对于一般行为状态（PS：0～1分）评分较好的晚期（stage Ⅳ） NSCLC患者来说，含铂双药联合化疗是其标准的一线治疗方案。该方案的客观缓解率（ORR）为20%～40%，中位生存期（MST）为8～10个月，而且还可以提高患者的生活质量。但是，如果增加细胞毒性药物数量仅能增加ORR与不良反应，而不能进一步改善总体生存（OS）。对于老年和PS评分差（PS>2分）的患者，大多不能耐受含铂方案的化疗。因此，单药化疗是这部分患者的首选治疗方法。ECOG 4599研究提示含铂双药一线化疗联合贝伐珠单抗后，晚期NSCLC的MST首次突破12个月，不良反应发生率不会明显增加。然而，贝伐珠单抗不适用于肺鳞癌、伴有咯血患者，这一点限制了其在临床上的使用。随着厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二、三线治疗中的突破，其应用也开始向一线治疗方案中扩展。

一些Ⅱ期临床研究评价了EGFR-TKIs在晚期NSCLC一线治疗中的作用。在Akerley和Giaccone等进行的两项Ⅱ期临床试验中，厄洛替尼一线治疗取得令人鼓舞的疗效，前者MST为50周，ORR 15%，疾病稳定率（SD）28%，1年、2年、3年生存率分别为44%、18%和16%；后者ORR为22.7%，中位疾病进展时间（TTP）为84天，中位生存期（MST）为391天，提示厄洛替尼一线应用与常规化疗疗效相似，但不良反应更轻。但在这些不加选择的人群中EGFR-TKIs的作用目前还有待随机对照Ⅲ期临床研究的支持。

IPASS（Iressa Pan-Asia Study）是一项开放性的、平行的随机对照Ⅲ期临床研究。在亚洲多个国家和地区进行，共纳入了1217例ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者。所有患者均未接受过化疗，从不吸烟或轻度吸烟，WHO功能状态评分（PS）为0～2。609例患者接受吉非替尼250mg/d治疗，608例接受卡铂+紫杉醇（CP方案）化疗。经22个月随访发现，吉非替尼组患者PFS显著优于CP方案组（HR=0.74， P<0.0001）。值得注意的是，在治疗的前6个月，CP方案组PFS优于吉非替尼组，但随后16个月，吉非替尼组PFS显著优于CP方案组。这可能与 EGFR突变相关，在治疗的前6个月，常规化疗对无 EGFR突变患者疗效较好，但化疗疗效不能长期维持，而吉非替尼耐受性好，多数患者可长期应用。因此，随时间推移，吉非替尼的优势就显现出来了。 EGFR突变分析结果也支持了这一点，在突变人群中，吉非替尼组的PFS高于CP方案组（HR=0.48， P<0.0001），在无突变人群中则相反（HR=2.85）（图5-3）；吉非替尼组ORR显著高于CP方案组（43.0% vs 32.2%， P=0.0001），患者耐受性较好，生活质量显著提高（FACT-L：48% vs 41%， P=0.0148；TOI：46% vs 33%， P<0.0001）。该研究表明，对于经选择的晚期不吸烟肺腺癌患者，吉非替尼一线治疗疗效显著优于常规化疗。但吉非替尼疗效主要见于 EGFR突变肺腺癌患者，从而提出了应将NSCLC分为 EGFR突变型与野生型两大类，突变型患者一线可首选EGFR-TKIs，而野生型患者应选择化疗。

IPASS结果进一步得到随之的Ⅲ期临床研究结果的证实。First-SIGNAL是比较了吉西他滨联合顺铂（GP）与吉非替尼一线治疗晚期肺腺癌的Ⅲ期临床研究。该研究入组人群特征与IPASS相似：不吸烟、PS为0～2、具有足够器官功能、初治ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者。患者随机接受吉非替尼或GP方案化疗。研究主要终点为OS，次要终点为ORR、PFS和安全性。共有309例患者接受了治疗。吉非替尼组ORR优于GP组（53.5% vs 42.0%， P=0.0811），但差异无显著性。吉非替尼组PFS显著优于GP组（5.9个月 vs 5.8个月，HR=0.737，95% CI： 0.580～0.938， P=0.0063）。与IPASS研究相似的是，两组PFS曲线在中位时间点交叉。两组的OS相似（HR=1.029， P=0.4278），值得注意的是，该研究的后续治疗有相当程度的不均衡性，80.7%的GP组患者后续治疗采用EGFR-TKIs。吉非替尼组3～4级不良反应发生率显著低于化疗组（ P<0.0001）。

关于吉非替尼一线治疗NSCLC的临床研究还包括WJTOG3405和NEJ002。WJTOG3405研究是一项开放、多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，在177例 EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者中比较了一线应用吉非替尼或顺铂/多西紫杉醇的疗效，结果显示两组PFS分别为9.2个月和6.3个月，吉非替尼组显著优于顺铂/多西紫杉醇组。NEJ002研究在230例 EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者比较了一线应用吉非替尼或卡铂/紫杉醇的疗效，结果显示吉非替尼组的PFS显著优于卡铂/紫杉醇组（10.8个月和5.4个月）。

另外，关于厄洛替尼一线治疗NSCLC的一项大型临床Ⅲ期研究OPTIMAL，在中国22家医院进行，共纳入了165例ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者。所有患者均未接受过化疗，具有足够器官功能，无脑部转移，WHO PS评分为0～2。研究主要终点为PFS，次要终点为OS和安全性。在所有接受治疗的患者中，83例患者接受厄洛替尼150mg/d治疗，82例接受卡铂+吉西他滨（GC方案）化疗。经16个月随访发现，厄洛替尼组患者PFS显著优于GC方案组（HR=0.16， P<0.0001）。厄洛替尼组DCR显著高于GC方案组（96% vs 82%， P=0.0022），患者耐受性较好，生活质量显著提高。该研究表明，对于晚期不吸烟肺腺癌患者，厄洛替尼一线治疗疗效显著优于常规化疗。但厄洛替尼的疗效也主要见于 EGFR突变肺腺癌患者，从而进一步证实了应将NSCLC分为 EGFR突变型与野生型两大类，突变型患者一线可首选EGFR-TKIs，而野生型患者应选择化疗这一建议的正确性。

