病例6　特发性间质性肺炎并重症感染

［典型病例］

郭某，男，67岁，2011年10月17日入院。

主诉：反复气促咳嗽1年余，加重1个月。

现病史：患者2010年8月9日在外院检查发现Cr 212µmol/L，UA 658µmol/L，泌尿系B超示双肾实质弥漫性改变；随后出现咳嗽、痰少、活动后气促，至我院肾科住院，查胸部薄层CT：双肺呈蜂窝样，双下肺弥漫性磨玻璃样改变（图2-6-1，图2-6-2）。诊断为：慢性肾功能不全氮质血症期；双下肺间质性肺炎并肺间质纤维化。住院期间查自身免疫、血管炎、肿瘤相关指标未见异常，经抗感染、抗过敏、降血脂等治疗后好转出院。2010年9月因咳嗽、气促在门诊就诊，诊断为间质性肺炎，予甲泼尼龙片24mg、每日1次口服，症状改善不理想，1个月后因副作用停服。其后气促渐进性加重，轻体力活动即有明显气促。此次患者1个月前受凉后出现咳嗽咯痰，胸闷气促，10月2日到在外院查胸片示右肺及左下肺肺炎，先后予头孢曲松、左氧氟沙星、阿奇霉素等抗感染，症状稍缓解，为求进一步治疗于10月17日收入我院肾内科。查血常规：WBC 14.1×10⁹/L，NEUT%73.3%；生化：TCO₂ 14.2mmol/L，Urea 19.67mmol/L，Cr 452µmol/L；胸片：双肺间质纤维化，并双肺感染，双侧肋膈胸膜肥厚（图2-6-3）。先后予注射用阿奇霉素、头孢哌酮-舒巴坦钠、盐酸莫西沙星注射液抗感染，纠酸等治疗。10月19日，患者出现心悸、胸闷、气促加重，发热，T 38.7℃；监测：HR 125次/分，BP 172/100mmHg，R 25次/分；查血气分析：PCO₂ 33.7mmHg，PO₂ 58.8mmHg；心肌酶、肌钙蛋白、BNP正常，转我科监护治疗。

入科症见：神清，疲倦乏力，气促，不能平卧，动则加重，口唇发绀，伴胸闷，汗多，咳嗽咳痰，痰黄白质黏，痰中带有血丝，大便未解。

既往史：2010年6月发现肺结核，予利福平、吡嗪酰胺片、异烟肼治疗。

转入查体：T 37.1℃，HR 102次/分，R 38次/分，BP 146/80mmHg（硝酸甘油持续静脉泵入下），SpO₂ 80%（无创通气FiO₂ 100%）；双肺呼吸音粗，双下肺可闻及大量湿啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双下肢无浮肿。舌黯淡，苔白腻，脉滑数、沉取无力。

入科诊断：

中医：①喘证（气虚痰瘀阻络）；②慢性肾衰竭（肺肾气虚，湿浊瘀阻）。

西医：①呼吸衰竭（Ⅰ型）；②脓毒症；③肺部感染；④特发性间质性肺炎；⑤慢性肾衰竭；⑥陈旧性肺结核。

辅助检查：血气分析（无创通气FiO₂ 100%）：pH 7.378，PCO₂ 38.4mmHg，PO₂ 62.7mmHg，SaO₂ 90.1%；肾功能：Urea 25.91mmol/L，Cr 554µmol/L；ESR 140mm/h；CRP 228.1mg/L；血管炎抗体3项正常；自身免疫：ANA阳性（+），抗核抗体效价1∶100，余项未见异常。心脏彩超：EF 79%，主动脉瓣轻度关闭不全，二尖瓣轻度关闭不全，轻度肺动脉高压，左室顺应性减退。B超：肝内光点密集，双肾弥漫性病变，符合慢性肾病声像改变。胸片：对比2011年10月17日胸片，双肺感染较前进展，其余与前相仿。

诊治过程：入科后立即予无创呼吸机辅助通气，西药予亚胺培南-西司他丁钠1g、每12小时1次，氟康唑注射液0.2g、每日1次抗感染，氨溴索、乙酰半胱氨酸片稀释痰液，氨茶碱泵入、复方异丙托溴胺雾化解痉平喘，甲泼尼龙40mg、每日2次抑制炎症反应，并予碱化尿液、护胃、免疫增强、营养支持等对症治疗。行PiCCO监测血流动力学，提示血管外肺水、肺毛细血管通透性指数高（EVLW 13ml/kg，PVPI 3.2），心脏指数、全心舒张末期容积等其他指标大致正常，予呋塞米注射液利尿，实施负液体平衡管理，加之家属对CRRT治疗存在顾虑，故未行CRRT治疗。

