第五章　病原菌耐药机制

临床上应用的抗菌药物（Antimicrobial agents）包括抗生素（如庆大霉素）和化学合成抗菌药物（如磺胺类药物）。抗生素是某些微生物（主要是放线菌和丝状真菌）在代谢过程中产生的一类具有抗菌作用的物质，极微量即能选择性地杀死某些病原微生物或抑制其生长，而通常不会损伤宿主细胞。1928年，英国弗莱明发现了青霉素，1941年青霉素投入到临床应用，标志着细菌感染性疾病的治疗进入了抗生素时代（antibiotic era）。然而，在抗生素投入临床使用不久，1945年即从临床分离到耐青霉素的金黄色葡萄球菌；1959年，一种半合成的耐酶青霉素——甲氧西林投入临床应用，1961年又在英国出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）。目前，我国临床分离的金黄色葡萄球菌中，约60%为MRSA，个别地区的MRSA分离率达80%以上。据美国CDC（Centers for Disease Control and Prevention）报道，仅美国每年就有约200万医院获得性感染（hospital-acquired infections）病例，这种医院获得性感染难以治疗，因为70%患者体内感染的病原菌对抗生素耐药。到20世纪80年代，越来越多的病原菌对抗生素产生了耐药性，甚至出现了超级细菌（superbug），使临床抗感染治疗面临新的挑战。

耐药性（drug resistance）亦称抗药性，是指病原菌对某种抗菌药物的相对抵抗性。耐药性根据其发生原因可分为固有耐药性、获得耐药性和适应性耐药性。耐药性的程度通常用药物对细菌的最小抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）表示。所谓MIC，即指某种药物能够抑制某种细菌生长的最低浓度，可用平板稀释法、肉汤稀释法或E-试纸条法（E-test）进行测定。临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。病原菌同时对多种作用机制不同（或结构完全各异）的抗菌药物具有耐药性，称之为多重耐药性（multidrug resistance，MDR），具有多重耐药性的细菌称为多重耐药菌。例如，结核分枝杆菌可同时对异烟肼、利福平、链霉素耐药，为一种多重耐药菌。

耐药性与感染的发病率和死亡率之间有着明显关联，已经成为全球关注的公共健康问题。耐药性的产生有内因和外因两种因素：内因如遗传因素等；外因包括抗生素的不合理应用等。病原菌耐药机制的研究已深入到分子水平，涉及生物化学、分子生物学、遗传学等多个学科。了解病原菌耐药性的产生机制，有助于正确地使用抗菌药物和指导开发新型抗菌药物，控制病原菌耐药性的产生和扩散。本章主要从病原菌方面出发，针对病原菌在抗菌药物的选择压力下形成耐药性的机制进行描述，包括固有耐药性、获得耐药性和适应性耐药性。