二、临床试验
随着新的药物和治疗方法的不断涌现，临床医生在明确疾病诊断之后，如何在众多的治疗措施中，选择安全有效的治疗方案已成为临床诊治工作中的一项重要任务。为确定安全有效的治疗方案，达到提高疾病治愈率，降低病残率及病死率，提高生存质量的目的，临床医生经常采用试验研究，去客观评价所选择的治疗方法或药物的有效性及安全性。如果这项治疗性试验研究是针对新药进行的系统性研究，以证实和揭示试验新药的疗效和不良反应则称为药物临床试验。
知识点
随机对照试验
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），被公认为临床治疗性试验的金标准，通过采用随机方法，将合格的研究对象分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境中，同步进行研究和观测试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的测量和评价。
为了让参加住院医师规范化培训的医生更好地了解与常规临床诊疗不同的药物临床试验知识和操作，下面以长效胰岛素注射液治疗2型糖尿病的临床试验为例，介绍临床试验的基本原则、方案设计和实施细节。
案例三 临床试验案例
正在参加住院医师规范化培训的张医生轮转至内分泌科王教授的医疗组。由于王教授作为研究者目前正在承担一项新药临床试验项目，因此张医生被要求参与临床试验项目，负责这项药物临床试验的病例报告表填写、患者随访管理等工作。表3-1是该临床试验设计的简单介绍。
表3-1 聚乙二醇胰岛素注射液治疗2型糖尿病患者的Ⅲ期临床试验
续表
续表
（一）临床试验的概念及基本原则
【问题9】
如何判断本项临床试验是Ⅲ期的？
思路：临床试验分期主要是依据试验设计类型和研究目的来确定。因为本研究是随机、双盲、对照的试验设计（图3-4）。先期已在小样本适应证人群中进行了剂量探索，初步确认了合适的治疗剂量，并初步评价了试验药物的疗效和安全性。本次在大样本人群中验证长效胰岛素注射液对2型糖尿病治疗的有效性和安全性，深入评价药物的受益和风险的关系，为药物注册申请提供依据，因此属于Ⅲ期临床试验。
图3-4 长效胰岛素注射液Ⅲ期临床试验简要流程图
知识点
药物临床试验分期
（1）Ⅰ期临床试验包括初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验，观察人体对试验药物的耐受及不良反应，了解人体对试验药物的吸收、分布、代谢和消除等情况，为制订给药方案提供依据。
（2）Ⅱ期临床试验是治疗作用的初步评价阶段。其目的是初步评价试验药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也为Ⅲ期临床试验的方案设计和给药剂量提供依据。
（3）Ⅲ期临床试验是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请审查提供充分的依据。
（4）Ⅳ期临床试验在新药上市后实施，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。
【问题10】
获得国家药品和食品监督管理局批件的临床试验，在实施前还需获得哪些批准？
思路：所有药物临床试验在实施前还需通过各实施单位伦理委员会的审查，才可以被正式启动。这个长效胰岛素的临床试验项目是多中心研究，因此各研究中心在获得研究组长单位和分中心伦理委员会的批准后才能正式启动实施。
【问题11】
伦理委员会对药物临床试验的审查主要包括哪些内容？
思路：伦理委员会对临床试验的科学性和合理性进行审查，以确保参与临床试验受试者的尊严、安全和权益得到保护。伦理委员会首先审查试验项目的设计是否科学合理，受试者的风险是否已被尽可能降到最低，根据试验项目可能对受试者造成的风险/受益比，确定其可行性。并且也将根据参加试验项目的研究者简历和其他相关文件就研究者的资历进行审查。除此之外，还需审阅受试者知情同意书和其他受试者会接触到的试验资料、受试者补偿、受试者受伤或死亡补偿或治疗的规定。
知识点
伦理审查的主要内容
（1）研究方案的科学设计和实施的可行性。
（2）试验的风险与受益。
（3）受试者的招募。
（4）知情同意。
（5）受试者的医疗和保护。
（6）隐私和保密。
【问题12】
药物临床试验实施时为何要遵照临床试验管理规范？