在以欧洲人群为主要研究对象的Ⅲ期临床研究EURTAC，我们也看到了与IPASS、OPTIMAL类似的结果。该研究纳入了174例ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者。所有患者年龄均大于18岁，且均未接受过化疗（或者曾经接受化疗但已经停药超过6个月），疾病较为稳定（无症状的脑部转移者也可以纳入）。研究主要终点为PFS。在所有接受治疗的患者中，86例患者接受厄洛替尼150mg/d治疗，87例接受卡铂+吉西他滨/多西他赛（GC/DC方案）化疗。经过18.9个月的随访发现，厄洛替尼组患者PFS显著优于GC/DC方案组（HR=0.37， P<0.0001）。厄洛替尼组DCR显著高于GC/DC方案组（90% vs 84%， P<0.001），患者耐受性较好，生活质量显著提高。该研究表明也同样证实了，对于晚期不吸烟肺腺癌患者，尤其是带有EGFR突变的患者，厄洛替尼一线治疗疗效显著优于常规化疗。

一项随机Ⅲ期临床研究（FASTACT-Ⅱ）结果提示，在非选择性晚期NSCLC患者中，双药化疗联合间插厄洛替尼一线治疗6个周期，继以厄洛替尼维持治疗与对照组（双药化疗加安慰剂）的PFS分别为7.6个月和6.0个月，总生存期分别为18.3个月和15.2个月。对 EGFR基因突变状态的亚组分析结果显示，仅 EGFR基因敏感突变的患者获益，而 EGFR野生型患者并未从这种治疗模式中获益。

尽管 EGFR突变晚期NSCLC接受EGFR-TKIs，取得了较好的疗效，但不同 EGFR突变和性别之间，疗效也存在差异。在西班牙的研究中，19外显子缺失患者PFS明显长于21外显子L858R突变患者，后者进展风险增加80%（ P<0.02）。男性患者疗效差于女性患者，男性进展风险较女性增加130%（ P<0.001）。

总之，目前有足够证据表明，对于 EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，推荐一线使用EGFR-TKIs（许多国家和地区已批准吉非替尼和厄洛替尼为一线治疗药物，我国批准了吉非替尼、埃克替尼，美国和我国台湾已批准阿法替尼为一线治疗药物）；对于 EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期，然后采用厄洛替尼维持治疗。

吉非替尼是第一个获准上市用于晚期NSCLC二、三线治疗的分子靶向药物。IDEAL 1和IDEAL 2两项Ⅱ期临床试验的结果促使美国食品与药物管理局（FDA）在Ⅲ期临床试验尚未完成时就快速批准了吉非替尼作为铂类制剂为基础化疗（一线化疗）和多西紫杉醇化疗（二线化疗）失败的局部晚期或转移性NSCLC的治疗药物。400多例晚期、既往接受过化疗的晚期NSCLC患者加入2项吉非替尼单药治疗的多中心Ⅱ期临床研究，患者随机分为吉非替尼250mg/d组和500mg/d组。在IDEAL 1研究中，患者既往接受过1和2个化疗方案；大部分患者用吉非替尼作为二线治疗，250mg/d和500mg/d组的ORR分别为18.4%和19.0%，症状改善率为40.3%和37.0%，OS为7.6个月和8.0个月，两组的DCR分别为54.4%和51.4%，二线与三线治疗之间的疗效无区别。IDEAL 2研究中，患者已经接受过2个以上的化疗方案，大部分患者用吉非替尼治疗作为四线治疗，250mg/d和500mg/d治疗组的ORR分别为11.8%和8.8%，MST分别为6.1个月和6.0个月，1年生存率均为25%。2个研究中的总体症状改善率相似，IDEAL 1中是40.3%，IDEAL 2中是43.1%。症状改善出现较快，中位时间是在治疗后8～10天（第1次评估的时间），症状缓解与肿瘤ORR和OS改善有一致性。在IDEAL 2研究中，所有入选病例都是有症状的患者，经治疗后肺癌症状缓解的患者比例，在ORR的患者中是100%，在病情稳定的患者中是81%。有症状改善患者MST为13个月，无症状改善者MST只有5个月。同样也告诉我们，500mg组疗效并不优于250mg组，且不良反应明显增加，因此吉非替尼临床使用标准剂量为250mg/d。

ISEL是吉非替尼的首个随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在28个国家的210个中心开展，研究对象为接受过1～2个化疗方案失败的晚期NSCLC患者，2003年7月至2004年8月共入组1692例患者。主要研究目标是OS，次要目标包括到治疗失败时间（TTF）、ORR和生存质量（QOL）。总体结果显示，与安慰剂相比，吉非替尼未能看到生存期上的优势，吉非替尼和安慰剂组的MST分别为5.6个月和5.1个月，1年生存率为27%和22%（ P=0.11）。但分层分析发现：342例亚裔患者生存期明显改善，PFS为9.5个月，优于安慰剂组的5.5个月（ P=0.01）；MST延长了4个月，几乎是其他受试组的2倍。对吸烟状态分析也发现，非吸烟者生存期明显改善，MST为8.9个月，较吸烟或曾吸烟组的6.1个月明显延长（ P=0.01）。该研究也再次验证了IDEAL 1和IDEAL 2的研究结论，即对亚裔、女性、非吸烟、腺癌，吉非替尼治疗有效，耐受性好。

2005年2月吉非替尼在中国上市，依据就是ISEL中预设亚洲亚组的生存分析及中国吉非替尼注册临床试验的结果。中国注册临床研究结果显示在159例晚期NSCLC患者中，吉非替尼单药取得了27%的ORR，3.2个月的PFS，10个月的MST。这一结论随后进一步得到中国多个中心临床病例报道结果的证实（表5-6）。

