脊髓损伤的修复仍然是世界性医学难题，这主要是由于脊髓损伤的修复不同于其他组织的修复，不仅要求对神经组织位置和形态上的修复，而且要求功能上的替代和修复。研究证明中枢神经系统成熟神经元的不可再生不止是外在的因素所致，主要的原因在于内在的原因。哺乳动物在胚胎发育早期，切断的脊髓可以完全再生及功能恢复，但过了某一时间点，切断后则不能再生。制约轴突再生的机制可能远比人们想象得要复杂。目前已经证实在胚胎发生阶段神经元发出轴突，在导向因子的作用下向靶器官延伸，在轴突到达靶器官形成突触这一时间点的前后，神经元的功能性结构已经发生了复杂而又深刻的变化，在这一时间点前轴突的延伸方式主要依赖生长锥，而在这时间点之后则主要依赖微管的聚合作用。哺乳动物体内已经与靶器官形成突触连接的轴突如果发生断裂，它就无法再次特异性地识别、延伸并准确地接触到靶器官，并与之形成突触连接。神经元发育成熟的同时，其轴突的延伸能力减弱了，而且丧失了寻找靶器官并与之形成突触的能力。因此，许多研究所呈现的结果仅仅是轴突的延长，而不能视为真正意义上的轴突再生。

理论上讲，脊髓神经再生必须达到以下条件：①有一定的神经元存活，提供轴突再生所需的结构和功能物质；②再生轴突生长足够的距离，穿过受损部位；③有利于神经再生的微环境；④再生轴突定位于合适靶细胞，形成功能性连接。目前促进神经再生与修复的策略，主要包括减轻继发性损害、促进神经再生能力和消除抑制因素。多年来各国学者尝试了神经营养因子、细胞移植、剔出神经生长抑制因子、基因治疗和诱导内源性神经干细胞再生等多种方法修复脊髓损伤，尽管许多研究在相关基础领域取得了一定的进展，但目前这些进展在临床上尚未获得显著的功能恢复。神经电生理领域的替代技术日益受到关注，拟通过构建人工的神经电信号传导系统以替代受损的脊髓。

神经营养因子（neurotrophic factors，NTFs）是一类由神经元、神经胶质细胞及神经支配靶组织产生的神经营养多肽，是维持神经元生存、促进轴突生长的重要因素。主要有以下几类：①神经营养素（neurotrophins）家族，有神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、脑源性神经生长因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、神经营养素3（neurotrophin 3，NT3）、神经营养素4／5（NT4／5）等；②细胞因子家族，有睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）、白细胞抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、白细胞介素6（inter leukin 6，IL6）；③成纤维细胞生长因子家族，包括碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和酸性成纤维细胞生长因子（acid fibroblast growth factor，aFGF）两种；④胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）；⑤细胞外基质分子，如神经细胞黏着分子（nerve cell adhesive molecule，NCAM）、轴突黏着分子（L1）等。