思路：因为临床试验管理规范（good clinical practice，GCP）能够保证临床试验的设计、操作、记录和报告满足国际伦理和科学质量的标准。研究者在试验中遵循GCP标准意味着保护了受试者的权利、安全和福利，保证了临床试验数据和结果可信。所以在我国进行的药物临床试验（包括各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验），均须按药品GCP法规执行。不遵循GCP不仅会危害受试者的个人安全、权利、福祉和隐私，造成对试验数据的疑虑，还会受到国家药品和食品监督管理局的稽查，严重违反GCP者甚至会被追究法律责任。
（二）临床试验的方案设计
【问题13】
本项临床试验中受试者分配为何要采用随机化？本试验中采用了哪种随机化方法？随机化具体如何实施？
思路：在临床试验中，如需对组间的药物疗效和安全性进行比较，在研究分组时，就要通过随机化方法提高已知和未知的非研究因素在两组间的均衡性。随机化可以保证筛选合格并取得知情同意的受试者，是随机地而不是有选择地进入到试验组或对照组。在分组前无论研究者还是受试者都不能预料到参加者具体将被分到哪一组，不受他们主观意愿的影响。随机化的目的是产生有可比性的两个组，使得试验组和对照组的受试者在试验开始时有尽可能相似的特征，例如年龄、性别和其他重要特征（例如：饮食控制、体育锻炼、糖尿病的严重程度和既往治疗史等）。这样我们就可以认为除了我们的治疗药物（长效胰岛素注射液和长效胰岛素注射液模拟剂）不同之外，两组受试者间其他情况均相同。当试验结束后，如果试验组HbA1c的降低效果显著优于安慰剂对照组，我们就可以有把握地断定HbA1c的降低来源于长效胰岛素注射液的作用，而不是源于试验开始时患者基本情况的不同。随机分组是获得组间可比性最可靠的方法，使非研究因素在组间分布均衡，减少了偏倚，增加了试验结果的正确性。
本项临床试验采用了中心分层区组随机化方法。由于本试验是多中心临床试验，由全国各地区共计10家医院的内分泌科共同承担，血糖的测定等会由于试验中心（医生和检验设施）的不同而有不同。为消除或减少试验中心不同所造成的影响，首先把试验中心作为分层因子。另外由于患者基线HbA1c水平可能对胰岛素的治疗效果有影响，我们也需要把HbA1c作为分层因子。在试验中心这个小范围内进行随机化，既可以保证每个试验中心既有试验组受试者也有对照组受试者，又使不同治疗组间HbA1c各层内受试者分布趋于均衡，避免了混杂偏倚的产生。此外在研究中也考虑不同季节中饮食因素和室外体育锻炼情况不同可能对血糖控制产生影响，因此采用了6人区组，进行区组随机。
本研究采用基于网络的中心随机化系统。根据拟定的随机化方法和患者分配比，统计师在计算机系统中生成随机分配方案。研究者登陆中心随机化系统，录入中心ID、受试者ID、基线HbA1c值后获得随机号，依据随机号领取试验药品。本研究中每家医院拟定承担的受试者例数为108例，6例受试者为1个区组，试验组和对照组的分配比为1∶1，故本研究中心将有54例受试者被随机分配至试验组，54例被分配至对照组。详细随机方案请见中心分层区组随机示意图（图3-5）。
图3-5 中心分层区组随机示意图
知识点
随机化
临床试验中的随机化包括随机抽样和随机分组：
（1）随机抽样：就是每个个体都有同等机会被抽取作为研究对象，可以保证参与试验的受试者对全部患者有充分的代表性。
（2）随机分组：就是所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。随机分组可以保证试验组和对照组间的非研究因素分布均衡，组间具有可比性，减少偏倚的产生。
知识点
随机化分配隐藏
分配隐藏与随机化同等重要，如隐藏不当，分配顺序泄露，则不能达到控制偏倚的目的。以前常用的方法为用编号的、不透光的密封信封或药品容器分两处保存盲底。目前多采用中心随机化系统进行随机化和分配隐藏。
【问题14】
这项临床试验为何要采用盲法？
思路：在临床试验设计中，为避免研究者和受试者的主观意愿对研究结果的影响，控制偏倚，需采用盲法。这项临床试验通过盲法，使受试者和研究者均不了解受试者分配的是长效胰岛素组还是安慰剂对照组。这样的设计使受试者反映的现象（例如不良反应中的恶心、头晕、头痛）不受主观意愿所左右，使研究者能客观观察和记录真实的状况。另外研究者对脱落病例的处理及结果分析中剔除病例时均依据方案规定，不会考虑分组情况，保证了试验结果的真实性。
知识点
盲 法