一些随机对照Ⅱ～Ⅲ期临床研究探讨了吉非替尼对比多西紫杉醇二线治疗晚期NSCLC的疗效与安全性。Cufer等进行了一项Ⅱ期研究（second-line indication for Gefitinib in NSCLC，SIGN），比较吉非替尼和多西紫杉醇治疗141例化疗失败的晚期NSCLC患者的疗效。主要研究目标是症状改善，次要研究目标包括生活质量、ORR、OS及安全性。吉非替尼和多西紫杉醇的PFS分别为3.0个月和2.8个月。症状改善率为36.8%和26.0%，生活质量改善率33.8%和26%，ORR分别为13.2%和13.7%，MST分别为7.5个月和7.1个月。多西紫杉醇组患者3～4级不良反应发生率显著高于吉非替尼组（25.4% vs 8.8%）。基于上述数据，在亚洲启动了2个与多西紫杉醇对照的Ⅲ期临床研究，并得到了不同的结果。日本V15-32 Ⅲ期临床研究比较了吉非替尼和多西他赛二线治疗晚期NSCLC总体生存的差别。来自50个研究中心的489例患者入组。这是一项观察OS的非劣性研究，结果显示两组之间的OS和PFS差异无统计学意义（ P值分别为0.330、0.335）。根据预定的标准，非劣性试验并不能证明吉非替尼在OS方面不劣于多西紫杉醇。需注意的是，吉非替尼组中36%的患者在病情进展后接受多西他赛治疗，40%的患者未接受进一步治疗。而在多西紫杉醇组，疾病进展后接受吉非替尼治疗的比例高达53%，未治疗者仅26%。该研究发现吉非替尼明显提高了ORR（22.5% vs 12.8%， P=0.009）、延长了TTP（HR=0.63，95%CI：0.51～0.77）和改善了生活质量。韩国进行的多中心开放随机Ⅲ期的临床试验（ISTANA）纳入161例一线治疗后疾病进展或复发的NSCLC患者，按1∶1比例随机分组，分别接受吉非替尼（250mg/d）或多西他赛（75mg/m ²，每3周方案）治疗。结果显示，在ITT人群中，吉非替尼组和多西他赛组的PFS分别为3.3个月和3.4个月，但6个月时的无进展率分别为32%和13%（HR= 0.729， P=0.0441），与多西紫杉醇组相比，吉非替尼使疾病进展风险下降了27%。吉非替尼组和多西他赛组的ORR分别为28.1%和7.6%（OR=4.74， P=0.0007），差异显著。吉非替尼组较多西他赛组有OS获益的趋势（HR=0.606，95%CI：0.35～1.05）。该研究人群的人口学特征非常具有代表性，代表了接受过治疗的亚洲晚期NSCLC患者，除组织学类型、性别等有微小差异外，主要人口学特征与其他参数与INTEREST试验亚洲亚组数据相似。这两个研究结果产生差异的主要原因，目前解释是由于后续治疗不均一所致，在V15-32研究中，更多多西紫杉醇组患者接受了后续的治疗。

INTEREST是一个更大样本的有关吉非替尼对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究。研究结果显示，吉非替尼对晚期NSCLC患者的二线治疗的疗效与多西他赛相似，但耐受性更好。该研究在全球24个国家的149家研究中心进行。1466例（322例为亚洲患者）既往接受过化疗（≥1个含铂类药物化疗方案）的晚期NSCLC患者被随机分为吉非替尼组（250mg/d，口服）或多西他赛组（75mg/m ²，1小时内静脉输注完毕，每3周1次），两组患者在腺癌、女性、不吸烟、PS状态、既往接受化疗方案方面比较均衡。对1433例符合要求的患者进行分析表明，吉非替尼与多西他赛相比，其改善OS的非劣效性假设被证实：死亡事件数分别为593个和576个，HR=1.020，达到预先定义的非劣效性标准；MST分别为7.6个月和8.0个月，1年生存率32%和34%（HR=1.020，96%CI：0.905～1.150），达到了预先设定的HR<1.154的要求。亚组分析显示除了之前接受过2个化疗方案亚组的总生存在多西他赛组略优于吉非替尼组外（ P=0.0311），其他各亚组如女性、吸烟、腺癌、年龄、PS等，吉非替尼的疗效与多西他赛相似。在 EGFR基因高拷贝数患者中，吉非替尼（85例）与多西他赛（89例）相比的优效性未得到证实；死亡事件数为72例对71例（HR=1.09， P=0.62）；MST为8.4个月和7.5个月。INTEREST研究在OS上达到了主要终点，证明了吉非替尼OS与多西他赛相似，药物安全性和耐受性资料显示吉非替尼显著优于多西他赛，生活质量改善率也高于多西他赛组。

CTONG 0806研究为一项多中心、随机对照、开放标签的Ⅱ期临床试验，该试验针对无 EGFR突变的晚期NSCLC患者，旨在对培美曲塞与吉非替尼用于二线治疗时的疗效进行对比考察。招募对象为局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者，患者此前曾接受过铂制剂为基础的化疗，且第18～21外显子不存在 EGFR突变。患者按1∶1的比例随机接受每天口服250mg吉非替尼的方案治疗（G组），或在每21天中的第1天接受500mg/m ²的培美曲塞联合维生素B ₁₂及叶酸补充治疗（P组），直至出现病情进展、毒性无法接受或因其他原因中止治疗。主要终点为PFS，次要终点为4个月及6个月时的无进展生存率、OS、ORR。主要终点PFS方面，G组为1.6个月，P组为4.8个月，HR为0.51（95% CI：0.36～0.73， P<0.001）。GP两组患者总缓解率分别为14.7%及13.3%（ P=0.814），DCR分别为32.0%及61.3%（ P<0.001）。CTONG 0806临床试验首次证明，与吉非替尼相比，培美曲塞二线治疗 EGFR野生型晚期NSCLC患者可显著改善其PFS及DCR。 EGFR野生型患者并未从EGFR-TKIs药物吉非替尼二线治疗中取得获益。