神经营养素家族成员通过高亲和力受体酪氨酸激酶（TrkA、TrkB、TrkC）和低亲和力受体p75起作用。TrkA优先结合NGF、TrkB结合BDNF、NT4／5，TrkC结合NT3，p75则能结合所有5种神经营养素。NGF对神经元具有营养和诱导的双重作用，支持胚胎背神经节的神经元、交感神经元和感觉神经元存活，促进运动神经元发出神经突。BDNF和NT 3可促进周围神经损伤和SCI后的功能恢复。GDNF是1993年从大鼠胶质细胞系B49的无血清培养基中分离纯化的新的神经营养因子。早期的实验发现GDNF对培养的多巴胺能神经元细胞有强大而专一的营养效应，后又发现GDNF对外周的感觉神经元、自主神经元及中枢一些其他神经元也具有不同程度的营养保护作用。GDNF是目前发现的在体外促进运动神经元生长最有效的神经营养因子之一，不仅能挽救发育过程中运动神经元的程序性死亡，还可以促进脊髓损伤后皮质神经元的存活，在离体实验和坐骨神经切断术后均观察到对脊髓运动神经元和周围神经具有明显的保护作用。在脊髓挫伤模型中，GDNF可以促进SCI后更多的白质保留，有利于运动功能恢复。在大鼠脊髓全横断模型中，也发现GDNF可以促进大鼠后肢运动功能恢复。CNTF在周围神经施万细胞（Schwann cell，SC）、中枢神经星形细胞中均有表达，可以阻止大鼠肌肉和运动神经变性，促进感觉、交感神经的神经元发出神经突起，体外支持运动神经元的存活。在大鼠SCI后鞘内注射CNTF可以减少组织损伤，促进更多的红核运动神经元存活，加速运动功能的恢复。bFGF具有强烈的促进SC有丝分裂的作用，而可分泌多种营养因子，从而能促进神经髓鞘化，防止神经元的死亡，促进周围神经的再生。在大鼠脊髓挫伤模型中，bFGF能促进运动功能恢复。bFGF也可与NGF家族、CNTF等神经营养因子相互协同作用。此类研究得到的结果多数为组织学观察到的数毫米内的优于对照组的不同程度的轴突延长，但不能达到有效的功能恢复。

综上所述，目前各种神经营养因子对脊髓损伤修复的作用的研究已经开展了很多，但其对脊髓损伤修复的作用机制还远未阐明，离具体应用到临床亦还需要较长时间。现在一些实验已经证明神经营养因子家族对脊髓损伤后的修复确实有一定的疗效，但各种因子都有其特异性，需更详尽地研究出各种因子的适用范围。具体治疗方面，神经营养因子转基因技术治疗脊髓损伤是目前研究较多的，也是很有前景和希望的，不过目前仍处于实验研究阶段，还有很多难题需要去攻克。

自从1928年Cajal断言中枢神经系统环境不适合再生以来，人们就一直试图将中枢神经环境转换成周围神经环境来促进轴突再生，因此周围神经移植很早就成为人们利用的手段。但直到20世纪70年代以后，由于使用辣根过氧化物酶追踪技术得到了周围神经移植促进损伤神经元轴突再生的形态学证据，才推动了周围神经移植的飞速发展，使其成为治疗脊髓损伤及促进脊髓再生研究的候选方法之一。周围神经移植促进轴突再生跟其含有施万细胞（Schwann cell，SC）密切相关。周围神经损伤后，其远端发生Wallerian变性，SC大量增殖，吞噬变性的神经结构，形成Bungner带，并合成细胞表面附着分子，为再生轴突提供必要的附着界面，诱导生长锥的迁移方向，对神经的生长起引导作用。SC还能分泌多种促进神经元存活和轴突再生的神经营养因子及其受体，如NGF、BDNF、CNTF和FGF等，因此可以刺激大量轴突生长进入周围神经。在周围移植时机和方式上，发现如果在外周神经移植前，先切断其轴突进行“预溃变”，长入周围神经的数量大大增加。可能原因是NGF、BDNF等产物增加、积聚。“预溃变”的最佳时机是移植前1周。由于脊髓血供的特点，移植神经干厚度较大时，组织液渗透及重新获得血管支配困难，往往发生“中心性坏死”，于是出现了带血管周围神经（vascularized peripheral nerve，VPN）移植的概念。VPN移植后不仅保证其本身的血循环良好，还可以改善邻近脊髓组织的血供，有利于减轻继发性损伤，减少局部神经元死亡，促进轴突再生。1996年Cheng等用18根细小的肋间神经移植于大鼠脊髓全横断的模型中，结果证明其能有效地促进皮质脊髓束的再生及神经功能的恢复。这一结果将周围神经移植用于脊髓再生的研究推到了一个新的高度，但目前还没有重复的报道。多数报道的结果认为：周围神经移植后再生的轴突长入周围神经后，不再长入对侧脊髓，所以不能形成有效的神经通路，以致神经功能恢复有限；移植后促进再生的轴突多发自局部的中间神经元，故不能形成长程脊髓传导，所以移植后的功能恢复差；由于血供不足而易导致移植物中心坏死，而且移植组织内细胞成分复杂，移植后其转归方向无法控制。所以，近年来已很少有单独使用周围神经移植的报道，至多是与其他方法联合应用。

