第三节　肠道病毒感染的其他疾病

一、柯萨奇病毒

柯萨奇病毒（Coxsackie virus）感染在世界各地广泛发生，呈散发或流行，尤其在儿童。临床表现多样，可累及多器官系统，大多为轻症，仅少数严重者可危及生命。

柯萨奇病毒为肠道病毒中的亚类，单股RNA病毒，呈球形。有蛋白壳，无脂性包膜。根据病毒致新生小白鼠病变的特点，可将柯萨奇病毒分为A、B两群。A群有24个血清型，可使鼠发生广泛的骨骼肌肌炎及坏死，引起弛缓性瘫痪；B群已发现6个血清型，可引起乳鼠局灶性肌炎、心肌炎、肝炎、脑炎等。猴肾及人肾细胞对柯萨奇病毒敏感，可用来分离病毒。柯萨奇病毒在外界环境中稳定，普通消毒剂如乙醚、乙醇、来苏尔等无效，4℃可存活1年以上，-20～-70℃可长期保存。对紫外线和干燥敏感，60℃以上可灭活。

人是自然界中唯一的传染源。隐性感染者和携带者是重要的传染源，病毒通过粪便及呼吸道排出体外，且以前者排毒持续时间较长，可达1个月以上。

粪-口途径是为主，亦可通过空气飞沫传播，还可通过污水和苍蝇污染食物和饮用水而传播。拥挤的居住条件和密切的接触可促进病毒的传播。

人群普遍易感，但发病以小儿为多，成人多为隐性感染。肠道内的局部抗体有保护作用。感染后产生的特异性抗体对同型病毒具有持久的免疫力。

本病广泛分布于世界各地，感染病例通常呈散发，夏秋季发生流行较多，每隔若干年有一次大小不等的流行，各次流行的型别可不同。同一地区每年流行的病毒型别也会有改变。

病毒从口或呼吸道进入机体，在咽部、呼吸道、小肠黏膜下和小肠集合淋巴结内繁殖，并由此进入血液循环导致病毒血症。病毒随血流播散至全身器官如中枢神经系统、皮肤黏膜、心脏、呼吸器官、肝、肌肉等处，在这些部位进一步繁殖并引起病变。病理变化视所侵犯的器官而异，主要病变为实质细胞退行性变和坏死，伴炎性细胞浸润。导致组织水肿、充血、间质单核细胞浸润，重者致组织弥漫性炎症和坏死。机体主要产生型特异性抗体，具有保护性作用。感染后1～3天在血中即检测到抗体IgM，1个月达高峰，随后逐渐下降，2～3个月左右消失，抗体IgG于感染后1个月出现，持续半年以上。

柯萨奇病毒引起的临床表现复杂多变，病情轻重不一。同型病毒可引起不同的临床症候群，而不同型的病毒又可引起相似的临床表现。

柯萨奇病毒的很多型均可引起，以上呼吸道感染为常见，也可引起婴儿肺炎等下呼吸道感染。柯萨奇病毒组1～21型、B组1～6型皆可引起发热、头痛、肌痛、疲乏等类似流行性感冒的症状。主要好发于夏季，又称“夏季流感”。A组2、10、21、24型及B组2～5型可引起上呼吸道感染，症状一般较轻。A组7、21及B组1、4、5型在婴幼儿可引起严重的下呼吸道感染，表现为突然高热、呼吸困难、发绀和缺氧等。X线胸片示支气管肺炎，伴肺门周围浸润。

本病遍及世界各地，主要由A组5、10型引起，其他如2、4、6、8、22型亦可引起，B组少见。常见于1～7岁儿童，好发于夏秋季，呈散发或暴发流行。常以突然高热开始，伴严重的咽痛和吞咽困难等。部分患儿有呕吐、腹痛和咽部充血，扁桃体、软腭和悬雍垂可见小疱疹，成批出现，直径1～2mm，周围有红晕，可形成小溃疡，故可同时看到疱疹和溃疡。发热持续2～4天，溃疡则需1周左右才愈合。

主要由柯萨奇病毒A5、9、10、16型引起，尤以A16多见。多发生于5岁以下小儿，传染性强，可暴发流行或散发。表现为轻度发热、咽痛、口腔内疼痛、厌食等，口腔黏膜出现小疱疹，位于颊黏膜、硬腭、齿龈、舌、咽部等处，疱疹迅速破溃形成表浅溃疡，周围有红晕。皮肤可见斑丘疹，迅速形成疱疹，呈椭圆形，2～4mm，周围有红晕，多见于手指背面和足跟边缘及手掌、足底，偶见于臂、腿及臀部。一般为几个或十几个，3～8天后逐渐吸收。