10月25日，复查胸片提示双肺炎症较前吸收，但患者精神时有烦躁，偶胡言乱语，查肾功能：Urea 62.59mmol/L，Cr 699µmol/L；考虑存在尿毒症脑病可能，肌酐及尿素氮进行性升高，经家属同意后行床边CRRT治疗。

10月27日，患者气促减轻，氧合改善，逐步下调呼吸机支持力度，痰细菌培养+药敏定量：鲍曼不动杆菌，对阿米卡星（丁胺卡那霉素）敏感，余耐药；痰涂片未发现真菌；曲霉菌抗原阴性。目前无真菌感染证据，予停氟康唑注射液。

10月30日，血常规：WBC 27.86×10⁹/L，NEUT% 86.3%；深部痰细菌培养+药敏定量：鲍曼不动杆菌，药敏同前。予改头孢哌酮-舒巴坦钠1.5g、每12小时1次加盐酸米诺环素胶囊100mg、每日1次抗感染治疗，并停用静脉甲泼尼龙，改甲泼尼龙片口服序贯治疗。患者内环境稳定，暂不予CRRT治疗，予呋塞米注射液泵入利尿。

中医方面，患者气促，口唇发绀，胸闷，汗多，咳嗽，痰黄白质黏，痰中带血丝，大便不通，舌黯淡，苔白腻，脉滑数、沉取无力；辨证考虑为本气亏虚，痰瘀蕴结，以益气扶正、清热化痰、祛瘀降浊为法；予血必净注射液静脉滴注化瘀解毒，配合电针双侧足三里穴以健脾益气，大黄调酒敷肚脐以通调腑气，温阳结肠液保留灌肠通腑泻浊；中药汤剂予麻杏石甘汤合升降散加减：麻黄5g，杏仁10g，石膏15g^先煎，细辛5g，党参20g，蝉衣10g，姜黄10g，僵蚕10g，大黄10g^后下，桃仁10g，法半夏15g，厚朴15g，沉香10g^后下，茯苓15g，炙甘草10g。上方加减治疗，患者咳嗽、气促等情况逐渐好转。

10月30日，患者气促减轻，尿少，舌黯淡，苔白腻，脉弦滑、沉取无力；考虑其久病体虚，治以健脾补肾、化湿活血为法；中药以济生肾气丸加味：熟地20g，怀山药15g，山萸肉15g，丹皮15g，茯苓20g，泽泻15g，熟附子10g^先煎，肉桂3g^焗服，牛膝15g，车前子10g，泽兰15g，炙甘草5g。

经治疗，患者精神好转，气促、咳嗽咯痰明显减轻，10月31日停呼吸机改中流量吸氧，生命体征平稳，次日转普通病房继续治疗。

转出西医诊断：①呼吸衰竭（Ⅰ型）；②脓毒症；③肺部感染；④特发性间质性肺炎；⑤慢性肾衰竭；⑥陈旧性肺结核。

［诊治评析］

该患者出现咳嗽、渐进性呼吸困难，胸部CT提示间质性肺炎。弥漫性间质性肺疾病是一大类临床上诊断较为困难的疾病，在临床上首先要注意除外结缔组织病，关节肿胀疼痛、发热、皮疹、雷诺现象等往往提示与结缔组织病有关。该患者无其他结缔组织疾病的临床表现，住院期间完善血管炎、自身免疫、类风湿等相关检查未见异常，不支持存在结缔组织病。在除外结缔组织病后，如果患者同样没有环境、职业、药物等因素，如果高分辨率计算机体层X线摄影扫描支持特发性间质性肺炎，则可进行临床诊断，该患者即为临床诊断。当然，更进一步的确诊及分类需要依赖肺组织活检，但临床上往往实施困难，且经支气管镜行肺活组织检查和粗针穿刺行肺活组织检查得到可供诊断的标本过小，经常不能得到可靠的结论，导致临床上肺组织活检未能有效开展。患者慢性渐进性呼吸困难，此次急性加重，出现呼吸衰竭，其原因是肺源性还是心源性，肺源性是原有疾病的加重还是合并存在新的问题，这些是临床医师需要考虑的问题。之所以需要考虑是否存在心源性问题，主要由于患者既往慢性肾衰竭病史，近1个月肌酐升高明显，不排除慢性肾衰竭急性加重所致水钠潴留，有效循环血量增多，心脏负荷增加引起的心力衰竭发作。但根据辅助检查，患者BNP正常，结合胸片、心脏彩超结果，心源性依据并不多，考虑此次急性加重仍是肺源性为主。由于患者此次急性加重，气道分泌物增加，结合血常规、胸片、PCT等均支持存在急性感染，此次急性加重考虑同时存在感染性因素。