近20年来，随着细胞和分子水平上对SCI的研究不断深入，应用细胞移植治疗SCI取得了很大进展，成为众多的研究方法中最受瞩目的方法之一。被移植细胞应具备以下特点：易于制备；容易扩增及保存；基因可被改变；植入后存活时间长；与宿主组织相容性好；能够分泌防止细胞死亡或萎缩、促进轴突再生的细胞因子。施万细胞、嗅鞘细胞、神经干细胞、脊髓基质干细胞等已在SCI动物实验中作为移植细胞使用，均能促使脊髓功能得到不同程度的改善。

SC是周围神经系统特有的胶质细胞，绕神经纤维轴突形成髓鞘和神经膜，在神经纤维的再生修复中具有诱导、营养以及促进轴突生长和成熟的作用。它是周围神经损伤修复的直接基础。SC具有同质性，即不同部位SC的细胞学特性基本相同。用其治疗SCI，发现其本身即为神经鞘细胞，为神经脱髓鞘病变再髓鞘化提供了直接来源。SC修复中枢轴突归功于其能够分泌细胞外基质、细胞黏附因子和多种神经营养因子，如NGF、BDNF等，这些使得SC能够挽救受损的神经元，为神经再生提供修复损伤脊髓的局部微环境；具有细胞桥接作用，支持和引导轴突再生，填充液化坏死空洞，为神经元爬行替代提供细胞支架；抑制胶质瘢痕形成。SC是应用于SCI最早也是最多的移植细胞。早在20世纪Martin等和Keirstead等就证明移植的SC可在受损大鼠的脊髓大量存活并促进轴突再生及一定的迁移。应用以胶原支架为载体的施万细胞移植，组织学可见轴突向移植支架内的长入，并观察到髓鞘化和无髓鞘的轴突，提示移植的施万细胞的确可以促进轴突的再生和髓鞘化。施万细胞与多种生物工程材料相结合移植治疗脊髓损伤的研究开展了很多，但无论是轴突再生的比例和延伸的长度都远远不如其在周围神经损伤修复领域所取得的成果。其最大的优点在于它的高效促神经轴突再生作用，但它同时有较大的缺点在于它在局部的迁移距离非常有限，难以通过胶质瘢痕，而且其植入损伤脊髓后是否能长时间存活，也尚未确定。因此，如何保持SC移植入SCI部位后的生物活性并增加其迁移范围，如何扬长避短，是今后研究的重点之一。

嗅黏膜内的神经元是人体内唯一在出生后形成并在整个成年时期保持分化的神经元细胞。轴突能从嗅黏膜长入嗅球有赖于一种特殊分化的胶质细胞-嗅鞘细胞的帮助。嗅鞘细胞可使新生轴突从位于嗅黏膜内再生的嗅觉感受器神经元再生至中枢神经嗅球中的靶神经元（簇状毛细胞）。这种能力可以保护轴突跨越周围神经到中枢神经的障碍，使成年动物的嗅神经得以不断再生。嗅鞘细胞所具有的这种功能使其在脊髓损伤治疗中具有广泛的前景。

