第一篇　膀胱上皮内肿瘤

第一章　尿路上皮增生

一、尿路系统基本结构与功能

从肾盂至尿道为尿路系统，被覆移行上皮尿路上皮。尿液从肾脏形成以后，沿着肾盂、输尿管、膀胱、尿道，排出体外。尿液在每一段尿路中存留的时间不同。

肾盂是一个收集尿液的器官，尿液在此处存留时间较短，其主动排泄功能较弱，因而在组织结构上的特点为被覆的移行上皮较薄，且光滑平坦。肌层也较薄弱。

输尿管是一个具有动力功能的器官，确保肾盂中的尿液朝着膀胱方向并及时运走而不积存，且不受体位的影响。为适应这个功能，输尿管被覆较厚的移行上皮可以伸缩，较厚的肌层保持定向蠕动。输尿管的末端由外向内斜向潜入膀胱，开口于膀胱三角。当膀胱内压增大时此解剖结构可以防止尿液反流。

膀胱为储尿与排尿器官。移行上皮和肌层的结构均增厚。

尿道结构特点有三，即被覆上皮在外开口处向鳞状上皮过渡;有括约肌和海绵体包绕;有尿道腺开口，男性有前列腺导管开口。

1.膀胱的基本结构

膀胱是一个具有特定结构和能够被动扩张的囊性器官。膀胱空虚时其壁厚度可达15mm，而充盈时仅有2～3mm。

膀胱三角区

膀胱远端有开口与尿道相连。膀胱底的后外侧有两个输尿管开口，其与膀胱之尿道开口，形成三角结构，这个区域称三角区。三角区由于黏膜下层较薄故没有膀胱皱襞，表现为腔面光滑。

两个输尿管进入膀胱壁后，在膀胱壁内潜行，具有阻断膀胱内尿液向输尿管反流的生理功能。两输尿管的膀胱壁内潜行段和两输尿管开口之间，形成弧形向外上方延伸的输尿管间襞。两输尿管口间距约25mm，膀胱充盈时可达50mm。

膀胱腔面

膀胱腔面可分为顶壁、两侧壁、前壁、后壁、底壁和三角区。除了三角区以外，各壁均布满膀胱黏膜皱襞，以适应膀胱充盈时容积增大的功能。

膀胱颈

位于膀胱最下部的缩窄区。其下端是尿道内口，是由部分三角区、两侧和前下部组织围成的漏斗状结构(图1-1)。

2.膀胱壁组织结构

黏膜层

膀胱黏膜的被覆上皮是移行上皮。移行上皮的功能特点是随着膀胱内的张力的变化而发生薄厚的变化。张力低时上皮的层次为5～7层，张力大时上皮层次可为3～4层。由于上皮细胞不断随着张力的变化而移位，因此此类上皮的基底膜不明显。

移行上皮可分为表层细胞、中层细胞和底层细胞。表层细胞呈大立方形，胞质游离面壳层较厚，核可有1～2个，可覆盖中层1～3个细胞，故称之为伞细胞。当膀胱内张力大时伞细胞被拉长而变成扁平细胞。电镜观察伞细胞的表面有许多致密沟和微褶，质膜有许多微褶的囊泡。当张力增大时这些囊泡和微褶展平，使细胞变为扁平。相邻细胞有发达的紧密连接，成为防止大分子渗透的屏障。

