急性高原肺水肿（acute high-altitude pulmonary edema，HAPE）是由高原低压低氧引起的一种高原特发疾病，与急性高山病（acute mountain sickness，AMS）、急性高原脑水肿（acute high altitude cerebral edema，HACE）共同构成了急性高原病，严重威胁着进入高原环境人员的健康 ^［1］。近期有一些新的文献探讨HAPE的发病机制，并提出了一些新的治疗理念。

机体突然进入高原后，会产生一系列的生理反应的改变，而这些生理反应有助于机体更加容易适应高原环境，及早识别正常生理的变化有助于与急性高原疾病相鉴别。随着海拔高度的升高，大气压明显减低，大气环境氧分压（PamO ₂）减低，从吸入气氧分压到肺泡、动脉血、组织、静脉血氧的传递明显减低 ^［2］；并且随着海拔高度升高，其氧张力明显减低，导致机体出现一系列的生理反应，保护机体适应高原低氧的环境 ^［3，4］（图3-6-1和图3-6-2）。

缺氧反应不仅表现在器官水平还会发生在机体细胞、分子和基因水平 ^［5，6］，导致这些反应主要驱动力是缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF-1α） ^［7］。HIF-1α是一个极为重要的转录调节因子。在氧气充足的环境中，其转录因子经过脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylases）而降解；在机体缺氧状态时，这种因子不再经过脯氨酰羟化酶的降解，进入细胞核中与HIF1-β构成HIF复合物；细胞核内的HIF-1通过募集转录活化因子与HIF-1下游靶基因启动子区的低氧反应元件（hypoxia response elements，HRE）结合，调控相关基因的开始转录 ^［8］。线粒体基因、糖酵解途径基因，血管生成因子，特别是通过血管内皮生长因子（VEGF）基因、促红细胞生成素（EPO）基因、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）基因等都是HIF调控下的靶向因子，它们均参与了能量利用，血管生成，红细胞生成，一氧化氮代谢和化学感受器功能 ^［4］（图3-6-3）。

HAPE是一种以肺部液体积聚为特征的非心源性水肿的急性重型高原病 ^［9］，目前认为肺动脉压过度升高、肺毛细血管通透性增加、体液转运失调等是其发病的重要机制。由低氧引起HIF等转录因子介导的多个基因的转录翻译改变，进而引起能量代谢稳态失衡、神经内分泌改变、体液平衡紊乱、氧化应激和血管功能异常等参与了其发病机制 ^{［10，11］}。新近研究表明，缺氧导致的全身炎症反应和卵圆孔未闭可能参与了肺水肿的发病并加重了病情。

众多研究发现HAPE与炎症反应有着紧密的关系，其中血管通透性增加、血管收缩舒张失衡是HAPE的重要机制。而炎症介质是血管通透性增加、血管收缩舒张失衡的重要调节因素。高钰琪等 ^［12］在观察模拟小鼠低氧性肺动脉高压的情况下，发现小鼠肺血管周围有大量炎症细胞浸润，肺组织中炎症因子（IL-1β、IL-6及MCP-1 等）表达显著增高。与此同时研究还发现，缺氧显著增加白细胞与肺血管内皮细胞单层的黏附，这种黏附在低氧引起的血小板活化因子、一氧化氮等介质的产生及内皮单层通透性增高中发挥作用。在低氧的条件下，机体的炎症反应有着一定的改变，高原地区有着天然的低氧低气压的特点，这一特性对于机体的炎症免疫反应有着一定的关联。另外研究发现 ^［13］由于低压低氧的影响，在肺血管的外膜层有着大量炎症细胞浸润，其中含有大量具有单核巨噬细胞表型的纤维细胞。耗竭外周血单核巨噬细胞后，显著减轻低压低氧时肺血管周围的炎细胞浸润，而且几乎完全消除低压低氧引起的肺血管结构改建。

基于炎症反应与HAPE的关系以及炎症在HAPE中的重要作用，高钰琪等 ^［11］提出了“高原病炎控理论”其要点为：①高原低氧激活炎症反应；②血管通透性增加、血管收缩舒张失衡等炎性血管反应是急性高原病的重要发生机制；③炎症是影响高原病发生、发展的关键环节，调控炎症反应是防治高原病的重要途径。这一炎症反应机制为HAPE的治疗奠定了基础。

既往研究表明存在基础心肺疾病，患者肺部感染、感冒均是HAPE 的独立危险因素，但对先天卵圆孔未闭导致的HAPE没有引起足够重视。另外在过去的研究认为由于经过卵圆孔未闭的分流血液绕过了呼吸系统，不参与气体交换的过程，因而认为对心脏的血流动力学并无影响 ^［14］。近年来，随着对PFO的生理机理深入研究，认为PFO与HAPE发生关系明确。

