1.1　大型队列与转化医学

陈　竺

转化医学是当代医学发展的全新模式，致力于克服基础研究与临床、公共卫生应用严重失衡的问题，其核心是在从事基础医学发现的研究者和了解患者需求的医生、以及卫生工作者之间建立起有效的联系，推动基础医学研究向最有效、最合适和最经济的疾病预防诊断、治疗和预防模式的转化。

转化医学的理念事实上早已贯穿于医学实践和发展过程中。医学的根本目的就是要医治疾患，提高人民的健康水平。健康问题也一直是大多数国家重点关注的研究领域。然而多年来与各国在生命医学领域的巨额研究与开发经费投入不相称的是，尽管人类对疾病的认识有了极大的提高，但人们的健康状况并没有得到显著的改善。正是迫于来自政府和社会的巨大压力，美国国立卫生研究院（NIH）于2003年正式提出发展转化医学，推动医学模式的革新与转变。转化医学作为一个新兴学科，其意义和价值已引起欧美国家的高度重视并采取了一系列战略措施。目前美国NIH已设立转化医学基金，并在全国建立了60多个转化医学研究中心。欧盟等也纷纷建立专门的转化医学研究机构。全球各大企业也加强了对转化医学的投入。在我国，转化医学已成为国家在生物医学领域里的一个重大政策。《中共中央关于制定国民经济和社会发展第十二个五年规划的建议》辅导读本中指出：“以转化医学为核心，大力提升医学科技水平，强化医药卫生重点学科建设。”由韩启德教授和桑国卫教授领衔两百多位专家、历时两年完成的“健康中国2020”战略研究中也提出：“推动有利于国民健康的医学模式的转化；依靠科技进步，促进卫生事业的发展”。自2010年起，我国协和医科大学、上海交通大学等单位也先后成立了转化医学研究中心，积极推动转化医学在我国的发展。2013年7月，上海转化医学国家重大科技基础设施获国家发改委批准立项，标志着我国转化医学将进入一个新的发展阶段。

随着社会和经济的快速发展与变迁，我国的疾病谱发生了根本性的变化，同时具有发展中和发达国家的特点。糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤等发达国家的慢性疾病日益成为我国的主要疾病负担；与此同时，新生突发性和复燃传染病仍然严重威胁我国人民的健康，尤其在当今国际化、全球化背景下，人员、物资交流日益频繁，其影响更不容忽视；此外，职业病、精神卫生、心理健康等方面的问题也日益凸显，对社会造成的影响和负担快速增长。上述疾病的有效预防和控制是当前我国医药卫生领域的一个主要目标。生命医学研究的不断深入，使得人们日益认识到环境变化和遗传变异的综合作用是导致目前流行的大多数慢性疾病的根源，对这一问题的研究将是疾病治疗的关键，自然也是转化医学要解决的一个关键科学问题。因此，对于我国这样一个人口大国，除了注重药物研发、生物医学工程等经典意义上的转化医学外。更应将转化医学的“重心下移，关口前移”，重视公共卫生、重视基层、重视社区、重视人群的流行病学研究。

人类基因组计划的完成，国际HapMap计划的实施，以及蛋白质组、代谢组和表观遗传组等高通量组学技术和方法的日益成熟，使得生命医学研究进入一个大数据时代，为研究特定疾病与遗传变异间的关系提供了强有力的武器，也为阐明基因、环境以及基因与基因、基因与环境相互作用对人类健康的复杂影响提供了前所未有的机遇。对这些因素以及它们之间关系的了解，将大大推动转化医学的发展，提高疾病诊断、预防和治疗水平。要实现这一目标，首先必须掌握能反映疾病发生、发展和转归的整个过程的源自大规模人群的生物学样本和流行病学数据，才有可能通过组学研究和大数据分析，最终阐明疾病的发病机制，从而研究、开发出有效的预防和控制方案。

大型队列即大规模前瞻性队列研究，是目前在人群规模上对疾病风险因素进行定量或概括性研究的最有效手段，是转化医学研究的基础性支撑平台。传统的病例对照研究，人群较小（数千人）、跟踪时间短（1～2年），再加上样本选择等方面的固有偏差，有助于易感基因和环境与疾病风险关系的鉴定，但很难获得定量的概括性结论，而且也得不到研究对象在患病前的组织样本，无法获得预测性的生物标志。大型队列则与之不同，在足够的时间跨度内（6年以上）对足够的人群（数十万人）进行跟踪和回溯研究，可以获得大多数疾病全面、系统的生物学样本和流行病学数据，从而有可能最终揭示疾病发生、发展过程内在的根本规律，以期达到疾病的预测、预防和个性化治疗。