盲法是指通过盲性手段（药物模拟剂的使用和随机分配方案隐匿）使参与临床试验的受试者、研究者、监察员和统计师都无法知道受试者被招募入哪一组。盲法的实施，可以避免研究人员和研究对象主观心理作用对有效性和安全性评价的影响，避免了偏倚，增加了研究结果的真实性。
知识点
盲法的分类
临床试验中根据设“盲”对象不同，分为：
（1）单盲法（single blind）：受试者本人不知道自己接受哪种治疗，但研究者了解分组情况。优点是研究者可以更好地观察了解研究对象，可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障。缺点是不能避免研究者的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡。
（2）双盲法（double blind）：是指临床试验中受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监察人员及统计分析人员均不知道受试者本人接受哪一种治疗。其优点是可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚。缺点是方法复杂，一旦出现严重的不良反应，需花时间进入紧急破盲流程，较难及时处理。
【问题15】
本研究中为何要设立对照组，为何选用安慰剂对照组，是否符合伦理？
思路：在临床试验中只有通过科学的比较才可以得到真实结论，因此我们必须根据临床试验的设计方案来设置对照。本试验的目的是为明确长效胰岛素（化学药物1.1类）的绝对疗效和安全性，由于糖尿病治疗中所获得的降糖效果和不适反应可能由药物引起，也可能由非药物因素如饮食、体育锻炼等引起，因此在评价药物疗效和安全性时，首先要确定这种差别是药物因素造成的，还是非药物因素引起的。本研究中通过设立随机分配的对照组，两组之间除试验药物这一研究因素不同之外，所有其他与降糖治疗效果相关的因素都基本一致，这样就抵消非药物因素的影响，有助于正确判断药物的绝对作用和效果。
实施这项临床试验的主要目的是为了明确聚乙二醇胰岛素注射液（化学药品注册分类1.1的制剂）绝对疗效和安全性。由于安慰剂的使用可以消除来自于研究者和受试者期望疾病改善形成的偏倚，明确研究药物的绝对疗效，消除非试验药物（如疾病因素）引起的不良反应，了解研究药物的真实不良反应。因此本研究中选用了一种“模拟”药作为安慰剂，其物理特性如外观、大小、颜色、剂型、重量、味道和气味，用法和用药途径等方面都与试验药聚乙二醇胰岛素注射液相同，但没有实际的药效，参与试验的研究者和受试者都不能区分，研究对象使用后，在心理上有种被治疗的反应，因而也可以出现一定的“疗效”和“药物不良反应”，因此在两组比较中，就可以抵消心理暗示的影响，帮助判断药物的绝对疗效。
安慰剂对照从伦理学角度考虑一般不用于急、重器质性病变的患者，常用于轻症疾病或功能性疾病患者。本试验纳入的受试者多为初发病未曾用药治疗或已停药3个月以上的2型糖尿病患者，并且要求受试者无重度低血糖发作病史或严重的无意识性低血糖病史，无严重的糖尿病并发症，总体病情较轻而且稳定。研究过程中受试者如因缺乏有效治疗出现血糖控制不佳，本试验设计了严格的补救治疗和退出标准，并对所有进入治疗期的受试者发放血糖仪以方便受试者自行监测血糖，最大限度减少了血糖恶化风险，将受试者的风险降到最低。此外，中国食品与药品监督管理局于2012年5月15日发布的“治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则”可接受6个月及以内的安慰剂对照试验。因此本试验在充分考虑了受试者的风险，并采用了保护措施的前提下，选择安慰剂对照符合伦理。
知识点
药物临床试验中常用的对照类型
（1）安慰剂对照：在试验中使用模拟药作为对照药与试验药进行对比，主要是为了明确试验组药物的绝对疗效。
（2）阳性药物对照：在试验中使用目前临床上公认的有效药物作为对照药与试验药进行对比，主要是为了明确试验组药物的相对疗效，是优效、等效还是劣效于阳性对照药。
知识点
安慰剂对照的伦理考虑
临床试验中使用安慰剂必须特别谨慎，一般来说安慰剂只有在缺乏有效治疗方法的情况下才能被使用，但在如下情况下，允许采用安慰剂对照试验：
（1）处于科学或不得已的、合理的方法学原因，必须用安慰剂来确定治疗的有效性。
（2）在没有危险的情况下，可以应用安慰剂对照方法进行研究，并且需保证接受安慰剂的受试者不会有任何严重或不可逆伤害的风险。
（3）标准治疗对某一特殊试验项目来说不适合。
（三）临床研究实施
【问题16】