卵圆孔是正常胎儿心肺循环的一部分，在胎儿血液循环过程中发挥重要作用。作为胎儿期的生理通道。大部分人在出生后的6个月至2年内，心脏的房间隔的继发隔与原发隔相互融合形成永久性解剖学闭合并防止右向左心房分流，随着肺循环的建立，卵圆窝瓣被压在卵圆窝缘上，形成功能性关闭；在研究中发现有大约35%的人中出现了卵圆孔融合不完全现象，导致产生了永久性的狭缝样缺陷 ^{［15，16］}。由于PFO分流量太小，在平原低海拔的地区研究认为由于其分流量太小不足以引起严重的临床症状，在高原存在低氧低气压的环境特点，缺氧的状态下会导致肺动脉压的升高，PFO患者进入高原地区，由于存在分流的情况，在缺氧的作用下，其肺血管收缩不均匀，进一步导致肺动脉压的升高，从而导致气体交换的受损和通气适应受损，进而出现恶性的循环 ^［17-20］。据此有研究表明PFO与HAPE存在关联；Lovering AT ^{［14，15］}等发现在PFO患者中分流的后果可能对肺泡-动脉氧差异（AaDO ₂）具有显著的影响，高海拔条件下，卵圆孔未闭合的患者有着更高的AaDO ₂。另外一项研究 ^［21］对PFO ⁺与PFO ^-受试者对通气适应环境差异的调查中，发现PFO ⁺患者存在通气适应受损。这可能的机制是存在心内分流的情况下通气增加可能在增加PaO ₂方面比在没有心内分流的人中效率更低。因此，PFO患者到达高海拔地区其通气适应习服可能受到限制；另外缺氧通气反应和通气适应化习服依赖于外周和中枢化学敏感性的变化，因此也可能在具有和不具有PFO的受试者之间存在化学敏感性和/或脑血流量的差异。研究也证实在卵圆孔未闭患者中更容易遭受气体交换和通气适应受损；适应高海拔的能力降低可能使这些卵圆孔未闭患者易于发生高海拔后遗症。同时另一项对于对 16 例易患HAPE参与者和19例可耐受该症的登山者（反复登顶海拔 4000m以上的山峰并无HAPE的症状）的回顾性分析发现，在低海拔（56% vs 11%， P=0.001，OR 10.9，95%CI 1.9～64.0）和高海拔（69%vs 16%， P=0.001，OR 11.7，95%CI 2.3～59.5）易患HAPE发生率是耐受HAPE患者的4倍以上。高海拔时，易患HAPE 参与者的肺水肿发生前动脉氧饱和度显著低于对照者的动脉氧饱和度（73% vs 83%），此外，易患HAPE组中PFO较大者的动脉缺氧比PFO较小或无PFO者更严重（65% vs 77%）。这提示着PFO的存在可以增加对急性高原病的敏感性。

早期识别和发现HAPE有助于其预防和治疗；在临床工作中分为亚临床型高原肺水肿（SCHAPE）和临床型高原肺水肿（CHAPE），也被称为间质性肺水肿和肺泡性肺水肿。

SCHAPE的临床症状不典型或可能出现轻微或不出现症状，往往被忽略或归为其他疾病。吴天一院士等在《急性重症高原病与多器官功能障碍综合征》一书中提到，亚临床型高原肺水肿其临床特征为：①心动过速及呼吸急促，在休息状态下，其呼吸频率超过20次/分，并会有明显发绀现象；②该类患者中SaO ₂平均为68%；③早期SCHAPE患者胸部体征不明显。研究发现早期阶段胸片提示肺门旁一肺或两肺呈结节状浸润性阴影。另外有研究表明前往高原地区旅游的人中大部分的人群出现亚临床肺部变化，经过一段时间的习惯适应，可自行消除水肿而恢复。

CHAPE早期表现为急性高原反应症状：一般为劳累性呼吸困难、咳嗽、体力下降，随病情进展，咳嗽加剧，静卧休息时出现呼吸困难，有时伴端坐呼吸。发绀、呼吸急促、脉搏过快、发热是典型体征。咳粉红色泡沫痰和胸部可听到痰鸣音提示病情严重。肺部听诊可闻及湿啰音，一般在中下部，这是水肿渗出的表现，但有时听诊和胸片显示情况可能存在差异。部分患者如果出现共济失调、意识模糊，可能伴有高原脑水肿发生。