又称流行性皮疹病，多见幼儿与儿童。柯萨奇病毒A组2、4、5、9、16及B组1、3、4、5型与皮疹关系密切。潜伏期约3～5天，出疹前多有上呼吸道症状如发热、咽痛等。皮疹于发热或热退时出现，皮疹呈多样性，有斑丘疹、猩红热样皮疹、风疹样皮疹、疱疹及荨麻疹样等，以斑丘疹最常见，皮疹先出现在面部，然后蔓延至颈部、胸部及四肢，一般无痒感，不脱皮，4～5天消退。不同形态的皮疹可同时存在或分批出现。可伴有全身或颈部及枕后淋巴结肿大。

主要由柯萨奇B组病毒引起，特别是3、5型，其他如A组4、16、23型等亦可引起。临床表现为心肌炎、心包炎和全心炎，儿童以心肌炎为主，成人以心包炎多见。B组4型感染可导致类似于风湿性心脏病的全心炎。一般多先有短暂的发热、感冒症状，继而出现心脏症状。

又名Bornholm病，主要由柯萨奇病毒B组1～5型引起。好发于夏秋季，呈散发。多见于青少年和儿童。潜伏期2～5天。起病突然，主要表现为发热和阵发性肌痛，可累及全身肌肉，膈肌最易受累，其次为腹部。疼痛呈阵发性刀割样、刺痛样、烧灼样或紧压样，轻重不一，可放射至肩部、颈部及肩胛区，发作时可有疼痛位置的转移，并于呼吸、咳嗽时加重。X线胸片无异常。

柯萨奇病毒A组1～11、14、16～18、22、24型及B组1～6型引起，其中以A组7、A组9型和B组2～4型最常见。潜伏期2～7天，典型病例起病突然，表现为不规则发热、头痛、疲乏、嗜睡、咽痛、肌痛、恶心及呕吐等。部分婴幼儿同时出现皮疹，多为斑丘疹。脑膜刺激征轻微，常在起病1～2天明显，多在1周内恢复。深、浅反射正常或稍活跃，克氏征、布氏征、锥体束征很少呈强阳性。脑炎较少见，多发生在婴幼儿及新生儿。

由A组的4、6、7、9、11、14、21型及B组的3～5型引起，约占柯萨奇病毒感染的3%。临床表现类似脊髓灰质炎的瘫痪型，但病情较轻，多表现为短时间的肌无力，恢复较快，后遗症少。由于与脊髓灰质炎极难鉴别，却分离不出脊髓灰质炎病毒，故又称“假性脊髓灰质炎”。

柯萨奇病毒可引起腮腺炎、急性出血性结膜炎、肝炎、急性胃肠炎和胰腺炎等；B组4型可致糖尿病，孕妇感染可致胎儿先天性心脏病，新生儿可发生严重的全身感染，病死率高。

白细胞总数大多正常，在某些肠道病毒感染时可增高，中性粒细胞也可增多。

一般采取咽拭子或粪便作病毒分离和鉴定，亦可采集患者脑脊液、胸水、心包积液、血液以及活组织或尸检取得的组织进行病毒分离。标本取得后，应立即送检。可接种于猴肾、人胚肾、人羊膜、人二倍体或HeLa细胞、KB传代细胞中进行组织培养，观察细胞病变。同时用多种组织培养细胞进行分离可提高阳性率。阳性标本再以特异性的免疫血清作中和试验进行型别鉴定。怀疑有柯萨奇A组病毒感染者，应将标本经皮下、腹腔内或脑内途径接种乳鼠进行病毒分离。柯萨奇B组病毒亦可使乳鼠致病。

采取急性期和恢复期双份血清，测定型特异性抗体水平。一般可用中和试验、补体结合试验、ELISA、放射免疫等方法进行测定，其中以中和试验最为可靠，中和抗体消失最慢，型特异性也较强。如果恢复期抗体滴度比早期有≥4倍上升，则有极大的诊断意义。但因肠道病毒型别众多，血清学中和试验工作量大，只有在已知感染某型肠道病毒流行时，此法进行诊断比较理想。

以荧光染色的免疫抗体来鉴定抗原可达到快速诊断的目的。但目前除在脊髓灰质炎病毒感染时应用外，在肠道病毒感染时采用不多，因需备各种特异的免疫血清，手续繁多。最近采用许多血清型共有的VP3-ZC抗原和一种与多血清型的VP1衣壳蛋白交叉反应的单克隆抗体，改进了免疫诊断方法。