OEC是起源于嗅球基底膜的一种特殊神经胶质细胞，广泛分布于嗅黏膜、嗅神经和嗅球，同时具有中枢神经系统的星形胶质细胞和周围神经系统神经膜细胞的某些特性，被认为是一种中间型的神经胶质细胞。OEC能够分泌细胞外基质、细胞黏附因子、多种神经营养和支持因子如神经肽Y、NGF、BDNF、神经营养素24／5（NT24／5）等。所有这些因子都能有利于神经轴突再生，对SCI的修复提供良好的条件。OEC最大优点在于其具有在中枢神经系统内长距离迁移、促进神经轴突穿越移植物-宿主界面重新进入中枢神经系统的能力。

1997年Li等应用嗅鞘细胞移植于大鼠脊髓横断处，可促进皮质脊髓束的轴突再生，组织学可见断裂的脊髓再生穿过损伤区域，进入损伤尾端的传导束，并观察到了大鼠前肢功能的改善。随后有很多报道认为OECs可以促进SCI后的肢体运动功能恢复，使用GDNF、NT3基因修饰的OECs移植运动功能恢复效果更好。人胚胎来源的OECs也有人用于人SCI的临床治疗，认为可以有部分感觉、运动功能恢复。孙天胜等用中期引产胚胎的嗅球制备OEC悬液植入11例陈旧性SCI病人，随访12~18个月（平均14个月）。5例下颈髓损伤的病人中3例有损伤平面的运动根性恢复，表现为损伤平面的关键肌肌力的增加；感觉功能（触痛觉）均有明显的恢复，感觉平面下降3~10个脊髓节段；4例痉挛性瘫痪病人的痉挛程度均有改善。

OEC的许多功能属性还不完全清楚。但OEC的最大优点在于它可以通过周围-中枢移形区并存在于中枢环境。可以从鼻黏膜获得，取材方便。体外培养高纯度OEC亦获得成功，临床应用亦取得进展。因而使得OEC在临床广泛应用于SCI成为可能。但近来也有研究者发现此方法应用在灵长类动物后，取得的效果不如Li所报道的在大鼠实验中的明显，分析原因可能是因为大鼠为低等动物，再生潜能强于灵长类动物，对OECs促进SCI后的髓鞘重塑、轴突再生和功能恢复的作用提出了疑义。

干细胞拥有很大的分化潜能，移植后的干细胞可以分化为多种细胞或组织，如神经元、神经胶质细胞，甚至是瘢痕组织。其对脊髓损伤修复的机制也复杂多样，有分化为神经元的替代作用、移植后神经干细胞分泌神经营养因子的促进再生作用，也有使脱髓鞘轴突的再髓鞘化作用。实验研究中干细胞可有多种来源，最常用为骨髓间充质干细胞和神经干细胞。这些研究均取得了不同程度的成果，可使损伤的神经元和轴突产生一定程度的再生，但是获得明显功能改善的不多。干细胞移植后的分化结果与移植后内环境的诱导因素相关，而脊髓损伤后的内环境对移植的干细胞来说并不是一个好的诱导环境。迄今为止发现的50种胚胎时期影响神经系统发育的诱导因子在出生后动物体内虽然表达，但其分布完全改变，所以导致移植后干细胞的分化情况往往不尽理想。目前干细胞移植治疗脊髓损伤的研究大多集中于如何运用多种干预因素使移植的干细胞更好地存活并按能够有效修复的有序方式进行分化。

干细胞移植修复脊髓损伤迄今尚没有获得人们预期的满意结果。究其原因，可能包括以下几个方面：①理论上讲，这种干预只能对脊髓损伤节段的受损神经元进行“替代”，很难解决上位神经元轴突损伤后导致的传导束中断的问题。而重建损伤平面以下低级中枢与皮质的联络通路对功能恢复具有决定性意义，因为传导束中断是脊髓损伤后功能障碍的主要原因。因此尽管移植后的外源性干细胞存活很好，却不能恢复因传导束中断而丧失的那部分功能，最多只能补偿因损伤处神经元坏死所造成的功能障碍。②移植入脊髓的干细胞如何“替代”受损或坏死的神经元，是位置替代还是功能替代？如何清除那些受损丧失功能却没有坏死的神经元？目前尚缺乏确切的解释，而最多的发现只是干细胞在宿主组织内长期“存活”。③无论是脊髓还是大脑，外源性干细胞移植本身就是新的创伤。移植操作可能使本来完好的神经组织受到损伤，出现得不偿失的干预结果；同时，移植操作也破坏了中枢神经系统原有的微环境，影响神经元的分化、迁移与替代。以上诸多原因使外源性干细胞移植治疗脊髓损伤的研究结果不能令人满意，往往是组织学显示移植细胞成活良好，但是功能恢复却极其有限。