海拔高度上升过快是急性高原疾病的关键风险因素；控制上升速度，即每天上升的高度（m），是非常有效的急性高山病预防手段，从本质上讲缓慢上升可以给机体提供更多的时间产生保护性生理反应从而延迟了病理生理反应的发生。有研究报道，机体一旦超过3000m，应当控制每日上升高度不超过300～500m ^［4］。

在高海拔地区，避免剧烈运动是预防高原病的另一个常见的建议，由剧烈运动影响风险的机制尚不清楚，但可能与剧烈运动后导致PaO ₂的下降，以及增加低氧血症或脑和肺血流增加。同时剧烈运动会导致增加脱水的风险，增加摄入液体量经常被推荐为手段，以减少高原病的危险性 ^［22］。

便携式压力袋（Gamow袋） ^［4］，可用于患有严重疾病的患者通常称为Gamow袋。有研究报道便携式压力袋可有效地预防HAPE的发生。氧气补给袋，氧气的使用可以促进高原疾病的解决，氧气的补给的目标是将SpO ₂升高至90%以上，这可以有效地改善机体缺氧及低氧血症导致的病理生理反应。

呼气正压通气 ^［4，22］（EPAP）研究发现通过紧密贴合面罩应用呼气道正压通气（EPAP）对于HAPE的管理和预防是有效的；并且可以在其他形式的高原疾病中提供益处。 从理论的角度来看，EPAP可以通过增加呼气末肺泡体积和改善通气灌注匹配来起作用。

乙酰唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂；该药使得血液中氢离子浓度增高，pH下降产生代谢性酸中毒从而降低AMS的风险。对于防止HAPE有着一定的作用。有研究发现乙酰唑胺具有清除氧自由基和抗氧化作用，减轻缺氧导致的脑细胞氧化损伤，从而延长缺氧耐受时间。除此之外乙酰唑胺还能增强一氧化氮合酶活性，改善组织微循环及降低血液黏滞度，提高红细胞变形能力，使重要器官供氧增加，增强高原机体能量代谢，提高机体有氧运动能力 ^［22-25］。

地塞米松是一种合成的高效糖皮质激素，可以替代肾上腺皮质功能的不足，增强毛细血管和细胞膜的韧性，提高机体的抗缺氧能力。临床实验证明，地塞米松能预防急性高原病，可以预防高原肺水肿的发生，同时也可改善HAPE患者的临床症状，缩短肺水肿的病程。使用地塞米松不仅可以阻断引起高原肺水肿Ⅲ型超敏反应的病理生理环节，而且能降低肺微血管壁的通透性，阻止血浆成分向肺泡腔渗出，增加肺泡腔内液体的回吸收 ^［22-25］。

硝苯地平属于钙离子通道阻滞药，具有抑制Ca ²⁺内流、选择性舒张动脉阻力血管、松弛血管平滑肌、扩张冠状动脉、增加下腔静脉血流和肺动脉血流作用，药物限制了平滑肌收缩所需的细胞内钙浓度的上升，从而干扰缺氧性肺血管收缩和降低肺动脉压力，这是驱动HAPE中水肿形成的关键问题 ^［22-25］。

磷酸二酯酶-5抑制剂通过阻断血管平滑肌中环GMP的降解来增强一氧化氮的作用。更高的cGMP浓度又降低了从平滑肌细胞流入和增加钙的流出，促进血管舒张和降低肺动脉压力。这些药物还可以改善气体交换并且部分地减轻高度引起的最大运动能力的减少 ^［22-25］。

一种长效β受体激动剂；通过刺激顶膜上的敏感性钠通道和增加基底外侧膜上的Na ⁺-K ⁺-ATP酶活性，从而增加钠和液体转运出肺泡 ^［22-25］。高原肺水肿的预防及治疗汇总见表3-6-1。

HAPE作为急性高原病重症，对于前往高原地区人群的生活及工作能力有着巨大的影响。HAPE的病因和发病机制至今尚未完全阐明，治疗问题及针对易感者可靠的筛查手段也仍未彻底解决。近年来研究中发现，炎症反应以及卵圆孔未闭是急性高原肺水肿的发病机制新的研究方向。另外阶梯性登高是预防该病的最佳策略，吸氧、药物治疗或降低高度等方式作为治疗HAPE的重要手段。目前与HAPE相关的大量研究仍在进行中，HAPE的发病机制将更加明确，可以极大提升临床诊断及治疗的效果。

1.Pandey P，Lohani B，Murphy H.Pulmonary Embolism Masquerading as High Altitude Pulmonary Edema at High Altitude.High Altitude Medicine & Biology，2016，17（4）：353-358.