临床试验中研究者的主要职责？
思路：年轻医生在三级甲等医院参与住院医师培训的过程中，经常有机会参与临床试验，会承担例如受试者筛选、知情同意说明、CRF填写等工作，因此参与培训的医师应熟悉作为研究者在临床试验中应承担的职责。
知识点
研究者的主要职责
（1）作为研究者首先有义务确保受试者的安全，一旦发现受试者继续参与临床试验将有损于他们的健康和最佳利益，研究者应当主动中断受试者参与临床试验，并积极采用其他可行的治疗方法，向退出试验的受试者提供最佳医疗服务。
（2）其次研究者必须仔细阅读和了解试验方案的内容，并严格遵照药物临床试验方案和GCP要求进行试验。
（3）研究者应完全熟知试验用药的性质、作用和安全性，同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药有关的新信息。
（4）研究者必须向参加临床试验的所有工作人员说明有关试验的资料、规定和职责，确保有足够数量并符合试验方案的受试者进入临床试验。
（5）研究者应向受试者充分说明经伦理委员会同意的相关资料，取得知情同意书。
（6）研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重的不良事件，研究者应当立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名并注明日期。
【问题17】
临床试验的知情同意说明由谁来进行？主要说明哪些内容？
思路：规范化培训住院医师首先需要了解，如果被上级医生（主要研究者）指派进行临床试验的知情同意说明，是否合法，是否可以签名？如何使自己进行知情同意的过程合法化。并且还要了解进行药物临床试验的知情同意中应该注意向受试者特殊说明哪些问题。
知识点
知情同意
知情同意（informed consent，IC）说明必须由主要研究者或其授权指定的研究者进行，因此进行知情同意说明的其他医生必须事先得到主要研究者的授权，并填写签字样章。
知情同意说明中包括两个不可或缺的步骤：
（1）知情：通过口头和书面的介绍和说明，让受试者知晓和明了与临床试验有关的必要信息。说明环节要细致，受试者知情不充分就谈不上自愿同意，因此在知情说明过程中，应使用受试者能够理解的语言完全告知参与临床试验可能的受益和风险，由研究者就任何试验有关的问题给予满意的说明。
（2）同意：即受试者自愿书面确认其同意参加该临床试验的过程。同意环节应给予充分的时间，让受试者阅读和理解知情的内容，充分思考，自主选择是否参与临床试验。
知识点
知情同意说明的主要内容
（1）临床试验的目的、内容、方法、可能的预期受益和风险、可供选用的其他治疗方法和可能的试验分组。
（2）是否参加临床试验都是自愿的，受试者可以拒绝参加试验并可以在试验中的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视和报复，其医疗待遇和权益不会受到影响。
（3）所有个人资料将被严格保密。
（4）需告知受试者临床试验中所接受的试验药物或对照药品是由申办者免费提供的；因临床试验的需要而增加的检验和检查费用也是免费的；若发生与试验相关的损害时，受试者可能获得的治疗、经济补偿或保险赔付。
（5）试验进行期间，受试者可以随时了解相关信息资料，如果出现可能影响受试者参加试验意愿的信息，受试者将会及时得到通知。并会告知受试者如何进一步了解有关试验和受试者权益的信息，以及发生试验相关伤害时的联系人等。
【问题18】
参与临床试验的医生如何填写CRF表格？
思路：在临床试验中研究者需要使用CRF记录从研究对象处获得的资料，并通过CRF表对临床资料进行赋值处理，便于数据录入和统计分析，因此临床试验中CRF的设计、填写和管理是实施中的关键环节。这部分工作烦琐和纷杂，需要研究者投入大量时间和精力，严格按照填表说明认真填写和修改才能保证数据的完整性、真实性和可靠性。
知识点
CRF填写注意事项
（1）CRF的填写要根据预先建立的标准操作规程，并严格执行，以保证不同研究人员填写的一致性、准确性和完整性。
（2）研究者必须准确、及时、完整、规范地填写CRF。
（3）CRF中填写的数据必须可溯源，与原始文件中的数据保持一致。
（4）一般要求用黑色和蓝色的签字笔填写。
（5）填写时为避免疑问数据的产生，应填写所有项目，不留任何空白。如果不适用，要填写“不适用”或“N/A”，如某项内容未做，应在相应位置填写“未做”或“N/D”，必要时注明未做的理由。
