感染性休克的治疗在过去20年取得长足进展，但是死亡率仍然很高。在体循环复苏日益规范的基础上，感染性休克的血流动力学管理重心应逐渐向微循环及线粒体转移。微循环与细胞性缺氧两者的关系值得深入探讨。

微循环障碍是感染性休克的核心病理生理机制，而且与患者预后高度相关 ^［1，2］。微循环障碍几乎影响全部的微循环细胞成分，包括内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞、血小板、红细胞和周围的实质细胞 ^［3］，还导致毛细血管血流阻断和微血管血流再分布 ^［4］。

微循环通过红细胞为全部细胞提供氧气和营养物质。脓毒症在毛细血管水平和红细胞水平同时影响微血管的自调节功能。Bateman等 ^［4］的大鼠脓毒症模型研究表明，脓毒症大鼠下肢骨骼肌毛细血管停流及血乳酸显著增加，动脉氮氧化合物总数的增加与毛细血管红细胞供应率的增加显著相关。当脓毒症动物毛细血管低氧时，毛细血管反应时间延长三到四倍。同时，红细胞氧依赖性ATP外流减少62.5%，说明脓毒症削弱了红细胞对低氧环境的反应能力。

感染性休克时，内皮细胞和免疫细胞黏附分子表达增加，进而活化中性粒细胞的变形能力减弱、易于聚集、比例增加。这些中性粒细胞产生活性氧和其他炎症介质，并直接破坏微循环结构，如内皮多糖蛋白质复合物。氧化应激也导致“内皮多糖蛋白质复合物”结构和功能的改变。持续的“内皮多糖蛋白质复合物”退化和脱落使内皮细胞直接暴露并氧化损伤，导致黏附连接整合性丧失、细胞间通透性增加，进而内皮屏障功能损伤。内皮通透性增加导致血管渗漏和组织水肿。组织中积累的水增加了毛细血管与组织细胞间的弥散距离，而且组织水中的氧溶解度和运输均较差，导致组织低氧。感染性休克时，内皮多糖蛋白质复合物的变性与微循环功能障碍共同导致急性肺损伤及心血管功能障碍等 ^［5］。

Edul等 ^［6］前瞻性观察了20例健康志愿者、20例高动力感染性休克患者［心脏指数，CI>4.0L/（min·m ²）］和20例血流动力学正常的感染性休克患者。旁流暗视野视频（sidestream dark field，SDF）检查微循环情况，结果表明两种感染性休克类型的灌注微血管密度、灌注血管比例、微血管血流指数（microvascular flow index）和红细胞流速都无统计学差异，但是都比健康志愿者少。

直接微循环评估技术包括视频毛细血管镜、偏正光谱成像（orthogonal polarization spectral，OPS）、SDF及事件暗视野视频（incident dark field，IDF）。这些技术的缺点是很难连续监测。静-动脉二氧化碳分压差（venous-to-arterial carbon dioxide difference，Pv-aCO ₂）。当感染性休克患者静脉氧分压（venous O ₂ saturation，SvO ₂）和心输出量正常时，PvaCO ₂的增加可能表明了微循环障碍。感染性休克早期复苏时，Pv-aCO ₂或许可以反应微循环血流情况 ^［7］。趾-室温梯度（toe-to-room temperature gradient）。趾-室温梯度可以床旁反映重症感染患者的组织灌注情况并预测预后。与严重脓毒症患者相比，脓毒症休克患者的中心-趾温梯度显著较高，而趾-室温梯度显著较低。趾-室温梯度与组织灌注指标相关，如乳酸、尿量、膝部毛细血管再充时间以及斑点评分（mottling score）等 ^［8］。感染性休克生物标志物，包括乳酸、降钙素原、C反应蛋白和细胞因子等。其中，乳酸不仅是组织低氧的标志物，也在脓毒症过程中反映糖酵解加重 ^［9，10］。

感染性休克液体复苏的治疗目标是体循环的恢复，但是脓毒症休克的病理机制是复杂的，微循环的治疗效果并不依赖于全身血流动力学效果。各种液体复苏治疗脂多糖脓毒症模型动物微循环的研究很少，尚不足以得出有效结论 ^［11］。既往认为白蛋白液体复苏通过减少炎症反应和氧化应激，可有效改善内皮功能。Damiani等 ^［12］的研究结果表明4%和20%人血白蛋白都能改善微循环灌注。

微循环障碍在感染性休克患者很常见，并常造成严重不良后果，以微循环为导向的血流动力学治疗或许可以取得较好的效果。Sturm等 ^［13］的关于SICU脓毒症休克患者微循环研究表明，再灌注后的毛细血管后静脉氧饱和度最大值（maximal venous capillary oxygen saturation，SvcO ₂max）与SAPSII、SOFA、去甲肾上腺素剂量、乳酸浓度呈负相关，与心脏指数（CI）呈正相关。早期监测微循环的毛细血管后静脉氧饱和度可能比CI更能知道脓毒症治疗，并预防液体过负荷。

一些初步研究表明多巴胺、左西孟旦、米力农可以改善脓毒症微循环的灌注。米力农除了正性肌力作用外，还有血管扩张、抗炎和抗血栓作用，因此可能有助于改善脓毒症患者的微循环障碍。Miranda等 ^［14］的仓鼠微循环研究表明，米力农可以有效缓解脂多糖导致的小动脉收缩、毛细血管关注不足和炎症反应，并能提高生存率。