肺间质性肺炎、纤维化可以考虑给予激素及环磷酰胺（CTX）等免疫抑制剂治疗，但疗效不确切。该患者早期在门诊曾给予激素治疗，但效果不理想，且很快因为副作用停用。转入时由于患者存在严重低氧血症，故尝试给予激素治疗。由于患者感染情况严重，且免疫抑制剂的疗效更不确定，故未予免疫抑制剂治疗。

该患者存在慢性肾衰竭的基础，行PiCCO监测后提示血管外肺水升高，需要采用负平衡的液体管理，具有行CRRT治疗的指征。但由于初期使用药物利尿时每日出量保持在2500ml左右，能负超500ml以上，且家属存在顾虑，故暂未行CRRT治疗。后来动态监测肌酐及尿素氮水平进行性升高，患者出现精神烦躁、胡言乱语，考虑尿毒症脑病可能，再次与家属沟通病情，家属同意后行CRRT。CRRT治疗不仅可以保证液体负平衡，减轻肺水肿，据报道也可减轻全身炎症反应综合征（SIRS），改善ICU患者生存率及住院时间。

根据脓毒症指南，重症感染患者在未明确致病菌的早期，应尽快使用广覆盖的抗感染治疗方案，再根据细菌学结果采用针对性的治疗。病原学方面，考虑细菌感染可能性大，故转入后立即予亚胺培南加强抗感染，考虑患者为真菌感染高危人群，遂予氟康唑注射液经验性抗真菌治疗，同时完善病原学检查。第一次痰培养提示鲍曼不动杆菌，仅对丁胺卡那敏感，考虑患者存在严重肾衰竭，而且当时抗感染治疗有效，不除外鲍曼定植可能，故暂不调整药物。其后，患者血象呈进行性上升趋势，深部痰培养亦提示鲍曼不动杆菌多重耐药菌感染，遂调整抗生素治疗方案，根据肾功能情况及药敏结果予停用亚胺培南，根据文献报道有舒巴坦结构的药联合米诺环素对耐药鲍曼杆菌有效，故选用头孢哌酮-舒巴坦钠加米诺环素联合抗感染治疗。

［现代医学进展］

特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）是一组原因不明的间质性肺疾病，也称间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），是以弥漫性肺泡单位慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征的一大组疾病。

包括特发性肺纤维化（IPF）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、隐原性机化性肺炎（COP）、急性间质性肺炎（AIP）、呼吸性细支气管炎相关性间质性肺疾病（RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（DIP）和淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）（表2-6-1）。

临床上病因主要有5类：①系统相关性疾病，如风湿病、血管炎、血管性疾病，予完善风湿、免疫、自身免疫、血管炎等检查可明确；②环境因素或药物所致，如有机、无机粉尘及药物；③肉芽肿疾病，如结节病、外源性变态反应性肺泡炎、韦格纳肉芽肿等；④特发性间质性肺炎；⑤其他弥漫性肺病。

治疗方面迄今尚没有一种令人满意的方法。临床较常用的药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂/细胞毒药物和抗纤维化制剂。上述药物可以单独或联合应用，其使用剂量和疗程应视患者的具体情况而定。指南推荐的治疗方案为：糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤，具体方法如下（供参考）：

泼尼松或其他等效剂量的糖皮质激素，每天0.5mg/kg（理想体重，以下同）口服4周；然后每天0.25mg/kg，口服8周；继之减量至每天0.125mg/kg或0.25mg/kg，隔天1次口服。

按每天2mg/kg给药。开始剂量可为每天25~50mg口服，每7~14天增加25mg，直至最大量150mg/d。

按每天2~3mg/kg给药。开始剂量为25~50mg/d，之后每7~14天增加25mg，直至最大量150mg/d。

①N-乙酰半胱氨酸（NAC）和超氧化物歧化酶（SOD）能清除体内氧自由基，作为抗氧化剂用于肺纤维化的治疗。NAC推荐大剂量（1.8g/d）口服。②干扰素、甲苯吡啶酮、前列腺素E₂以及转化生长因子等细胞因子拮抗剂，对胶原合成有抑制作用。③红霉素具有抗炎和免疫调节功能，对肺纤维化的治疗作用是通过抑制中性粒细胞功能来实现的，目前主张小剂量长期口服。④秋水仙碱：可抑制胶原合成和调节细胞外基质，起到抗纤维化的作用。但也有研究表明，秋水仙碱不能改善肺纤维化的预后。