总之，吉非替尼二、三线治疗晚期NSCLC有效，疗效与二线化疗相当，但不良反应更轻，耐受性更好，伴有生活质量的明显改善。

加拿大国立癌症研究院进行的BR.21研究，首次证实厄洛替尼与安慰剂相比，二、三线应用显著改善患者OS。该研究共有17个国家的82个中心加入，2001年11月至2003年2月入组了731例患者，这些患者至少接受过1个以上方案的化疗，厄洛替尼治疗组57.4%的患者年龄大于60岁。治疗组427例，口服厄洛替尼150mg/d，持续到疾病进展或出现不可接受的毒性反应，结果显示厄洛替尼组的ORR为8.9%（35例部分缓解，3例完全缓解），而安慰剂组ORR<1%，中位有效持续时间分别为为7.9个月和3.7个月。DCR在厄洛替尼组为45%，安慰剂组为27.5%（ P=0.004）。与安慰剂比较，PFS更具优势，分别为2.2个月和1.8个月（HR=0.61， P<0.001），OS分别为6.7个月和4.7个月（HR=0.70， P<0.001），1年生存率为31%和22%。亚组分析显示，不论性别、年龄、PS评分、治疗前疾病持续时间、吸烟状况、组织学类型（腺癌或非腺癌）、亚裔和非亚裔、既往治疗的疗效、先前的化疗方案与化疗周期数及EGFR表达状况等，厄洛替尼治疗均能改善NSCLC患者的生存时间。

在吉非替尼的研究中，临床受益主要局限于腺癌、亚洲人群患者。吸烟状态是最大疗效的预测因子，不吸烟者对于吉非替尼反应的可能性最大。这些临床预测因子得到了ISEL Ⅲ期临床研究结果的支持。相反，尽管女性、腺癌、亚洲人群和不吸烟能够预测厄洛替尼的反应：女性的ORR（14.4%）比男性（6.0%）高（ P=0.006）；腺癌（13.9%）高于鳞癌（3.8%）或其他组织类型（4.5%， P<0.001）；不吸烟患者（24.7%）高于吸烟者（3.9%， P<0.001）；亚裔患者（18.9%）高于非亚裔患者（7.5%， P=0.02）；但是厄洛替尼对所有亚组人群均有明显的生存改善作用（表5-7）。事实上，甚至男性吸烟鳞癌患者也能从中获益，厄洛替尼组MST明显长于安慰剂组（HR=0.66， P=0.016）；分别为5.5个月和3.4个月。根据BR.21的试验数据，2004年11月厄洛替尼通过FDA认证，获准用于曾接受治疗的晚期NSCLC。

BR.21的数据进一步得到TRUST研究的结果支持。TRUST是大型的开放的Ⅳ期临床试验，进一步验证了BR.21Ⅲ期临床试验的结果，研究旨在观察厄洛替尼治疗不宜放化疗或既往放化疗失败且不宜进入其他厄洛替尼相关研究的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者的疗效。在7000多例晚期NSCLC患者中，厄洛替尼单药治疗ORR为12%，SD达56%，DCR高达68%，1年生存率为39%。来自东亚5个国家或地区的数据更好，ORR为22%～29%，PFS为22～28周，1年生存率为52%～63%。中国共16个中心参加了此项研究，共入组520例，DCR高达78%，MST为15.6个月。而3～4级的不良反应发生率小于3%。82%的患者出现皮疹，但重度皮疹的发生率仅为10%，其他副作用也少见。台湾TRUST亚组分析显示女性、腺癌有皮疹患者疗效好。男性患者中位TTP为16周，而女性患者可长达34.1周（ P<0.0001）；鳞癌患者TTP为8.7周，而腺癌/支气管肺泡细胞癌患者长达31.7周（ P<0.0001）。无或1级皮疹患者中位TTP为16周，出现≥2级的皮疹患者长达36.0周（ P<0.0001），ECOG PS评分为0～1分的患者其中位TTP为25.1周，是PS评分为2分的患者12.1周的2倍，但差异未达到统计学上的显著性意义。因此，厄洛替尼耐受性良好，因不良事件需要减量和停药的患者极少，尽管皮疹发生率较高，但多为轻中度，与既往大型临床试验如BR.21的结果一致。

埃克替尼是由我国自主研发的第一个肺癌分子靶向药物，有“国产易瑞沙”之称。国内开展的埃克替尼与吉非替尼疗效比较的Ⅲ期非劣效性ICOGEN研究中，共纳入395例未经选择的复治晚期NSCLC患者，其中199例接受埃克替尼125mg，每日3次，196例接受吉非替尼250mg/d。随访结果显示，埃克替尼组的PFS略优于吉非替尼组［HR=0.84；95% CI：0.67～1.05；中位PFS 4.6个月（95% CI：3.5～6.3） vs 3.4个月（95% CI：2.3～3.8）； P=0.13］。安全性方面，埃克替尼组也表现出了较好的耐受性。这些结果表明，未经选择的复治晚期NSCLC患者使用埃克替尼疗效不劣于吉非替尼。

国际多中心的TAILOR Ⅲ期临床研究结果显示， EGFR野生型晚期NSCLC患者二线使用厄洛替尼的PFS和总生存期均显著短于多西他赛。多西他赛与厄洛替尼的PFS分别为2.9个月和2.4个月，6个月的无进展生存期率分别为27.3%和16.5%。同样，DELTA研究结果也证实 EGFR野生型晚期NSCLC患者二线使用厄洛替尼的PFS和ORR均差于多西他赛，两者的PFS分别为1.3个月和2.9个月，ORR分别为5.6%和20.0%。CTONG 0806研究结果显示，二线使用培美曲塞或吉非替尼治疗 EGFR野生型非鳞癌的晚期NSCLC患者的PFS分别为4.8个月和1.6个月，疾病控制率（DCR）分别为61.3%和32.0%。上述3项研究结果均表明， EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗应首先考虑化疗。