中层细胞为多边形或菱形，也可以随张力的变化而轻度移位和变形。底层细胞呈立方形，比较规整。由于没有强劲基底膜的固定，当张力增大时也有轻度移位。

基底膜位于上皮与固有膜之间。基底膜薄而不像其他上皮那样明显。固有膜为一层致密胶原、血管、淋巴和神经组织构成。固有膜深层为疏松结缔组织构成黏膜下层。

在固有膜中可有少许不连续的平滑肌纤维存在，称为黏膜肌层。应与真正的膀胱肌层区别。

肌层

膀胱主体的肌层由三层平滑肌组成。膀胱肌层较厚，分为内纵、中环和外纵。各层肌肉收缩，造成全方位加压，将膀胱内的尿液主动排出，故膀胱肌层又称之为逼尿肌。

膀胱括约肌是由中层环形肌纤维在尿道内口处增厚而成。具有管理膀胱储尿与排尿的功能。

外膜

膀胱的外膜为纤维组织膜。由疏松结缔组织、脂肪和血管淋巴管以及神经组成。膀胱是腹膜间位器官，在膀胱的后上方有腹膜覆盖。

二、尿路上皮异常与瘤样病变

1.尿路上皮增生

平坦型增生

正常膀胱移行上皮层次依膀胱处于扩张或收缩状态而不同。正常收缩状态的上皮厚度为5～7层。上皮表面被覆完整的伞细胞。膀胱有皱襞，因而上皮呈波浪起伏(图1-2)。

增生表现为上皮细胞的层次增多。一般超过或等于8～10层可以诊断为增生。除了上皮层次增多外，上皮外形结构、细胞极性与分化均大致正常。又称单纯性增生(图1-3)。

乳头状增生

被覆上皮常呈“尖顶帐篷”式突起，波浪起伏状。微乳头状或轴心宽阔的乳突状生长。尿路上皮无不典型改变。

上皮厚度可有增多。在基底部有扩张的毛细血管，但没有发展成纤维血管轴心。虽然其与癌的关系尚不清楚，但有证据表明有进展成肿瘤的可能(图1-4)。

2.尿路上皮增生的临床意义

反应性增生

膀胱上皮对于一些机械性、生物性(细菌、真菌、血吸虫、支原体、病毒等)、化学性等因素诱发的尿路上皮增生性反应。

组织学特征:病灶局限并不形成肿块。可表现为平坦型和乳突型。上皮表层伞细胞完整，细胞层次增多可达10层。细胞排列层次清晰，细胞极性完好。上皮基底层可以偶见核分裂象。上皮内和上皮下有程度不一的炎细胞浸润。

不典型增生

可分为原发性和继发性两种类型。

原发性不典型增生临床上没有膀胱癌病史。常以有轻度尿路刺激征，偶见镜下血尿就诊。组织学特征除了具有反应性增生改变外，主要表现细胞极性出现紊乱和细胞核有异型性。依照上述改变程度可分为轻度和重度不典型增生。慢性炎、结石、近期器械检查、导尿管等，都可以产生细胞不典型改变。这些细胞学改变缺乏一般公认的细胞学恶性标准。有些病例没有明确原因。

继发性不典型增生指临床上有膀胱癌患病史或现病史。组织学表现基本上与原发性相同。

但两者预后略有不同。原发性不典型增生部分病例经过治疗可以恢复;继发性不典型增生则往往是肿瘤前期病变。应该强调的是两者均需密切随访(图1-5)。

3.尿路上皮增生其他类型

布朗巢(Brunn’s nests)

尿路上皮局部发生全层上皮凹陷形成上皮芽状内突，称为布朗芽(Brunn’s buds)(图1-6)。形成带有浅层固有膜界限明确的尿路上皮团，称布朗巢(图1-7)。

二者邻近发生表明组织学相关。作者等仔细观察其发生过程是这些细胞巢与表层上皮相连续。其临床意义不明。

组织学研究表明布朗芽和巢为一种反应性增生伴有膀胱内的炎症。早在1928年，Morse等证实有58%的具有布朗芽或巢的膀胱，伴有慢性膀胱炎的证据。但是Koss(1979年)的研究，这种增生改变89%与炎症无关。认为这种改变可能是细胞自发改变或细胞损伤的反应。

布朗巢组织结构是凹陷在固有膜中的上皮巢周围与正常上皮有相连续的完整的基底膜存在。布朗巢细胞团中可出现裂隙或腔隙，腔内可有PAS阳性物质。腔内衬立方或柱状上皮细胞，其外周围以多层典型尿路上皮细胞。可以观察到从实性向囊性或腺性发展的过程。

囊性膀胱炎和腺性膀胱炎

组织学证实囊性膀胱炎和腺性膀胱炎与布朗巢进一步演变相关。这种病变与泌尿系炎症相关，如泌尿系感染、结石、神经性膀胱和膀胱外翻等。但是，有60%的囊性膀胱炎来源于正常膀胱的布朗巢，表明其实为一种尿路上皮正常自然发生的增生亚型(图1-8)。

虽然腺性膀胱炎也起源于布朗巢的认识已经被接受，但是有人认为布朗巢的中心层细胞发生了退变或化生，形成腺体且具有分泌功能，致囊内集聚腺性分泌物。大量证据表明囊性膀胱炎或布朗巢的尿路上皮发生杯状细胞化生并产生黏液聚集在腔内而形成腺性膀胱炎。可以看到不同程度扩张的囊性膀胱炎出现部分杯状细胞化生改变，表明囊性膀胱炎变为腺性膀胱炎的过程(图1-9～图1-13)。

