一、肺癌病因假说的提出
在20世纪早期，肺癌还被认为是很罕见的疾病。但是从20世纪30年代开始，一些数据显示男性肺癌的发病率在迅速增加。官方的死因统计数据、病理解剖报告和肺病专业医生的观察都显示了这个趋势。如从1922年到1947年，在英格兰和威尔士地区，因肺癌而死亡的死亡人数从612人增加到了9287人，大约增加了14倍。显然，肺癌死亡率如此显著地增长并不能全部归因于人口的迅速增长和老年化。Stocks对肺癌死亡率进行年龄构成标化后发现，1901～1920年，每10万人中，男性肺癌死亡人数为1.1，女性为0.7，而在1936～1939年中，每10万人，男性肺癌死亡人数为10.6，女性为2.5。并且这种增长趋势在瑞士、丹麦、美国、加拿大以及澳大利亚均普遍存在（表1-1）。如美国康涅狄格州，1935～1939年的年龄调整的每千人口肺癌发病率为9.7，1940～1944年为13.0，到了1950～1954年增加到了31.1。因此，1952年Lancet发表评论说“在过去30年内几乎没有任何一种疾病的增加趋势比肺癌更显著”。那么究竟是什么原因导致肺癌的发病率如此快速地增加呢？
表1-1 西方发达国家男性呼吸系统肿瘤的死亡率（每10万人死亡人数）的变化，WHO
续表
【问题1】
如何在临床实践中提出病因假说？
思路1：描述疾病分布（distribution of disease）是开展病因研究的起点。由于不同的指标只描述了疾病分布的某个方面，因此在疾病分布描述过程中要注意选择合适的指标。疾病分布既反映了疾病本身的生物学特性，也反映了与疾病流行有关的各种因素的综合效应。因此，了解疾病的分布特征，是进行病因学研究的基础。而疾病的流行特征是通过疾病在人群、空间、时间上的分布得到体现的。因此通过描述疾病分布，比较目标人群中时间、空间、人群特征上疾病分布的差异，并与其他人群中该疾病的分布特征进行比较，有利于找到病因假设的线索，然后运用假设演绎法、Mill准则等方法提出假设并进行初步的分析验证。
知识点
疾病分布的描述
对疾病分布的描述过程中可以使用多种指标。如发病率是指一定期间内一定范围人群中某病新发病例出现的频率，是描述疾病发生强度的指标。而患病率指的是某特定时间内总人口中某病新旧病例所占的比例。患病率与发病率和病程有关。感染率指某时间内被检人群中某病原体现有感染人数所占的比例，其性质与患病率相同。死亡率表示在一定期间内，某人群中总死亡人数在该人群中所占的比例，是反映人群死亡风险的指标。死亡率的高低除了受到疾病风险的影响外，人口的年龄构成也是重要的影响因素。病死率表示一定时期内因某病死亡者占该病患者的比例，反映了确诊某病者的死亡概率，既反映了疾病的严重程度又可反映疾病的诊断治疗水平。
思路2：假设演绎法和Mill准则的运用
对于20世纪30～50年代肺癌发病率大幅上升的可能原因，研究者曾进行过激烈的讨论，当时讨论集中在下列若干原因，可以采用假设演绎法对这些可能的原因进行分析：
可能的原因1：肺癌发病率的增加可能只是诊断水平提高所致。
有研究者认为过去肺癌发病率的增加主要表现在拥有较好的诊断条件的地区肺癌发病率是显著增加的。根据该假设，我们可以推出若干条需要检验的证据（假设演绎）。由假设演绎出的证据：肺癌诊断技术的提高会提高肺癌患者的发现率。事实是20世纪40年代开始，肺癌的诊断方法得到了很大的提高，并且抗生素的广泛使用也使以前常常当作肺炎的病例不再混淆为肺癌，此外疾病报告系统的完善也提高了人群中发现肺癌的比例。例如，从1935年到1954年，新诊断的男性肺癌患者能够被组织学检查确认的比例从44.8%增加到了68.4%。而死因统计中缺少临床证据的因肺癌死亡的比例从32.2%降到了16.6%。从这些数据来看，该证据似乎是成立的。但存在着相反的证据，即单纯诊断条件的差异很难解释过去1930～1950年内肺癌发病率如此大幅度地增长，如在1945年以后，英国国内的肺癌诊断技术和应用程度已经得到了很好的推广，但肺癌发病率依旧持续快速增长，这种趋势难以仅用肺癌诊断技术、诊断条件的提高来解释（表1-2）。类似的情况在美国也是如此，1976年，在康涅狄格州肿瘤登记系统中，只有不到1%的肺癌病例是通过死因系统进行报告的，只有12%的病例缺少组织学诊断，但这个时期该州的肺癌发病率依旧快速增长。
表1-2 英格兰和威尔士地区1950～1973年不同地区分性别的肺癌死亡率（年龄标化）
可能的原因2：空气污染增加肺癌的风险。