目前晚期NSCLC标准二线治疗的药物主要有多西紫杉醇、培美曲赛、吉非替尼和厄洛替尼。培美曲赛和多西紫杉醇疗效相似，但前者不良反应明显减轻。在靶向治疗和传统化疗的对比方面，吉非替尼和多西紫杉醇疗效相似，但药物耐受性和安全性明显优于多西紫杉醇，而且患者生活质量改善率也显著优于多西紫杉醇。厄洛替尼疗效显著优于安慰剂，在中国人群中，单药治疗也取得了较好的疗效与安全性；与多西紫杉醇或培美曲赛对比的临床研究正在进行中。吉非替尼与厄洛替尼疗效对比的研究及吉非替尼与埃克替尼疗效对比的研究结果提示，3种EGFR-TKIs作为二线治疗对晚期NSCLC患者的疗效相似。总之，EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）可用于晚期NSCLC患者的二线或三线治疗，而对于 EGFR基因敏感突变的患者则优先推荐EGFR-TKIs； EGFR野生型的患者不建议优先推荐EGFR-TKIs二线治疗。

局部晚期NSCLC（ⅢA与ⅢB）患者主要采用放疗联合化疗的治疗策略。目前放化疗疗效还不能令人满意，虽然同步放化疗优于序贯放化疗，但同时也增加治疗毒性反应。EGFR表达的肿瘤细胞对放射的敏感性差，杀灭表达EGFR的肿瘤需要更高放射剂量，而且放射损伤可引起EGFR信号通路的激活，从而增加损伤的修复和细胞存活。EGFR-TKIs是特异性的EGFR抑制剂，两者联合理论上讲可能是一个好的策略。动物实验研究也提示吉非替尼联合胸部放疗在小鼠模型是安全的，不会增加放射性损伤和间质性肺炎的风险。为此，一些临床专家探讨了EGFR-TKIs联合胸部放疗在局部晚期NSCLC中的治疗价值。

2004年Rischin等在美国临床肿瘤年会上报道了他们Ⅰ期临床试验的结果。28例患者接受了60Gy胸部放疗联合250mg/d的吉非替尼，每周卡铂和逐步递增剂量的紫杉醇（25mg/m ²、35mg/m ²和45mg/m ²），该研究未观察到剂量限制性毒性，2例发生了3级放射性食管炎，5例发生了2级放射性肺炎。PET结果显示完全缓解率为55%，临床完全缓解率为27%，3年生存高达60%，结果令人鼓舞。接着，Ready等采用紫杉醇/卡铂联合吉非替尼诱导治疗后，根据PS状态分为两组，PS为0～1分采用相同方案联合胸部放疗，而PS2分患者接受吉非替尼单药联合胸部放疗，结果显示PS 0～1分组MST为12个月，1年生存率为47%，反而不及PS2分组（MST为19个月，1年生存率为60%）。但该研究发现吉非替尼不增加胸部放疗的毒性反应。进一步分子标志物分析提示 EGFR突变不影响吉非替尼联合放疗的疗效。

2008年ESMO公布的两项研究涉及这一领域。其一分析了18例无法手术的ⅢA～ⅢB期NSCLC患者（PS：0～2分），在接受同步放化疗之后未发生疾病进展者以150mg/d的剂量进行6个月的厄洛替尼维持治疗并评估疗效。结果表明，接受厄洛替尼维持治疗者有近30%的ORR，DCR高达88.9%。18例患者中仅3例患者因毒性反应而停药，表明Ⅲ期NSCLC患者标准同步放化疗后以厄洛替尼作维持治疗有效且并未增加毒性。另一项研究比较了单纯放疗与放疗联合厄洛替尼治疗Ⅰ～ⅢA期NSCLC的效果，结果显示，联合厄洛替尼不增加照射区域的不良反应，DCR达83.3%，高于单纯放疗组；提示对于不宜化疗的Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者，放疗基础上加用厄洛替尼可行且耐受性良好。

Martinez等在2008年的ASCO会议上报道了放疗联合厄洛替尼治疗不可手术或无法耐受化疗NSCLC患者的多中心、随机、开放的Ⅱ期临床研究的结果。30例患者随机接受胸部3DRT 66Gy/33Fx或胸部3DRT 66Gy/33Fx+厄洛替尼，结果显示两组患者的放射性食管炎发生率分别为40% vs 23%（均无3～4级反应），放射性皮炎发生率分别为50%（无3级） vs 8%（3级），放射性肺炎发生率分别为20%（10%为3级） vs 8%（无3～4级），与厄洛替尼相关的不良反应主要为轻至中度皮疹（61.5%）和腹泻（23%）。因此，厄洛替尼联合胸部3DRT不增加放射野皮肤毒性，患者耐受性好，但有关的生存资料还在进一步随访中。目前也有TKIs和放疗相互加重肺损伤的个例报道，因此可能需要更多的研究来进行观察。

对于一线化疗后进展的患者，TKIs联合放疗亦极具前景。2014年 Journal of Clinical Oncology一项Ⅱ期临床研究入组24例接受以铂类为基础的化疗后出现进展的患者，给予立体定向放射治疗同步erlotinib靶向治疗，共有52个部位接受了立体定向放射治疗，中位PFS14.7个月，中位OS 20.4个月，仅6.4%患者疾病进展出现在既往接受过放疗的区域，提示放疗在转移病灶治疗中的价值。一项EGFR-TKIs同步放疗治疗晚期/转移性NSCLC的Ⅱ期临床研究显示，胸部肿瘤局部控制率96%，中位PFS为10.2个月，中位TTP为6.3个月，PFS为21.8个月。1、2、3年OS分别为57%、45%、30%，且治疗耐受性良好，提示该联合治疗模式安全有效。

总之，EGFR-TKIs联合胸部放疗在局部晚期NSCLC治疗中的作用尚未得到完全确认，有待今后进一步研究。

临床前研究显示吉非替尼能增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，并对裸鼠脑肿瘤有一定的抑制作用，目前关于吉非替尼和厄洛替尼治疗NSCLC患者颅内转移灶有效的个案报道比较多，但联合WBRT的研究比较少。2007年的WCLC会议韩国报道厄洛替尼联合WBRT治疗10例NSCLC脑转移患者，MST为8.2个月，比预期的4.2个月延长了4个月。