大型队列研究在欧美国家受到高度重视，多由国家直接投资开展，即使丹麦、挪威这些人口总量并不大的国家，也都进行了10万人规模的大型队列研究。其中较典型的当属美国的Framingham心脏研究（Framingham Heart Study）和英国的国家儿童发育研究（National Child Development Study）。

20世纪40年代，心血管疾病已成为美国人的主要死亡原因，然而当时对这一疾病的了解十分有限，大多数美国人认为无法避免心脏病引起的过早死亡。1935年美国总统罗斯福因高血压引起的心脏病早逝，促使美国国会通过了国家心脏法案（National Heart Act），并于1948年6月由接任的杜鲁门总统签署生效，拨款50万美元作为种子基金，资助开展20年的心脏病流行病学研究并建立国立心脏研究所即当今NIH心、肺和血液研究所。美国麻省的Framingham小镇作为当时美国社会的一个典型代表，又因与积极推动心脏病流行病学研究的哈佛医学院距离较近而被选为研究地点。自1948年9月29日Framingham镇第一个参试的志愿者接受检查起，该项研究已历时超过65年。尽管研究目的、方法有调整和完善，研究基调却在项目设计之初就已确定，维持不变：即在正常和非选择性人群中研究冠状动脉疾病的表现，并通过临床、实验室检查以及长期跟踪研究确定疾病发展的易感因素。1966年，当心脏法案规定的20年临近截止时，该项研究也经历了财政危机。1969年，尽管由NIH组织的评估委员会得出了有利于Framingham研究的结论，NIH仍决定终止对该项研究的资助。研究者们转向私营部门募捐，并得以维持项目的继续开展。捐助者大多为意识到该项研究实际价值的人寿保险公司。此后，在尼克松总统的干预下，1971年NIH心脏研究所与波士顿大学达成协议，以联邦合同的方式资助Framingham研究，使之结束了对私企捐助的依赖。在重获政府资助后，该项研究启动了由首批参试者后代组成的队列研究，并将无血缘关系的子代配偶也包括在队列中。考虑到基因分型和测序新技术在十多年后才出现，这种以家庭为基础的队列研究具有相当的远见。Framingham研究为深入了解心血管疾病的流行病学和风险因素做出了大量贡献，包括心脏病风险因素的确定、高血压与心脏衰竭和脑卒中的相关性等，其中最大的贡献是参与推动20世纪后50年的研究重点从心血管病的治疗转向预防，并取得显著成效。20世纪末，研究者们意识到有必要增加对心血管疾病遗传和环境风险因素的知识，Framingham研究于2002年建立了第三代队列，将子代队列参与者的后代也纳入队列研究。为充分发挥以家庭为基础的队列研究优势，Framingham队列研究者们将879个大家庭列为研究重点，其中不少成员已参与前两个队列研究。Framingham研究最初计划从全镇10 000名成年居民中招募6000名参试人员，1948年项目启动时实际招募5209人，1971年设立的二代队列为5124人，2002年的三代队列为4095人，加上1994年、2003年为完善队列增加的少数族裔成员和新增补的二代配偶，总规模达到15 447人。2006年NIH建立了SNP健康相关性资源（SNP Health Association Resource），资助对Framingham所有队列开展全基因组基因分型，使得对复杂性疾病遗传决定因素的整体性研究成为可能，并获得大量与心血管疾病风险相关的常见遗传变异。Framingham研究的成功在于60多年不间断的长期跟踪和不断完善，产生的大量数据还远未被充分利用和阐释，其真实价值必将随着研究的不断深入日益显现。

