苏的主要目标是维持足够的血容量，从而改善组织灌注，纠正组织的缺血缺氧状态，维持器官功能。然而过度的液体复苏对于循环稳定具有不利的影响，甚至会导致血流动力学状态恶化。过多的液体导致血管进一步扩张，并通过增加一氧化氮的生成加剧血管扩张的效应。同时，心脏充盈压增高使脑钠肽生成量增高，与一氧化氮协同产生血管扩张作用。而心脏充盈压增高也导致血管外肺水量增高以及组织水肿。脓毒症时内皮细胞损伤、毛细血管渗漏以及血管静水压增高，导致晶体液输入3小时后，仅有不到5%液体保留在血管内 ^［10］。

一项动物实验研究了不同的复苏液体对于血浆容量的影响 ^［10］。此研究采用盲肠结扎穿孔的方法制备严重脓毒症大鼠模型。模型制备成功3小时后，开始输入0.9%氯化钠（48ml/ kg）、5%白蛋白（12ml/kg）、6%羟乙基淀粉（HES，12ml/kg）、4%凝胶（12ml/kg），比较不同液体输入3小时后血浆容量的改变。根据输入速度不同，分为冲击组（15分钟内输入所有液体）和持续组（3小时内输入所有液体）。结果显示持续输入胶体液的严重脓毒症大鼠血浆容量显著高于冲击组，而持续输入0.9%氯化钠和冲击组比较血浆容量没有统计学差异。持续输入白蛋白3小时后，血浆容量较输入前有显著提高，接近基础值水平，而其他组的血浆容量则呈持续下降趋势。此研究证实在严重脓毒症发生3小时后，持续输注白蛋白与人工晶体液及胶体液比较，具有最佳的维持血浆容量的作用。而不论是冲击还是持续输注0.9%氯化钠，血浆容量都呈持续降低的趋势，即使输注的总量达到胶体液的4倍。这项研究有力地支持了白蛋白在严重脓毒症和脓毒症休克早期复苏的优势地位。

2012年新英格兰医学杂志发表了两篇有关羟乙基淀粉氯化钠（6%HES）作为复苏的胶体液与晶体液（0.9%氯化钠或者乳酸林格液）比较的大型RCT研究结果 ^{［11，12］}。HES与0.9%氯化钠比较的研究入选了7000例入住ICU的患者，HES组患者的90天全因病死率（18.0%）与0.9%氯化钠组患者（17.0%）没有统计学差异，在脓毒症和非脓毒症患者中，HES组与0.9%氯化钠组患者的病死率也没有统计学差异。但是HES组患者进行肾脏替代治疗的比例高于0.9%氯化钠组，并且差异具有统计学意义（7.0% vs 5.8%，P=0.04）。然而结果显示，根据RIFLE分级，氯化钠组危险（R）和损伤（I）患者的比例均高于HES组，并且差异具有非常显著的统计学意义（P<0.01） ^［11］。然而在798例严重脓毒症患者中对比HES与乳酸林格液作为复苏液体的临床研究发现 ^［12］，HES组患者的90天全因病死率显著高于乳酸林格液（51% vs 43%，P=0.03），并且使用肾脏替代治疗率在HES组患者中也高于乳酸林格液组（22% vs 16%，P=0.04）。

2013年发表的一项大型综述回顾了2012年10月之前所有可以获得的临床研究的结果 ^［13］，主要纳入比较胶体液和晶体液作为复苏液体对于危重病患者病死率的影响。其中有24个研究总共入选9920例患者，结果显示白蛋白或者血浆蛋白成分相对晶体液对病死率的相对危险度为1.01（95% CI：0.93～1.10）。有25个研究共纳入9147例患者，发现羟乙基淀粉相对晶体液对病死率的相对危险度为1.10（95% CI：1.02～1.19）。有11个研究共纳入506例患者，发现凝胶相对晶体液对病死率的相对危险度为0.91（95% CI：0.49～1.72）。有9个研究共纳入834例患者，发现右旋糖酐相对晶体液对病死率的相对危险度为1.24（95% CI：0.94～1.65）。数量很少的研究对比了胶体液联合高渗盐水与等渗晶体液对于需要液体复苏的患者病死率的影响，结果发现前者对于降低病死率有益，对于病死率的相对危险度在0.25～0.91之间。但是此类研究数量较少，入选患者例数也较少，是否可以大规模推广应用尚待明确。此综述几乎囊括了目前能够获得的所有涉及液体复苏的临床研究，结果认为从总体来讲，胶体液并不能显著改善需要液体复苏的危重病患者的病死率，并且羟乙基淀粉还有导致病死率增加的趋势。因此在最近一版SSC指南中明确指出，反对羟乙基淀粉用于严重脓毒症和脓毒症休克患者的液体复苏。

综合以上的研究，用于严重脓毒症和脓毒症患者液体复苏最适合的胶体液为白蛋白，其次选择使用晶体液。包括羟乙基淀粉、凝胶、右旋糖酐等的胶体液均不适合作为严重脓毒症和脓毒症休克患者的复苏液体。

2014年新英格兰医学杂志发表了一项大型临床研究的结果 ^［14］，这项研究历时两年（2011-2013），在欧洲32个中心的ICU病房最终入选了998例脓毒症休克患者，比较低水平血红蛋白（≤70g/L）和高水平血红蛋白（≤90g/L）作为输注红细胞的阈值对于脓毒症休克患者预后的影响。入选患者以1∶1的比例分配到低血红蛋白组和高血红蛋白组。当入选患者的血红蛋白浓度低于指定的阈值时，输注1单位少白细胞浓缩红细胞，输注后3小时后或者再次输注红细胞前复查血红蛋白浓度。干预期限为ICU住院期间，最长到随机化后90天。主要预后指标为90天病死率，次要预后指标包括随机化后第5、14、28天使用生命支持的情况（包括血管活性药、机械通气或者肾脏替代治疗）、住ICU期间发生严重不良反应（脑缺血、急性心肌缺血、肠道缺血、肢体缺血）的患者数量、随机化后90天内不使用生命支持存活时间的比例以及随机化后90天内存活时间的比例和出院比例。结果显示所有的预后指标在低水平血红蛋白组和高水平血红蛋白组患者之间均没有统计学差异。然而高水平血红蛋白组患者在治疗期间接受了总共3088次红细胞输注，显著高于低水平血红蛋白组患者（1545，P<0.001）。低水平血红蛋白组患者中有176（36.1%）例在治疗期间未输注过红细胞，而在高水平血红蛋白组患者中，仅有6例（1.2%）未输注过红细胞（P<0.001）。此研究得出结论：以70g/L作为输注红细胞的阈值，显著减少了红细胞输注率，但并未增加病死率以及其他不良预后的发生率。这一研究的结果支持了2012版SSC指南中对于控制血红蛋白浓度的推荐意见。

以上介绍了近几年对于严重脓毒症和脓毒症休克早期治疗影响比较大的研究进展。脓毒症是全身性疾病，治疗非常复杂，需要改善和提高的方面也很多。这些大规模的临床研究结果为进一步完善脓毒症早期救治提供了更为确凿的循证医学证据，不管是肯定一项治疗方案，还是否定一项治疗方案，对于完善脓毒症的总体治疗、改善预后以及更为合理地利用医疗资源都有重要意义。

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