一项观察厄洛替尼联合WBRT治疗NSCLC脑转移患者疗效的Ⅱ期临床研究，入组的40例患者经治疗后，总疾病控制率为86%，中位生存期11.8个月；其中17例明确 EGFR突变状态的患者中， EGFR突变型和 EGFR野生型的PFS分别为19.1个月和9.3个月，整个治疗中没有增加神经系统的毒性。说明EGFR-TKIs联合WBRT较单纯WBRT或许可以提高疗效。然而最新的一项Ⅲ期临床研究实验（RTOG 0320），在比较了WBRT+SRS、WBRT+SRS+替莫唑胺、WBRT+SRS+厄洛替尼3种治疗方案后发现：WBRT+SRS联合厄洛替尼或替莫唑胺治疗方案缩短了患者的生存期，并且增加了毒副反应。NSCLC伴1～3个脑转移灶的126例患者入组，随机分为WBRT+SRS组（44例）、WBRT+SRS+替莫唑胺组（39例）、WBRT+SRS+厄洛替尼组（41例），3组的PFS分别为13.4个月、6.3个月、6.1个月，WBRT+SRS组的生存期较其他两组明显延长（ P<0.01），6个月内WBRT+SRS组的中枢神经系统症状进展率和生存质量较其他两组有明显优势（ P<0.01），3组的3～5级毒副反应率分别为11%、41%、49%（ P<0.01）。其他的二期临床试验则报道EGFR-TKIs联合WBRT是安全有效的（表5-8）。但由于这些研究样本量较小、混杂因素较多，结论还有待设计更加完善的多中心，大样本的临床试验来考证。

颅内进展是晚期NSCLC-TKIs治疗失败的重要原因之一，文献报道TKIs治疗后颅内失败发生率为22%～33%。基础研究表明TKIs对放射治疗有增敏作用，Weickhardt等对TKIs治疗后颅内失败的患者给予全脑放疗和（或）立体定向放射手术治疗，同时继续使用TKIs，从首次疾病进展到二次疾病进展的中位时间为7.1个月。目前认为对于TKIs治疗后颅内失败的患者，在颅外疾病控制稳定的情况下可以继续使用TKIs，同时对颅内病灶给予全脑放疗和（或）立体定向放射手术治疗，这不仅能充分消灭非交叉抵抗的肿瘤克隆，还能够最大化TKIs治疗获益。

肿瘤脑转移本身是否导致血脑屏障的破坏、EGFR-TKIs能否透过血管屏障以及WBRT后能否打开血脑屏障从而使EGFR-TKIs发挥疗效等，这些问题有待进一步的研究来解答。

基础研究显示某些化疗药物与EGFR-TKIs联合有增效作用。目前有4个大样本国际多中心Ⅲ期临床研究对比化疗+EGFR-TKIs与化疗+安慰剂一线治疗晚期NSCLC（表5-9），均未取得疗效的改善。

INTACT 1和INTACT 2是2个随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，评价吉非替尼联合化疗在晚期NSCLC一线治疗中的作用。INTACT 1共入组1093例晚期NSCLC患者，随机接受吉西他滨联合顺铂+吉非替尼（250mg/d）/吉非替尼（500mg/d）/安慰剂，研究显示3组的MST分别为9.9个月、9.9个月和11.1个月（ P=0.4560）；1年生存率分别为44%、41%和43%；ORR分别为44.8%、50.3%和49.7%，均无明显差别，但也未出现预期之外的不良事件。INTACT 2研究中，1037例患者随机一线给予紫杉醇联合卡铂+吉非替尼（250mg/d）/吉非替尼（500mg/d）/安慰剂，MST分别为9.8个月、8.7个月和9.9个月（ P=0.638），1年生存率分别为42%、41%和37%，ORR分别为28.7%、30.4%和30.0%，也均无显著性差别，虽然在吉非替尼组观察到剂量相关性的腹泻和皮疹，但也无预期之外的不良事件发生。这两个研究的结果均显示常规化疗联合吉非替尼不能进一步改善总体生存。

TALENT研究是一项吉西他滨/顺铂（GP）方案联合厄洛替尼或安慰剂一线治疗晚期NSCLC的多中心Ⅲ期随机对照双盲研究，在美国之外的其他国家和欧洲共27个国家进行，共入组了1172例初治晚期NSCLC患者。试验组采用6周期吉西他滨和顺铂联合化疗，同时口服厄洛替尼150mg/d直到疾病进展，入组患者大多为白种人。结果厄洛替尼组的MST为301天，而安慰剂组为309天，两组差别无统计学意义。结果提示GP方案联合厄洛替尼不能增加疗效，但患者耐受性良好，主要是轻度到中度的皮疹和腹泻。Miher等对TAIENT研究进一步分析发现不吸烟者接受联合厄洛替尼治疗者和安慰组的MST分别为23个月和10个月（HR=0.49），差异具有显著性，提示选择合适人群接受化疗联合EGFRTKIs是关键。

TRIBUTE是比较6周期的PC方案联合厄洛替尼或安慰剂一线治疗晚期NSCLC的随机对照双盲Ⅲ期临床研究，参与该研究的为美国150个中心的1079例患者。厄洛替尼组的ORR为21.5%、MST为10.8个月，而安慰剂组分别为19.3%和10.6个月，两组之间差异无统计学意义。同样，研究认为厄洛替尼不能提高PC方案的疗效。进一步分析显示生存期超过4个月且厄洛替尼治疗直至肿瘤进展的患者生存期显著延长。生存期超过4个月的861例患者中，厄洛替尼组MST为13.6个月，而安慰组为12.2个月（ P=0.04）；生存时间超过6个月的740例患者中，厄洛替尼组MST为15.4个月，而安慰组为13.8个月（ P=0.007）。

以上4个大型Ⅲ期临床研究结果显示，无论近期疗效ORR和TTP，还是生存率和时间，EGFR-TKIs联合化疗并不比单纯化疗的疗效好。因此，对于非选择性晚期NSCLC，不推荐采用化疗联合EGFR-TKIs的治疗策略。分析其原因可能是多方面的：化疗和EGFR-TKIs针对同样的细胞群，化疗的效果掩盖了EGFR-TKIs的作用；化疗直接和间接影响了EGFR的功能和（或）表达，使得EGFR-TKIs相应靶点表达下降或消失，影响疗效；化疗与靶向药物在细胞周期方面相互拮抗，细胞毒药物主要作用于细胞周期的M期，EGFR-TKIs诱导细胞停滞于G ₁期，从而减少了化疗有效的S期与M期细胞数目。