目前，鲍曼不动杆菌耐药情况日趋严重，国外研究发现，多黏菌素E的敏感性最高；我国缺乏多黏菌素E大规模的耐药监测数据，有研究提示其耐药率最低，为10.8%，其次是头孢哌酮/舒巴坦和米诺环素。2010年，中国CHINET监测数据显示，不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率为30.7%、米诺环素为31.2%，其他药物如亚胺培南、美罗培南、头孢吡肟、头孢他啶、头孢西丁、哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林/舒巴坦、阿米卡星、庆大霉素、环丙沙星等耐药率均在50%以上。其抗菌治疗原则：应综合考虑感染病原菌的敏感性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点。主要原则有：①根据药敏试验结果选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对多数抗菌药物耐药率达50%或以上，经验选用抗菌药物困难，故应尽量根据药敏结果选用敏感药物；②联合用药，特别是对于XDRAB或PDRAB感染常需联合用药；③通常需用较大剂量；④疗程常需较长；⑤根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制订合适的给药方案；⑥肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当调整；⑦混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌；⑧常需结合临床给予支持治疗和良好的护理。

治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物：①舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复合制剂：因β内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具有良好的抗菌活性，国外常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染。对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4.0g/d；对MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，国外推荐可增加至6.0g/d，甚至8.0g/d，分3~4次给药。肾功能减退患者，需调整给药剂量。例如：头孢哌酮/舒巴坦：常用剂量为3.0g（头孢哌酮2.0g+舒巴坦1.0g）每8小时1次或每6小时1次，静脉滴注。对于严重感染者可根据药敏结果与米诺环素、阿米卡星等药物联合用药。②碳青霉烯类抗生素。③多黏菌素类抗生素。④替加环素。⑤四环素类抗菌药物。⑥氨基苷类抗生素等。国内目前较多采用以头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮/舒巴坦+多西环素（静脉滴注）/米诺环素（口服），临床有治疗成功病例，但缺乏大规模临床研究；另外，含碳青霉烯类抗生素的联合方案主要用于同时合并多重耐药肠杆菌科细菌感染的患者。

［中医切入点］

特发性间质性肺炎属于中医学“肺痿”范畴。其起病隐匿，临床表现为劳力性喘促、咳嗽、气短，反复发作、病情加重、预后不佳。正气亏虚、邪毒浸润和他病失治为主要病因，瘀血痰浊为基本病理产物，痰瘀互结、肺络痹阻、肺叶萎弱不用为发病关键，毒邪侵袭、反复外感，加重疾病进展。早期以肺气亏虚为主，邪毒血瘀充滞其中；中期则气阴两虚，肺脾肾同病，痰凝血瘀，互结为患；晚期至肾气亏耗，阴损及阳，气不摄纳，水湿渐停。本病多因虚致病，因虚致瘀，正虚毒侵，痰瘀互结，虚实夹杂，病位在肺，涉及心脾肾。本虚标实、瘀痰互结为基本病机表现，并贯穿疾病始终，病机复杂。治疗上以益气活血、化瘀散结为主，注重肺脾肾的调理，早期以益气活血通络为主，或佐解毒清热，中期在补益肺肾的基础上配合化痰清瘀，晚期则补肾纳气或温阳利水。

常见辨证分型为：

①邪毒侵肺证：胸闷气短，动则加重，干咳无痰，或少痰，不易咯出，咳甚胸痛，舌尖红，苔少或薄黄，脉细略数；治以解毒活血，养阴补肺；方以四妙勇安汤合桔梗汤加减；动则喘著者，加山萸肉、冬虫夏草；发热者，加黄芩、生地、丹皮；咳血者，加仙鹤草、荷叶；瘀象重者，加水蛭、桃仁。②痰瘀阻肺证：胸闷气短，动则加重，呼吸急促，咳嗽痰多，白黏痰不易咯出，或咯吐黄痰，胁肋胀痛，面色晦暗，唇甲青紫，舌质黯红有瘀斑，苔白或黄腻，脉弦滑或滑数；治以理气活血，清热化痰；方以四物汤合小陷胸加减；痰热较重可配合千金苇茎汤加减；血瘀较重者，加地龙、莪术；动则喘著者，加山萸肉、冬虫夏草；气逆喘咳便秘者，加生大黄。