由于不同血清型的肠道病毒基因组间存在同源性，特别是5’端非编码区域高度保守，故可供核酸杂交，使近年来对肠道病毒鉴定有了新的飞跃。采用探针有以下3种：①cDNA探针：以病毒RNA某一片段为模板，由逆转录酶转录为cDNA，克隆在质粒载体中，再加以标记，进行杂交检测；若将标本先经12～24小时组织培养后再进行杂交检测可提高阳性率；②DNA探针：由于RNA是单链分子，故它与靶序列的交叉反应效率极高，一般用特异的转录载体克隆肠道病毒DNA探针，混合几种RNA探针可使检测病毒型别更广，RNA探针在特异性和敏感性方面优于cDNA探针；③寡核苷酸探针：与上述两种探针相比，寡核苷酸探针因其链短，与等量靶位点完全交叉时间短，且可识别靶序列内一个碱基的变化，可检测点突变，又可大量合成。此探针因选择5’端非编码区共同序列，故可牢固而特异地同大多数临床常见肠道病毒结合。为了克服标本中肠道病毒滴度太低的问题，近年采用RT-PCR法将单一基因或短DNA序列放大，再与探针杂交，此法已应用于临床。在肠道病毒中枢神经系统感染流行时，从脑脊液中检测肠道病毒RNA，阳性率高，可在24小时内得到结果。

肠道病毒感染临床表现复杂多样，加以健康人群粪便带毒者较多，因此诊断必须十分慎重，一般要符合以下几点才能确诊。

（1）从患者胸水、心包液、脑脊液、血液等体液或活检（或尸检）组织中分离出病毒有诊断价值。单从咽拭子或粪便中分离到病毒不能确诊。

（2）疾病恢复期血液中抗体滴度较疾病早期有≥4倍增高，则有新近感染的可能。以中和抗体测定最为可靠。

（3）临床上出现流行性肌痛、疱疹性咽峡炎、婴儿急性心肌炎、无菌性脑膜炎、急性流行性眼结膜炎等，从患者咽拭子或粪便中重复分离到同一型病毒，且从周围同样疾病患者中也分离出相同的病毒，而病毒分离率远高于未接触患者的对照组，则有诊断的参考价值。

柯萨奇病毒引起的临床表现复杂多样，临床上出现流行性肌痛、疱疹性咽峡炎、急性心肌炎、无菌性脑膜炎和急性流行性眼结膜炎、瘫痪性疾病等症候群就应该考虑到柯萨奇病毒感染的可能。确诊依靠实验室资料：从咽拭子和粪便中反复分离到同一病毒，或从患者体液（胸腔积液、心包液、脑脊液、血液和疱浆液等）、尸检组织中分离出病毒；疾病恢复期（起病后3～4周）血清中和抗体滴度≥4倍升高，提示有最近感染的可能。柯萨奇病毒感染需与以下疾病进行鉴别诊断：胸痛显著时应与胸膜炎、心绞痛和心肌梗死等鉴别，胸透及心电图检查有助于鉴别诊断；发热性出疹性疾患需与麻疹、风疹相鉴别；疱疹应与水痘鉴别等。

二、埃可病毒

埃可病毒（ECHO viruses）是肠道细胞致病性人类孤独型病毒（enteric cytopatho-genic human orphan virus，ECHO）。与柯萨奇病毒感染十分相似，能引起多种临床疾病，且难以区分。

ECHO是肠道病毒中的另一大亚类。其大小形态与柯萨奇病毒无异，核心部分是RNA。现有34个血清型。能抵抗乙醚、乙醇及氯仿等脂溶剂，1%甲醛及煮沸能灭活，于水及垃圾中可存活数周，于-20～-70℃下可存活数年。

常年都可发病，夏秋季为流行高峰，以5～9月份为主，以散发为主。

隐性感染者和携带者为主要感染源。轻型患者较典型患者多见。

粪-口途径是主要传播途径，亦可通过空气飞沫传播，还可通过污水和苍蝇污染食物和饮用水而传播。

人群普遍易感，以儿童为主。

与柯萨奇病毒基本相同。

ECHO的4、8、9、11、20、22、25型可致发热及呼吸道感染，出现咽痛，但无流感症状。90%的ECHO可引起无菌性脑膜炎及脑炎，脑膜炎多于脑炎，表现与柯萨奇病毒感染相似。1～4、6、7、9、11、14、16、18、19及30型ECHO可导致瘫痪性疾病，发病率较柯萨奇病毒感染率低，可单发或与脑膜炎及脑炎并发，临床上有时仅表现为轻度肌无力，预后良好。4、9、16型ECHO引起的皮疹呈多形性，有斑丘疹、斑疹、猩红热样皮疹、风疹样皮疹、疱疹及荨麻疹样等，少数呈小疱疹。6、7、14型ECHO可引起小儿腹泻，多见于夏季，表现为水样泻或蛋花汤样泻，严重者可有血便、脱水及电解质紊乱。