EGFR-TKIs联合同步化疗取得阴性结果，究其原因目前分析认为两者细胞周期上相互干扰，EGFR-TKIs导致肿瘤细胞停止于G ₁期，而化疗主要作用于S期与M期细胞，先用EGFR-TKIs则肿瘤细胞周期被阻止于G ₁期，从而导致化疗敏感的细胞群体明显下降，而产生相互干扰。因此，同时联合应用的失败，并不排除序贯应用的可行性。因此，一些研究探讨了EGFR-TKIs与化疗序贯应用在晚期NSCLC治疗中的价值。

假设如果先使用化疗，诱导细胞在M期停滞和凋亡后，再使用EGFR-TKIs进一步增强该效应，两者序贯治疗是否可能发挥疗效叠加作用？FAST-ACT就是首个建立于上述理论基础上的一个Ⅱ期临床研究。

来自7个国家的154例患者（94%为亚裔）在接受含铂吉西他滨化疗的同时随机口服厄洛替尼/安慰剂150mg/d d15～28，病情稳定及有效患者继续服用厄洛替尼150mg/d或安慰剂，直至病情进展或毒性不可耐受。结果显示厄洛替尼组（ n=76）和安慰剂组（ n=78）8周时无进展率（NPR）分别为80.3% vs 76.9%，无显著性差异，但ORR分别为36.8% vs 24.4%，PFS分别为7.2个月 vs 5.5个月（ P=0.005），并降低疾病进展风险43%，差异具有显著性。该联合方案患者耐受性也较好，证实厄洛替尼与一线化疗序贯得当，可显著延缓疾病进展。

FAST-ACT研究似乎让人看到EGFR-TKIs与化疗序贯应用的曙光，但是这种联合模式是否为最佳模式，还需要级别更高的临床研究证据来验证。Ⅲ期临床研究FASTACT-Ⅱ有关结果已经陆续公布。在FASTACT-Ⅱ的研究中，既往未经治疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC，随机分到吉西他滨（d1、d8） +顺铂/卡铂（d1） +厄洛替尼（d15～28），每4周给药1次，共6个周期，之后厄洛替尼150mg/d维持治疗至疾病进展；吉西他滨（d1、d8）+顺铂/卡铂（d1） +安慰剂（d15～28），每4周给药1次，共6个周期，之后安慰剂维持至疾病进展。主要研究终点为PFS。研究结果显示，化疗联合EGFR-TKIs组的PFS长于化疗联合安慰剂组（HR=0.57，95%CI：0.47～0.69； P<0.0001）；OS也延长（HR=0.79，95%CI：0.64～0.99； P =0.0420）。在入组研究的451例患者中，有210例是 EGFR突变状态未知的患者，其中104例入化疗联合EGFRTKIs组，106例为化疗联合安慰剂组。 EGFR突变状态未知患者的亚组分析显示，化疗联合EGFR-TKIs组与化疗联合安慰剂组的PFS为7.1个月和6.0个月（HR=0.61， P=0.0011）；OS为18.1个月和16.2个月（HR=0.98， P=0.6431）。化疗联合EGFR-TKIs组毒副反应的发生率、严重程度均与化疗联合安慰剂组相当，而化疗联合EGFR-TKIs组中患者的生活质量更好。

Davies等探讨了厄洛替尼与多烯紫杉醇2种不同联合方式的Ⅰ期临床研究，A组采用每周大剂量厄洛替尼，B组采用第2～16天口服常规量的厄洛替尼，2组化疗方案均采用多西紫杉醇，75mg/m ²，第1天应用，每3周重复。共有20例患者参加该项研究。发现B组联合模式优于A组，10例患者中，1例CR，3例轻微缓解和2例SD，DCR高达50%。为此，他们选择B组联合模式进行Ⅱ期临床研究，共有37例接受过多线化疗的晚期NSCLC患者参加了这项Ⅱ期研究，半数患者吸烟；取得了35%的缓解率，5.8个月的PFS，显示出了较好的疗效。

入组患者为ⅢB/Ⅳ期NSCLC，不吸烟，腺癌，随机接受一线厄洛替尼或厄洛替尼联合PC（6个周期）后厄洛替尼单药维持，主要研究终点为PFS，并探索性分析TKI疗效与 EGFR和 KRAS突变之间的关系。研究结果显示，两组PFS未见显著性差异（5.0个月 vs 6.6个月； P=0.1988）。亚组分析显示，两种治疗方式均对 EGFR突变的患者有更高的生存获益（厄洛替尼单药组：PFS 14.1个月 vs 2.6个月，OS 31.3个月 vs 18.1个月；厄洛替尼联合PC组：PFS 17.2个月 vs 4.8个月，OS 38.1个月 vs 14.4个月）。

迄今为止，EGFR-TKIs与一线含铂化疗同步联用的研究均未显示生存获益，序贯或交替显示出一定的希望。由于受检测条件限制，我国仍有80%的初诊NSCLC患者 EGFR突变状态未知。对于 EGFR突变状态未知的患者，FASTACT-Ⅱ模式、EFGR-TKIs与化疗交替治疗能延长患者的PFS和OS，不增加患者的毒副反应，并且能够改善患者的生活质量。由于肿瘤存在的异质性，交替治疗或许能给患者带来更好的疗效，这一点值得探索。

1999年，世界卫生组织出版了修订的肺癌分类系统，其严格规定了支气管肺泡细胞癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）的定义，将沿着肺泡结构鳞片状扩散，没有间质、血管或胸膜累及的腺癌，称为单纯的BAC。根据这一严格修订的定义，NSCLC中BAC发生率小于5%。BAC进一步可分为非黏液型（60%～65%），黏液型（20%～25%）和混合型（12%～14%）3种。非黏液型的BAC预后最好，直径小于2cm的孤立型非浸润性BAC可为手术切除所治愈。黏液型BAC倾向于形成卫星结节和肺炎型，预后差于非黏液型的BAC。