①肺气亏虚，络脉痹阻证：咳嗽，干咳无痰或少痰，气短，神疲，畏风，自汗，舌淡黯或有瘀斑，脉弦细或涩；治以补气活血，解毒通络；方以补肺汤合血府逐瘀汤加减；热毒较重者，加白花蛇舌草、金荞麦、连翘清热解毒；寒邪痹阻者，加羌活、桂枝、秦艽散寒通络。②肺脾肾虚，痰瘀互结证：久咳不愈，胸中闷滞，气短乏力，咯痰色白质黏量少，面色晦暗，唇甲发绀，舌黯体胖，脉细数；治以益气健脾，化痰祛瘀；方以拯阳理劳汤合金水六君煎加减；痰热较重者，加黄芩、知母、浙贝清热化痰；若咳嗽明显，加百部、紫菀、款冬花止咳化痰；血瘀明显者，加三棱、莪术活血破瘀。③肺肾亏虚，气不摄纳证：喘促胸闷，动则尤甚，咳嗽、咳声无力，面色晦暗，唇甲青紫，舌黯紫、苔少，脉弦细弱；治以补肺益肾，化痰平喘；方以都气丸加减；痰热较重者，加黄芩、知母、浙贝母清热化痰；咳嗽明显者，加百部、款冬花止咳化痰；喘促动甚者，加冬虫夏草、紫河车纳气定喘。

除上述中药的辨证论治外，还可配合中成药、针灸、穴位贴敷等治疗手段。

（1）中药穴位贴敷：平衡阴阳，调护表里；适用于感冒、咳嗽频繁的患者；推荐穴位：肺俞、膏肓俞、膈俞、天突等。

（2）艾灸疗法：温通经络，行气活血；适用于阳气不足、阴寒内盛的患者；推荐穴位：肺俞、膏肓俞、大椎、足三里、气海等。

（3）中药沐足：行气活血，温阳通络；适合于四末青紫，瘀血较重的患者。

（4）拔火罐：祛湿逐寒，消瘀散结；适用于阳气不足，阴寒内盛患者；主要选择背部太阳经及肺经循行路线运用闪罐、走罐、留罐等多种手法治疗。

患者年老体虚，加之长期患病，素体正气亏虚当属无疑。但在注意其正虚的同时，不应忽视其痰瘀互结内阻这一标实。本次外感后发病迅速，痰多气喘，不能平卧，口唇发绀，痰中带血丝，大便不通，舌黯淡，苔白腻，脉滑数、沉取无力。综合辨证，考虑为本气亏虚，痰瘀蕴结。此时标本虚实兼有，治疗上则需仔细权衡。患者入科后选用的麻杏石甘汤和升降散，主要考虑：患者此次疾病加重有明显的新感，入科后出现发热、汗出烦躁、咳嗽、气促、痰黄白黏夹有血丝，结合舌脉，考虑表邪不解，肺热痹郁，内犯心包，符合麻杏石甘汤证；之所以合用升降散，主要基于患者素体痰瘀内阻，此次大便不通，小便量少，考虑存在浊毒内闭，导致气机升降失常，肺气不能敛降，故合用升降散。升降散药仅四味，其中僵蚕、蝉蜕祛风解痉、散风热、宣肺气，宣阳中之清阳；大黄、姜黄荡积行瘀、清邪热、解温毒，降阴中之浊阴。两两相伍，一升一降，可使阳升阴降，内外通和，使温病表里三焦之热全清。在清热宣肺、化痰降浊治标的同时，考虑患者气虚之本，故加入党参、沉香以顾护脾肾之纳气。经治疗后，患者气喘渐平顺，症状改善，病情渐趋稳定，故需治其本，以济生肾气丸加减以纳气补肾，但同样不忘兼顾痰湿瘀血浊毒，加用牛膝、车前子、泽兰以活血利水降浊。重症监护患者多存在多脏器功能虚衰，标本虚实兼而有之，在治疗过程中应当把握整体观念，权衡轻重缓急。

［刘伟胜教授点评］

间质性肺病在西医方面的治疗主要在于积极控制肺泡病并使之逆转，进而防止发展为不可逆的肺纤维化，但迄今尚无特效疗法。糖皮质激素仍为首选药物，其次为环磷酰胺（CTX）等。激素和CTX均为免疫抑制剂，但激素可使结核复发，一旦结核暴发将是致命的，因此尽量慎用或短期内大量应用时，加用免疫增强剂，如胸腺肽。间质性肺病在中医属于“肺痹”范畴。肺为邪痹，气血不通，络脉痹阻，并存在着由肺痹到肺痿的临床演变过程。本例患者此次起病之前肺脏和肾脏即均受损，且服用激素等免疫抑制剂治疗原发病，正气更伤，此次不慎受凉，伤及肺脏，发病为喘。肺为气之主，肾为气之根，故在治疗过程中当重视补益肺肾。

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