有时化生改变能够形成克隆腺上皮，如在杯状细胞中可出现嗜银细胞、潘细胞(Paneth’s cell)。这种腺体化生改变既可以出现在膀胱局部，也可以发生在全膀胱。

腺性膀胱炎的临床意义在于，在化生基础上发生腺癌。膀胱腺癌中有10%～42%伴有腺性膀胱炎。必须强调腺性膀胱炎不是癌前病变，但患有腺性膀胱炎的患者必须接受长期密切随访。

肾源性腺瘤(腺瘤性化生)

是一种非肿瘤上皮病变。膀胱腔面被覆立方上皮并在固有膜中的小管结构形成。尿路上皮呈立方上皮化生，继而增生长入固有膜形成小管状结构。由于小管结构形似肾小管，故命名为肾源性腺瘤。膀胱腔面可有乳头状或息肉状结构，被覆小而一致的立方细胞。固有膜内可有微囊形成，内衬钉突细胞。也可有黏液细胞或类似印戒细胞。小管结构有明显的基底膜，以区别腺癌。相邻的间质常有炎症，伴有多数淋巴细胞和浆细胞浸润。这种化生是典型的继发于长期刺激，如结石或外伤。最常见于做过手术的部位。尚未证实有恶性倾向(图1-14)。

鳞状化生

尿路上皮灶性或弥漫性为鳞状上皮所替代。尿路上皮鳞状上皮化生并不少见。Widran等报告450例，发生在各个年龄，以中年和老年多见。

非角化性鳞状细胞化生是指化生之鳞状上皮表层不发生角化。可见于大多数正常育龄妇女的膀胱三角区和膀胱颈部，这种化生实际上与女性激素有关，是生理性反应(图1-15)。

鳞状上皮化生常见于慢性刺激，如结石、憩室、非功能性膀胱或血吸虫病等。

角化性鳞状上皮化生，上皮表层有角化，膀胱镜观察颜色变白，故称白斑(图1-16)。

此类化生常伴有上皮增生或有不典型增生，因此成为明确发生癌变的危险因素。多数膀胱鳞状细胞癌发生于角化鳞状上皮化生区。

治疗反应

某些化疗制剂或放疗可引起上皮反应可误诊为癌。

塞替派和丝裂霉素C可引起表层伞细胞不典型改变。细胞增大、空泡变性和有小核仁的多核细胞。药物引起的这些细胞改变，并不是特异性的，可能是慢性刺激之故。

环磷酰胺可以产生胞体增大并核浆比例增大、染色质模糊的退变细胞。这些特征被疑为原位癌。特别是这些药物本身可以诱发膀胱癌，因此需要鉴别和密切随访。出血性膀胱炎和膀胱纤维化也是常见的并发症。

减毒的结核分枝杆菌(BCG)可以引起上皮剥脱，溃疡形成，或上皮增生。可以出现小的表浅的非干酪性肉芽肿和慢性炎(图1-17)。

放射治疗可导致细胞增大、多核和空泡变性，但核浆比例并不增大。增大的核可有核仁，但常出现核的退变。在慢性病例中可发生增生和间质改变的放射性膀胱炎。

4.瘤样病变

乳突状增生(息肉状膀胱炎)

由炎症和水肿引起的黏膜外生性病变。由于固有膜的炎症和水肿致使黏膜表面呈假乳头状或息肉状隆起，但没有真正肿瘤的形态。上皮连同上皮下组织，向膀胱腔面突起状似棒状或指状。其与具有纤细的纤维血管轴心的乳头结构不同，故称“乳突”比较恰当。被覆上皮可有轻度增生，轴心水肿宽广。应与乳头状瘤的乳头水肿相鉴别。常有留置导尿管和瘘管病史(图1-18)。

滤泡性膀胱炎

固有膜内有淋巴滤泡形成，且常有生发中心。膀胱镜下，可见黏膜表面红斑。显微镜下，邻近上皮可有反应性不典型增生。有相当数量的膀胱癌伴有滤泡性膀胱炎。滤泡性膀胱炎应与少见的滤泡性淋巴瘤相鉴别。