2.Barker KR，Conroy AL，MichaelHawkes，et al.Biomarkers of hypoxia，endothelial and circulatory dysfunction among climbers in Nepal with AMS and HAPE：a prospective case-control study.Journal of Travel Medicine，2016，16；23（3）：1-7.

3.冯恩志，戴胜归，杨生岳.低氧性肺动脉高压研究进展.中华肺部疾病杂志（电子版），2014，7（3）：84-86.

4.Luks AM.Physiology in Medicine：A physiologic approach to prevention and treatment of acute high-altitude illnesses.Journal of Applied Physiology，2014，118（5）：509-519.

5.Dunham-Snary KJ，Wu D，Sykes EA，et al.Hypoxic pulmonary vasoconstriction：from molecular mechanisms to medicine.Chest，2017，151（1）：181-192.

6.Luks AM.Physiology in Medicine：A physiologic approach to prevention and treatment of acute high-altitude illnesses.Appl Physiol，2015，118（5）：509-519.

7.Araldi E，Schipani E.Hypoxia，HIFs and bone development.Bone，2010，47（2）：190-196.

8.Bhagi S，Srivastava S，Tomar A，et al.Positive Association of D Allele of ACE Gene With High Altitude Pulmonary Edema in Indian Population.Wilderness & Environmental Medicine，2015，26（2）：124-132.

9.姜艳，王雷琛，王剑波.高原肺水肿发病机制及防治研究进展.国际药学研究杂志，2016，43（1）：139-145.

10.Korzeniewski K，Nitsch-Osuch A，Guzek A，et al.High altitude pulmonary edema in mountain climbers.Respiratory Physiology & Neurobiology，2015，209：33-38.

11.李琳，马慧萍，贾正平.急性高原病的病理生理表现及机制研究进展.医学综述，2013，19（8）：1352-1354.

12.高钰琪，黄缄.炎症反应与高原病.第三军医大学学报，2016，38（3）：215-219.

13.Mishra KP，Sharma N，Soree P，et al.Hypoxia-Induced Inflammatory Chemokines in Subjects with a History of High-Altitude Pulmonary Edema.Indian Journal of Clinical Biochemistry，2016，31（1）：81-86.

14.Lovering AT，Elliott JE，Davis JT.Physiological impact of patent foramen ovale on pulmonary gas exchange，ventilatory acclimatization and thermoregulation.Journal of Applied Physiology，2016，21（2）：512-517.

15.Lovering AT，Lozo M，Barak O，et al.Resting arterial hypoxemia in subjects with chronic heart failure，pulmonary hypertension and patent foramen ovale.Experimental Physiology，2016，101（5）：657-670.

16.Elliott JE，Laurie SS，Kern JP，et al.AltitudeOmics：Impaired pulmonary gas exchange efficiency and blunted ventilatory acclimatization in humans with patent foramen ovale after 16 days at 5260m.Journal of Applied Physiology，2015，118（9）：1100-1112.

17.Brenner R，Pratali L，Rimoldi S F，et al.Exaggerated pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in high-altitude dwellers with patent foramen ovale.Chest，2015，147（4）：1072-1079.

18.Foster GE，Ainslie PN，Stembridge M，et al.Resting pulmonary haemodynamics and shunting：a comparison of sea‐level inhabitants to high altitude Sherpas.Journal of Physiology，2014，592（6）：1397-409.

19.Fenster BE，Curran-Everett D，Freeman AM，et al.Saline contrast echocardiography for the detection of patent foramen ovale in hypoxia：a validation study using intracardiac echocardiography.Echocardiography，2014，31（4）：420-427.

20.张玉顺，朱鲜阳.卵圆孔未闭处理策略中国专家意见.心脏病杂志，2015，27（4）：373-379.

21.Brenner R，Pratali L，Rimoldi SF，et al.Exaggerated pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction in high-altitude dwellers with patent foramen ovale.Chest，2015，147（4）：1072-1079.

22.Schmidt AC，Sempsrott JR，Hawkins SC，et al.Wilderness Medical Society Practice Guidelines for the Prevention and Treatment of Drowning.Wilderness & Environmental Medicine，2016，27（2）：236-251.

23.Mairbäurl H，Baloglu E.Rebuttal to the PRO Statement：Corticosteroids Are Useful in the Management of HAPE.High Altitude Medicine & Biology，2015，84（3）：1006-1011.

24.马骏，樊鹏程，张强，等.预防和治疗高原病药物临床用药参考.药学实践杂志，2013，31（4）：246-249.

25.Luks AM，McIntosh SE，Grissom CK，et al.Wilderness medical society practice guidelines for the prevention and treatment of acute altitude illness：2014 update.Wilderness Environ Med，2014，25（4）：S4-14.