ECHO感染还可导致新生儿播散性感染、心肌炎、心包炎、溶血性尿毒综合征、传染性淋巴细胞增多症、急性胰腺炎、急性睾丸炎和急性关节炎或肌炎等。

实验诊断方法参考本章节柯萨奇病毒感染。

ECHO感染与柯萨奇病毒引起的临床表现一样复杂多样，临床有上述表现结合流行病学资料可初步诊断。确诊依靠病毒分离与双份血清抗体滴度升高≥4倍。

三、新型肠道病毒感染性疾病

自1969年以来分离的肠道病毒新血清型，不再将其归属于柯萨奇病毒和ECHO病毒，而是统称为新型肠道病毒（new enterovirus）。按抗原排列顺序分别命名为肠道病毒68、69、70和71型。68型是从患支气管炎或肺炎儿童的呼吸道分离出来的。69型是从墨西哥Toluca地区一名健康儿童直肠拭子中分离出来的。肠道病毒70型引起急性出血性结膜炎，故又称急性出血性结膜炎病毒。它不具有嗜肠道性，病毒存在于眼结膜，由直接接触和间接接触传播。肠道病毒71型是世界各地引起中枢神经系统疾病的重要病因，有时导致死亡。

与柯萨奇、埃可病毒基本相似。

与柯萨奇、埃可病毒基本相同。

潜伏期为24小时，少数可达6天。起病急，迅速出现眼睑水肿、充血及流泪、眼球痛。发病2～3天后出现球结膜下出血，出血程度从细小出血点至整个球结膜下出血不等。初期常发生角膜炎，偶见角膜上皮剥脱。

肠道病毒71型可引起无菌性脑膜炎、脑炎和瘫痪性疾患。脑炎较重，常见死亡病例。

肠道病毒71型引起者多见，可同时发生皮肤疱疹和肺炎。

在儿童中，肠道病毒68型与肺炎和小支气管炎有关。

70型肠道病毒存在于眼结膜，生长温度为33℃。在急性出血性结膜炎早期的1～3天，眼结膜分泌物中的病毒分离阳性率可达90%以上。常用HEK或WI38细胞等人源性或猴肾细胞培养分离病毒。可用肠道病毒分型，血清以免疫荧光或ELISA方法分型鉴定。

71型肠道病毒可在原代细胞上生长，敏感性差。但能引起乳鼠病变，可采集病程早期粪便、脑脊液、水疱液等标本接种乳鼠，发病后可采集脑脊液、水疱液用肠道病毒71型血清以免疫荧光或ELISA方法分型鉴定。

肠道病毒5’UTR存在一个高度保守的基因序列，根据保守序列设计引物，通过RT-nest-PCR方法扩增该基因序列可以检测绝大部分的肠道病毒。从临床疑诊为肠道病毒感染患者的粪便和咽拭子中检测出预知大小基因片段。根据肠道病毒5’UTR保守的基因序列设计两对特异性引物，引物序列分别为EVP160：5’-CAAGCACT（TA）TT（CA）CCCCGG-3’，EVP-250：5’-TACTTGA（GA）CCTAGTA-3’，EVP500：5’-ACACCCAAAGTAGTCGGTTCCGC-3’，EVP580：5’-ATTGTCACCATAAGCAGCCA-3’，其中EVP250、EVP500为内引物，EVP160、EVP580为外引物。

肠道病毒71型BrCr株基因组核苷酸序列设计的两对引物可利用一个共用的上游和两个不同的下游特异性引物，序列分别为5’-AAGGGGTGGTACTGGTACTGGAAGTTC-3’；5’-TGACAGAAACCGGAGTCTTTG-3’和5’-GGCACTGTGTTCATATATGGC-3’。以病毒RNA为模板，在逆转录酶和TaqDNA聚合酶作用下进行RT-PCR反应。可扩增出360和328bp两个片段得以鉴定。

血清抗体恢复期约50%患者阳性，但滴度不高。

临床出现上述表现结合流行病学资料可初步诊断。确诊依靠病毒分离与双份血清抗体滴度升高≥4倍。