软斑

典型软斑为黄褐色斑块或结节，直径几个毫米到2.5cm。病变为多发，呈结节状或斑块状。有的病变中心呈斑块状，少数中心有溃疡。膀胱镜下，病变常似肿瘤。

病变可分三个时期。早期:又称诊断前期，表现为间质水肿，浆细胞和淋巴细胞浸润。炎细胞逐渐为明显的组织细胞所代替。典型期:大量的大组织细胞聚集代替淋巴细胞和浆细胞。病变的大多数细胞是大的、颗粒状、嗜酸性巨噬细胞聚集在固有膜浅层。在组织细胞内和细胞间有诊断性Michaelis-Gutmann(MG)包涵体。包涵体呈球形，体积为5～8μm的小体，具有靶心样或牛眼样形态。应用铁、钙和PAS染色呈阳性反应。常有少数淋巴细胞和浆细胞浸润。X线衍射显示小体中含有磷酸钙成分。纤维化期:典型期继续发展，炎细胞和组织细胞减少，纤维组织增生。纤维组织中可见散在的细胞外MG小体，可以作为诊断此病的依据(图1-19，图1-20)。

淀粉样变性

临床上可出现肉眼血尿，膀胱镜检查表面有溃疡、结节或息肉状病变与癌不能区别。显微镜下，淀粉样肿块位于固有膜和浅肌层，并可见于血管壁。刚果红阳性反应。病变可伴有巨细胞反应。淀粉样物质呈片状、无结构均质状。病变多为原发，继发者少见(图1-21～图1-23)。

肌纤维母细胞增生

肌纤维母细胞瘤块(肌纤维母细胞瘤样增生/炎性假瘤):病变为梭形或星形嗜酸性细胞，其形态类似于“组织培养”的形态特征。在致密生长期可以形成束状结构。常有纤细的显微血管网和炎细胞浸润。核分裂象常见，但无异常分裂。病变可以穿透肌层并可以再发，但没有转移的证据。肌原性免疫组织化学阳性，没有原位癌，故可以与梭形细胞癌鉴别。应与黏液变性的平滑肌肉瘤鉴别(图1-24)。

术后梭形细胞结节:做过手术的部位发生纤维及肌纤维母细胞增生。一般手术后1～3个月在手术部位形成肿大而脆的肿块。组织与细胞形态与肌纤维母细胞增生相同。一般细胞生长更致密，可以见到消失过程中的肉芽组织。近期手术史有助于除外恶性诊断。

纤维性(纤维上皮)息肉　由纤维血管间质和被以移行上皮的息肉样病变。常呈孤立息肉结构。上皮可发生溃疡或伴有鳞状化生，但上皮并不增生。间质细胞稀少、水肿，伴有炎细胞浸润。可有分散的平滑肌细胞和少许星形细胞。息肉性膀胱炎为乳突样结构的镜下表现，而纤维性息肉则是肉眼所见的病变，两者容易鉴别(图1-25)。

子宫内膜异位症

泌尿系统中膀胱是子宫内膜异位症发病最多的器官，少数报告发生在输尿管、肾和尿道。发病年龄在20～50岁，高峰年龄为40岁左右。膀胱内有子宫内膜腺体和间质。膀胱壁增厚，耻骨上可触及肿块或囊肿。异位的子宫内膜可位于膀胱固有膜、肌层或浆膜层。可以仅见腺体而无间质。均匀分布的腺体可显示为子宫颈管内膜，称子宫颈管内膜异位症。腺体中有含黏液细胞或纤毛细胞，称输卵管子宫内膜异位症(图1-26)。

囊肿

多数膀胱囊肿为脐尿管来源，位于膀胱的前壁或顶部。脐尿管囊肿来源于永久性脐尿管残留。其内衬移行上皮或萎缩的扁平上皮。常出现结肠上皮化生。病变可多囊性。常无症状。

少数泄殖腔囊肿见于膀胱后壁。苗勒管囊肿见于男性的膀胱与直肠之间。三角区囊肿可视为发育异常。被覆尿路上皮。

血吸虫病

血吸虫卵可以沉积在固有膜或肌层。引起炎性息肉和溃疡性肿块。虫卵的周围有肉芽肿反应。最终导致膀胱纤维化。部分病例可发展成肿瘤。

放射性膀胱炎

较放射性反应严重，形成肿块。膀胱放射损伤常源于子宫、结肠和前列腺部位肿瘤放射治疗结果。放射治疗4～6周，可引发膀胱急性炎。也可在照射后数月至数年发生。其损伤程度与放射时间和剂量相关。鳞状化生的上皮结节状突向固有膜，但没有真正浸润性生长的证据。邻近组织为纤维蛋白沉积性出血，深层间质中常有多核巨细胞浸润。晚期膀胱壁广泛瘢痕化。

(夏同礼)

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