细胞移植治疗SCI有着巨大的发展潜力，但仍然存在着许多问题，今后的研究方向将主要集中在以下几个方面：加快各类干细胞定向诱导、分化及增殖的研究；单一细胞移植效果各有利弊，考虑联合移植几种细胞，或将细胞移植与其他方法联合应用；设计良好的组织工程支架材料，使之更有利于移植细胞的搭载和缓释各种生长因子；通过转基因技术使移植细胞兼具更多的功能。

为使损伤的轴突修复，诸多研究尝试去除或中和损伤后产生的抑制轴突再生的因子。脊髓白质中的Nogo-A、髓磷脂相关糖蛋白（MAG）及少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白（Omgp）是重要的神经再生抑制因子，通过共同的受体-NgR而起作用，Nogo-66的受体即NgR的对抗肽可以促进损伤后的轴突再生。研究表明应用髓鞘相关神经生长抑制因子抗体（IN-1）可以促进皮质脊髓束纤维的再生，移植巨噬细胞清除髓鞘相关生长抑制因子等，取得了不同程度的进展。目前，针对3种主要的轴突生长抑制因子的大部分研究结果只是显示组织学的轴突延长，而且延伸的长度并不大，并没有产生确切的功能恢复。

脊髓损伤后增生的胶质瘢痕也是阻碍轴突再生的成分。有报道应用软骨素酶降解神经胶质瘢痕中的硫酸软骨素蛋白多糖后，轴突延长并可以穿过胶质瘢痕。但因为断裂的轴突本身的再生能力有限，尚不能达到确切的功能改善。

DNA重组技术的产生使学者们开始应用基因转移技术治疗脊髓损伤的研究，也就是将转基因技术与目前研究较多的组织细胞移植技术相结合，进一步促进脊髓损伤修复。Wu等用活的携带 NT-3基因的无病毒质粒转染OEC治疗大鼠胸椎脊髓损伤，发现转染的SEC可持续产生 NT-3，促进轴突生长，增强脊髓损伤修复。

有多个研究应用基因工程技术克隆抑制脊髓再生蛋白抗体的DNA，接种于受损脊髓并产生抗体，以中和抑制脊髓再生蛋白，达到促进脊髓再生的目的。Bourquin等将Nogo-A抗体DNA接种于大鼠，以产生Nogo-A抗体，中和Nogo-A蛋白，促进中枢神经细胞损伤修复。Yu等将NgR抗体DNA接种大鼠脊髓，表达的NgR抗体与Nogo竞争结合NgR，也可很好地促进脊髓损伤修复。基因修饰细胞促进脊髓再生、治疗脊髓损伤是值得探索的方向之一。