英国的纵向出生队列研究由来已久，迄今共有四个持续的大型纵向队列，分别为1946年的国家健康与发展调查（National Survey of Health and Development）、1958年的国家儿童发展研究（National Child Development Study）、1970年的英国队列研究（British Cohort Study）和2000年的世纪队列研究（Millennium Cohort Study）。前三次均以在当年指定的一周内出生的新生儿为研究对象，最后一次则包括了一年内出生的所有婴儿。国家儿童发展研究源自英国国家生日信托基金资助的围生期死亡率调查，初始目的是鉴定与死产和新生儿死亡相关的社会和产科因素。该项研究调查了在1958年一周内出生的超过17 000名婴儿，成功获得了其中98%个体的相关信息。1946年进行的相似调查，在随后的几年里还对三分之一的调查对象进行了定期的跟踪研究。这一成功范例激发了对1958年队列进行追踪研究的极大兴趣。经少数有影响的医学家的竭力游说，1964年英国教育与科技部授权国家儿童局在所有这些儿童年满7岁时收集相关信息。对所有存活儿童进行的这一跟踪调查成了著名的国家儿童发展研究（NCDS）。继1958年最初的调查之后，NCDS已分别在调查对象7、11、16、23、33、42、46、50岁和55岁时，进行了共9次跟踪调查。2003年还对9000名队列成员（45岁时）进行了生物医学特别调查，以期能获得更多有关发展、环境和生活方式是如何影响健康的信息。NCDS旨在收集研究对象“从摇篮到坟墓”的整个一生中有关体格和教育发展状况、经济环境、职业、家庭生活、健康行为、幸福感、社会参与和社会态度的信息。这些数据为社会科学和医学研究人员提供了独特的机遇，得以研究早期童年经历导致的长期后果，以及在人的一生中能加强正面和负面发展的因素。NCDS在健康方面的成就包括最早观察到孕妇吸烟对胎儿的不利影响；指出分娩场所对围生期死亡率的影响，推动英国政府增加产科设施和床位，使得孕妇在家中生产的比例大幅下降，围生期死亡率也因此从1958年的33/1000下降到1970年的23/1000，到2005年更低至8/1000；阐明了童年体格和情感健康发展及其与成年后健康状况的联系；揭示了多个与健康相关的主要行为，包括吸烟、运动、饮食习惯和酒精消费；队列成员的DNA被用于研究人类基因与糖尿病和类风湿性关节炎等常见疾病的相关性，取得重要突破。此外，在有关教育、家庭生活和职业发展等社会学领域，NCDS也取得大量成果，为政府相关政策的制定提供依据。

我国作为一个多民族的人口大国，在人类遗传多样性方面具有得天独厚的优势；国土地域辽阔，地理、地貌、气候极富变化；同时由于处在高速发展的社会转型期，社会经济发展的不平衡造成东西部之间、城乡之间具有不同的疾病谱表现，人群的环境暴露、所处的社会条件也极其丰富、多样。这些都为我国开展大型队列研究提供了优良的客观条件。近年来，我国一些生物医学研究单位已先后开展了针对艾滋病、肝癌、心血管病、糖尿病、神经精神性疾病等的队列研究，初步收集了一批极具科研价值的生物学样本和流行病学数据，并在样本库和数据库的建立和共享方面作出有益的尝试。国家973计划自2001年起，先后资助了有关中国人口出生缺陷和女性生殖功能的队列研究。特别是由上海市政府资助的上海新生儿听力筛查项目，在2002年3月至2007年6月五年的研究期内，对上海105家产科医院616 880个符合条件的新生儿，在出生第3天进行了听力筛查，覆盖率达90.85%；随后对阳性检出者在出生第42天进行复查，参与率达65.68%；再次检出阳性的患儿转入诊断中心进行系统检查和确诊，并对确诊患儿在6个月内进行有效干预。该项研究表明由政府主持的新生儿听力普查可以有效地在上海这样的大城市中组织实施，对新生儿听力损失的早期筛查和早期干预可帮助患儿避免发育障碍，减轻社会负担。这一研究成果直接推动了中央政府将新生儿听力筛查列入《母婴保健法》规定的筛查项目，成为我国公共卫生研究转化为政府公共卫生决策的范例。

近年来，我国生命医学界一直不遗余力地呼吁和推动大型队列的研究，然而政府和社会的关注和参与度仍明显不足。国内外经验表明，大型队列研究在发现公共卫生服务体系中的重点突出问题，支撑政府决策，解决转化医学关键科学问题方面日益显示出巨大的现实作用和发展潜力，可以说大型队列已成为我国发展转化医学和加强决策科学化的瓶颈问题，急需获得政府和公众的支持，为此建议：

1.政府应将大型队列作为转化医学的关键基础设施给予稳定、连续的支持，在国家层面形成数个具有我国代表性和国际影响的大型队列；

2.应加强大型队列的标准化研究，制定符合国际水准的信息和样本资料采集的统一规范和数据处理模型等，以加强不同队列间的数据可比性和互补性，最大限度地发掘利用获得的信息；

3.重视生物伦理研究，切实保护参试者的隐私和权益；

4.加强有关大型队列的科普工作，以争取政府和公众的理解和支持，增加参与度；

5.探索组织实施大型队列研究的新机制体制，确保队列研究的高效和可持续运行，以及队列数据和样本资料的开放共享。