（6）要记录检查值和参考值的范围。所有检查结果均需注明采用的单位。
（7）记录者应在表上签名并加注日期。
知识点
CRF表中数据修改
CRF表中已填入的数据只有研究者才可以更正修改。修改时不能遮盖最初的记录，被修改的数据应清晰可见，不能使用涂改液，应在原始错误上画一条直线，在旁边清楚标明正确数据，修改者必须签名并注明修改日期，必要时注明修改原因。如图3-6：
图3-6 CRF中数据修改方法示例
【问题19】
什么是受试者依从性？
思路：临床试验的质量与研究者和受试者的依从性密切相关。研究者的依从性主要是指在方案的运行过程中按照临床试验方案执行的程度，即有无偏离试验方案和偏离的程度。受试者的依从性，主要是指参加临床试验的受试者按照试验方案的要求服药、膳食管理、体育锻炼和随访等行为的依从程度。
知识点
服药依从性计算方法
受试者的服药依从性计算方法为实际用药量（应服用药量-复诊时剩余药量）/应服用药量，良好依从性的范围是大于80%、小于120%。
【问题20】
临床试验中发生严重不良事件时的报告处理原则？
思路：药物安全性一直是药物研发过程及药物上市后最被关注的问题之一。无论何种药物，在治疗剂量之内除了可以产生积极的治疗作用外，也一定存在可以预计的与药物作用机制有关的不良反应，因此需要在药物临床试验的实施过程中严密监测药物的安全性。对于严重的不良反应事件应及时上报，对于发生的可能危及受试者安全和健康的紧急情况，需紧急揭盲，了解受试者的药物使用情况，给予正确积极的治疗。要对发生的不良反应事件进行判断，确认其是否与试验药物有关。
知识点
不良反应事件
不良反应事件（adverse event，AE）是指服用药物的受试者在研究药物开始使用之后出现的任何不良体征、症状或医学状况，或原有症状体征加重。它不一定与治疗本身有内在的联系，因此不良反应事件可以是任何形式的不适或体征。
不良事件包括但不限于以下情况：
（1）新出现的任何疾病或症状。
（2）研究药物使用前已有的疾病或症状，在使用研究药物后加重。
（3）具有临床意义的异常实验室检查值或检查结果。
知识点
严重不良事件
严重不良事件（serious adverse event，SAE）是指临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、导致持续或严重残疾或功能丧失、危及生命或死亡、导致先天畸形或出生缺陷、研究者认为可能严重危害受试者以及可能需要药物或外科手术防止上述结局出现的重要医学事件。
知识点
SAE的报告原则
发生SAE，研究者应尽可能详细地填写《严重不良事件报告表》，签名并注明日期。研究者必须在24小时内报告给申办者、医院伦理委员会和国家食品药品监督管理总局。初次报告应尽可能包括以下内容：报告来源、受试者基本信息、试验用药物名称、严重不良事件名称、持续时间、严重程度、与试验用药物的相关性、治疗以及事件的结果。
【问题21】
临床试验数据分析时如何选择数据集？
思路：在统计分析时，如果进行安全性分析，应使用安全性分析数据集。在药物有效性评价时，宜同时用全分析数据集和符合方案数据集进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，应对其差异进行讨论和解释。应用全分析数据集进行分析时得到的结果是保守的，会对疗效作出保守的估计，但这种估计更能反映药物正式上市后的实际疗效。应用符合方案数据集可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，容易过高估计药物的疗效。
知识点
全分析数据集
全分析数据集（full analysis set，FAS）是指包括所有经随机化分组、接受了至少一次研究药物注射、具有基线数据及用药后至少一次观察数据的受试者。对于未能观察到全部治疗过程的受试者资料，用最后一次观察数据结果转到试验的最终结果，进行缺失值的末次观测值结转法（last observation carried forward，LOCF）填补。
知识点
符合方案数据集
符合方案数据集（per protocol set，PPS）包括除重大研究方案违背外的（例如使用研究禁忌药物，研究药物给药依从性<80%或>120%等）FAS集中的所有受试者。研究者将在数据库锁定前确定被排除在PPS集外的重大研究方案偏离者。
知识点
安全性数据集
安全性数据集（safety set，SS）包括所有经随机化分组、接受了至少一次研究药物注射、且具有用药后安全性评价数据的受试者。