如果神经系统内存在具有分化潜能的干细胞，那么最理想的是通过某种途径激活这些干细胞，促使它们分化并代替受损的神经元，所发出的轴突沿原通路延伸，直达靶细胞形成突触。1999年Gould等证实在成熟灵长类动物新皮质的认知功能区有新生的神经元出现，进而证明这些新生神经元起源于室下区，迁徙而来并发出轴突。这打破了以往认为成熟哺乳动物新皮质不存在神经再生的定论，为脊髓损伤治疗提供了新的希望。因为连接大脑与脊髓的主要传导通路—皮质脊髓束的投射神经元就是位于新皮质的运动功能区，神经冲动由这里产生，经过皮质脊髓束下传至脊髓下运动神经元，进而经周围神经传导至肌肉产生自主运动。以往认为位于新皮质的上运动神经元无法再生，所以研究主要集中于促进已经断裂的轴突再生方面。随着对内源性干细胞研究的不断深入，人们可以用另外的思路考虑断裂轴突的功能重建，但关键问题是诱导内源性神经干细胞分化需要适宜的诱导信号和局部内环境条件，脊髓损伤并不能激发、诱导内源性干细胞分化。在非人为干预的条件下，目前只发现中风、脑缺血和某些神经退变性疾病可以有限地激活内源性的神经再生，而包括脊髓损伤在内的大多数中枢神经系统损伤是不能激活再生的。2000年Magavi等报道，在以往被认为不会出现任何神经再生的成熟哺乳动物新皮质，应用靶向神经元凋亡技术可于原位诱导内源性神经干细胞分化为成熟神经元，并替代了凋亡的细胞，新生神经元发出的轴突伸向凋亡的神经元原来分布的区域，证实这些新生的新皮质神经元具有靶向特异性的轴突再生功能。这个研究结果被学术界视为里程碑式的发现。Magavi等又于2004年证实新生的神经干细胞向上运动神经元坏死区域迁徙并分化为神经元替代原有神经元，新生神经元可发出投射纤维沿原通路进入脊髓。因此，激活、诱导内源性神经干细胞的分化与迁移，并加强新生神经元的轴突外伸能力，将为脊髓损伤的修复研究提供新的思路。

在细胞移植和再生领域尝试修复脊髓损伤的同时，神经电生理领域的替代技术日益受到关注，提出借助微电子技术，通过构建人工的神经电信号传导系统以替代受损的脊髓。

早在1929通过对脑电图的记录就发现神经电信号的存在，并为大脑不通过外周神经与外界联系提供了最初的研究基础。到20世纪80年代出现“脑-机接口”（brain-computer interfaces，BCI）或“脑-机械接口”（brain-machineinterface，BMI），其主要目的是获得来自大脑皮质的命令信号，然后将这些命令作为新的功能输出来控制失神经支配的肌肉或者仪器，如计算机或自动机械臂，以解决瘫痪者的运动问题，使其能与外界联系。以此为基础，有学者针对脊髓损伤提出应用微电子系统替代损伤的脊髓传导神经电信号，以达到治疗截瘫的目的。根据“脑-机接口”的基本原理，王志功等提出设想：采用一组微电极自受损脊髓神经束近端检测出来自大脑的运动控制信号，送入微电子系统，进行处理后再通过另一组微电极激励远端神经束，实现下行神经信道桥接和运动信号再生。同理再利用两组微电极，一组接远端感觉神经束，另一组接近端感觉神经束，中间接微电子系统，实现上行神经信道桥接即感觉信号再生。四组电极结合两套功能相同的微电子系统，有望实现脊髓神经受阻后所引起的肢体瘫痪患者的康复。他们通过大鼠的实验尝试对脊髓生物电信号的模式进行识别，并取得了一定进展。但要想实现这一设想需要微电子领域、生物工程领域和医学领域的科学家进行跨学科的合作。

过去近30年中，脊髓再生研究已取得巨大进展，但还有很多不利因素和治疗技术难关。为脊髓神经再生营造有利的环境是今后研究的重点：①细胞移植与组织工程研究相结合，利用良好的载体或支架来填充脊髓缺损，为移植细胞生长分化提供场所；②细胞移植与基因工程研究相结合，通过转基因技术使细胞具有更多的功能，通过基因敲除、基因沉默等技术去除细胞移植治疗脊髓损伤的不利因素；③结合多细胞因子的联合移植，创造脊髓修复所需的微环境；④通过干预信号转导通路，使某些促进神经再生的因素增强，抑制再生因素减弱。