是α ₂肾上腺素能受体激动剂，是一种镇静剂，也具有血管舒张作用，因此可能利于微循环保护。仓鼠脓毒症模型研究表明，右美托咪啶可以显著减少脂多糖导致的白细胞内皮细胞交互作用、改善毛细血管的灌注 ^［15］。Yeh等 ^［16］的大鼠脓毒症微循环研究也发现，右美托咪啶可以保护肠道微循环、减少黏膜细胞死亡、减少紧密连接损伤（tight junctional damage）。

是指当微循环灌注和氧合正常时仍出现的持续线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction） ^［17］。细胞性缺氧（cytopathic hypoxia）的概念是基于脓毒症动物模型的氧电极测量结合二氧化碳张力测量 ^［17］。线粒体功能障碍会导致细胞产生ATP不足。此时细胞内能量缺乏、细胞为节约能量而进入一种类似冬眠的状态 ^［18］。许多脓毒症动物模型研究证实了线粒体功能障碍存在于心脏、肠道、肝脏和骨骼肌等众多组织和器官。然而仍存在争议的是，在人体骨骼肌组织样本研究中，感染性休克的线粒体功能是抑制还是增强。

因为心脏、肝脏、肾脏等样本的人体活组织在研究很难获取，近年的研究逐渐开始关注周围血细胞中线粒体氧化磷酸化和氧消耗以及线粒体结构、膜极化和蛋白表达等 ^{［18， 19］}。既往也发现，脓毒症患者的血小板内线粒体呼吸功能相对于健康患者存在解耦合现象（uncoupled）。当线粒体呼吸解耦合时，通过电子转运链的电子流不会导致二磷酸腺苷的磷酸化。在脓毒症患者的血小板中，耦合及解耦合的线粒体呼吸都会增加，而血小板线粒体膜的去极化程度与脓毒症患者疾病严重程度相关 ^［18］。

脓毒症时，PBMC中线粒体复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ的酶活力会减低。脓毒症患者外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）中线粒体偶合呼吸减少，而且与器官功能衰竭程度显著相关 ^［18］。Weiss等 ^［19］的研究证明，儿童脓毒症患者的PBMC线粒体功能受损。该研究表明，儿童脓毒症患者的PBMC线粒体解偶合增加，作为生物能储备指标的呼吸能力节余（spare respiratory capacity）也显著减少。此研究结果表明脓毒症儿童PBMC线粒体功能存在障碍。

当重症患者的血糖控制不严格时，肝穿活检组织表明线粒体功能和结构都存在异常 ^［18］。然而，仍然未知的是：脓毒症患者的人体干细胞、肾小管内皮细胞、肺泡内皮细胞及其他关键的实质细胞内线粒体功能是否受到影响。

感染性休克损伤线粒体结构和功能，而线粒体功能障碍反过来加重感染性休克。目前感染性休克线粒体功能障碍仍缺乏有效治疗药物。Zheng等 ^［21］回顾了感染性休克线粒体功能障碍的药物研究。相关药物可分为四类：线粒体基质和呼吸链药物，如谷氨酰胺、细胞色素C、咖啡因等；线粒体抗氧化和自由基清除剂，如一氧化氮合酶、丙戊酸盐等；线粒体膜稳定性药物，如环孢素A、川芎嗪等；脓毒症线粒体的激素治疗，如糖皮质激素、胰岛素、褪黑素等。尽管在动物实验中这些药物有一定效果，但是仍缺乏临床研究的证实。

1.微循环障碍与细胞性缺氧在感染性休克的病理生理机制中都起着相应作用，并且相互联系。线粒体功能障碍通常是迟发的适应性反应，通常在微循环衰竭之后，并且由微循环衰竭所引发。微循环再分配是导致细胞性缺氧的主要原因，因此评估微循环情况很重要。脓毒症的微血管异常常常导致细胞损伤和细胞凋亡 ^［2］。微循环障碍和各种细胞适应性机制失调可以导致线粒体利用氧的能力下降，此时可以观察到感染性休克的氧提取不足。炎症状态时，过量的一氧化氮与呼吸链中的细胞色素C更有亲和力，对氧化磷酸化的抑制效果导致的 ^［17］。或许可能的解救通路为通过线粒体适应性通路来解决。线粒体适应性通路或许可以被激活，而且脓毒症休克缺氧的主要损害是导致微循环功能障碍。因此，比较合适的治疗方法可能是先改善微循环异常，因为微循环异常更容易在床旁直接检测。然后再将注意力深入到线粒体功能障碍，线粒体功能障碍可能会更长时间的处于氧提取障碍之中。但是，当微循环氧转运正常，而线粒体功能障碍独立存在时，我们就要重新思考目前的临床复苏策略是否真的有效了 ^［17］。

2.线粒体功能障碍会进一步加重感染性休克患者氧供和氧利用的失衡 ^［17］。细胞性缺氧是否对脓毒症的疾病发展和预后起到至关作用仍未可知 ^［19］。尽管研究数据表明外周血细胞线粒体功能障碍与器官功能障碍相关 ^{［18， 19］}，但是，相关并不完全意味着因果关系。因此，仍存在可能的是，脓毒症导致的线粒体功能障碍可能仅仅是一个现象，而不是器官功能障碍的原因。

3.发展能够床旁直接监测微循环、线粒体氧合呼吸情况的有效工具与理解病理生理机制同等重要。

总之，微循环和线粒体是感染性休克组织氧转运和利用障碍的关键环节。监测、识别和治疗微循环障碍及细胞性缺氧，并深入探讨两者关系，是感染性休克的未来研究方向。

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