对于肺癌迅速增加的趋势，人们通过分析其分布特征，观察到城镇的肺癌死亡率高于农村（表1-3、表1-4），提出可能的原因是城市环境中存在某个或某些因素导致肺癌的发生，或者是某些城市人群特有的特征更容易导致肺癌的发生。随着20世纪上半叶西方社会工业化进程的加快，汽车的大量使用，人们很自然地认为来自工业废气、汽车尾气的空气污染物的增加是导致肺癌发病率快速增加的原因（假设演绎）。那么基于此假设，可以推断出若干条需要检验的证据。证据一，城市的空气与农村的空气相比含有大量的致癌物，如多环芳烃、石棉、砷、氡。相关的研究均已经证实空气中的各种致癌物均可能导致肺癌的增加。该证据似乎可能成立。但进一步分析可以看出，单纯大气污染物的增加难以解释为何男性中肺癌发生的增长速度要远高于女性。除了某些特殊的工种，男性的大气污染物暴露水平不太可能比女性高出很多。其次，解剖学研究表明女性肺癌与男性肺癌相比并没有明显的漏诊，或者说即使有漏诊也不太可能造成男女性间肺癌发病率如此巨大的差异。另外，新西兰毛利人中，女性的吸烟率远高于其他地区的女性人群，因此其肺癌发病率高于英国女性的2倍。证据二，存在空气污染物浓度的增加随后肺癌的发生率增加的时相关系。虽然很多研究报道过空气污染物浓度增加与肺癌发生率增加存在着一定的时相关系，但考虑到人类很早就开始大规模使用煤炭，当时肺癌发生并没如此大幅度的增加，而大量使用石油产品则是在肺癌发生率开始增加的时候。因此，证据二是否成立需要进一步考证。证据三，空气中的致癌物是否可以导致肺癌如此快速地增长。可以通过观察特定致癌物暴露的男性人群中肺癌的发病率来估计空气中致癌物的可能影响。表1-5总结了不同人群有关空气污染物的吸入水平，可见职业暴露人群的空气污染物暴露水平要远高于一般人群。但有关的研究发现，煤气制造工人的肺癌死亡率为306/10万人年，大约只比其他非暴露工人的肺癌死亡率高70%。另一项研究也表明，使用沥青的屋顶工人其肺癌的死亡率比全国平均水平高59%。从这些特殊职业暴露人群的肺癌增加水平可以看出，单纯的空气污染物的增加是不可能导致肺癌发病率如此迅速地大幅增加的。通过对该假设演绎出的证据进行检验，可以得出结论，虽然空气污染物可导致肺癌的风险增加，但考虑到肺癌快速增长的幅度，单纯空气污染不可能是肺癌发病率快速增长的主要原因。
表1-3 1958年美国不同地区的男性肺癌死亡率
表1-4 斯堪的纳维亚地区分性别、居住地的肺癌发病率，1959～1962年
表1-5 不同职业肺癌人群苯并芘每日吸入量
*假定每人每天吸入平均12m3的空气
知识点
病因和Mill准则
（1）病因（cause of disease）：使疾病发病概率增加的因素即为病因。其水平的变化将导致疾病发病概率的变化，通常表现为不同病因水平的人群中该病的发病风险（发病率）也不同。
（2）假设演绎法（hypothetico-deductive method）：在观察和分析基础上，通过推理提出假说，根据假说进行演绎推理，推出若干条结论或证据，再通过研究进行检验这些结论或证据。如果研究结果与预期结论相符，就证明假说是正确的，反之，则说明假说是错误的。假设演绎法是一种归纳法，从一个假设中可以推出多个具体的证据，多个具体的证据得到验证，则可使归纳支持该假设的概率增加。
（3）Mill准则（Mill’s canon）：是病因研究中常用的因果推理原则，包括了求同法、差异法、同异并用法、共变法和剩余法。但值得注意的是，如果病因假设清单未包括真实的病因，则Mill准则不起作用。并且对于观察性研究或者非确定性条件，该准则需要控制相应的混杂或者进行概率性评价。
可能的原因3：吸烟导致肺癌的增加。
吸烟导致肺癌假说的提出，是综合了观察性研究和小样本分析性研究的结果。在20世纪上半叶，西方国家中的吸烟者特别是吸香烟者的比例是持续增长的。美国农业部估计在美国15岁以上人口中，从1900年到1960年，平均每人的吸烟量大概增加了80倍。虽然在1950年以前，人们认为吸烟可能会导致一系列的疾病，但在此之前只有一些小规模调查证据提示吸烟与肺癌风险的关联性。如最早关于吸烟与肺癌的研究是德国穆勒1939年发表的研究，他发现在86名男性肺癌患者中只有3名患者是非吸烟者，却有56名患者是重度吸烟者。但在相同年龄的健康男性中却有14名非吸烟者和31名重度吸烟者。在美国的研究也发现同样的证据，即82名男性肺癌患者中有12名非吸烟者（占14.6%），而在522名其他肿瘤患者中有125名非吸烟者（占23.9%）。并且有研究者在另外一项调查中发现，虽然肺癌患者非吸烟者的人数略低于其他肿瘤患者中非吸烟者人数（9.8% vs. 13.4%），但肺癌患者中重度吸烟者占到了34%而对照组中只有17%。虽然这些证据都来自规模很小的研究，无法对吸烟与肺癌的关联做出因果关系的判断，但所有调查的结论都提示吸烟增加肺癌的发病风险。因此，有必要进一步开展研究。