目前对于孤立型和局限型BAC应尽可能手术切除，而对弥漫型BAC主要治疗方法为化疗或EGFR-TKIs。2006年的中国肺癌专家BAC诊疗共识中指出：对晚期的BAC一线治疗方案可采用EGFR-TKIs。这一共识的建立基础理论为EGFR-TKIs的疗效与EGFR突变明显相关。意大利的Marchetti分析了860例肺癌患者的 EGFR突变情况，传统腺癌（没有BAC成分）的 EGFR突变率为6%，伴BAC特征肺腺癌的 EGFR突变率26%，非黏液型BAC突变率为32%，黏液型BAC没有突变。

SWOG 0126临床试验评价了吉非替尼对BAC的治疗价值，发现该药ORR为16%，MST为12个月，疗效等同于SWOG 9714的紫杉醇96小时细胞毒药物的化疗。有意思的是，作为一线方案（69例）有效率19%，二线方案（2例）有效率则仅为9%。Kris研究也显示厄洛替尼治疗75例BAC，ORR为24%，MST超过12个月。

目前东西方对于EGFR-TKIs一线治疗BAC的数据不尽相同，来自韩国和日本的报道，总共有110例的NSCLC接受吉非替尼一线治疗，其中大部分为腺癌（包括BAC），总有效率26.5%～69%，1年生存率55%～73%。而欧美175例EGFR-TKIs一线治疗的NSCLC，SD为23%～46%，ORR只有4%～18%，与亚裔患者明显不同。

肺癌属于老年性疾病，50%以上晚期肺癌患者的发病年龄在65岁以上。最近SEER资料显示美国初诊肺癌患者的中位发病年龄已达到71岁。由于老年患者生理性功能退化与伴随疾病的存在，其对化疗的耐受性下降，不良反应增加，老年NSCLC的治疗备受重视。而且对于80岁以上老年人，目前化疗缺乏有效的证据。目前EGFR-TKIs已广泛用于晚期NSCLC二线或三线治疗，不良反应轻，耐受性好，是老年晚期患者治疗的选择之一。

Jackman等探索了厄洛替尼单药治疗≥70岁老年肺癌患者，发现该药耐受性好；ORR为10%，SD为41%；疾病相关症状如呼吸困难、疲乏、咳嗽和疼痛明显改善，MST为10.9个月，皮疹和腹泻是主要不良反应。Takashi等应用吉非替尼治疗≥70岁老年晚期NSCLC，在30例患者中取得了23%的ORR，MST为11.9个月，结果非常令人鼓舞；并发现吉非替尼的疗效在不吸烟患者中更佳。Merimsky等报道TRUST试验中>70岁晚期NSCLC一线采用厄洛替尼治疗的疗效，共有451例患者参加了研究，中位年龄为78岁，ORR为14%，DCR为54%，PFS为16.4周，与培美曲塞或培美曲塞联合吉西他滨疗效相似。安全性方面，大部分老年患者使用厄洛替尼安全性良好，3～4级不良反应发生率低，并可在减量后缓解。SWOG 0341研究中，厄洛替尼一线治疗PS为2分的82例晚期老年患者（鳞癌占22%，吸烟者占91%），DCR为43%，1年生存率24%，PFS期为2个月。在一项综合3个NEJ研究（001，002，003）的分析中，一线吉非替尼对比化疗治疗 EGFR基因敏感突变的老年晚期NSCLC患者的结果显示，ORR分别为73.2%和26.5%，PFS分别为14.3个月和5.7个月，均有显著差别，其中NEJ002显示老年与中青年患者一线吉非替尼治疗的毒性和生活质量无差异。该研究结果表明 EGFR基因敏感突变的老年患者一线使用吉非替尼的疗效较好，其毒性可以耐受。另外一项厄洛替尼与安慰剂治疗不能耐受一线化疗的晚期NSCLC患者的随机Ⅲ期临床研究（TOPICAL）结果显示，厄洛替尼较安慰剂的疾病进展风险降低了17%。老年或功能状态评分差的患者应用吉非替尼或厄洛替尼与单药化疗疗效的汇总分析，EGFR-TKIs组汇总了5项研究，共330例患者，单药化疗组汇总了10项研究，共1095例患者，结果显示EGFR-TKIs组的ORR为18%，DCR达到50%，而单药化疗组的ORR为12%，DCR为36%。WJTOG 0402研究结果显示，对于老年腺癌患者一线应用吉非替尼的ORR为20%，DCR为47%，中位PFS为2.7个月，OS为11.9个月。最常见的毒性反应是皮疹，其他的包括腹泻、食欲减退、肝功能障碍和贫血等，但所有的毒性反应均轻微且容易处理。不吸烟患者的ORR为43%，DCR为57%，中位PFS为7.1个月，中位OS为13个月，提示在优势人群的老年患者或功能状态评分较差的患者，一线使用吉非替尼有较好的疗效及良好的耐受性。

因此，对于PS评分为2分、老年、无法耐受化疗或不愿接受化疗的晚期患者，可以一线单药使用EGFR-TKIs，其疗效与既往研究中类似患者接受化疗的效果相仿。对于 EGFR基因敏感突变的老年患者，推荐使用EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）治疗；对于老年或不能耐受化疗、 EGFR突变状态未明的NSCLC患者，由于中国患者 EGFR基因突变率较高，且没有其他有效的治疗方式，可试用EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）治疗，并密切观察疗效和毒性及不良反应。因此，对于老年患者来说，无论一线还是二线治疗，EGFR-TKIs都是一个较好的选择。

在卡铂/吉西他滨联合吉非替尼/安慰剂的INTACT-2研究中，试验组总体患者没有生存受益，而在部分腺癌的亚组中，那些接受吉非替尼治疗≥90天的患者显示出生存延长，提示吉非替尼作为单一药物维持治疗NSCLC可能有效。因此人们意识到可能在化疗起效后，肿瘤负荷处于最低状态下，应用EGFR-TKIs可继续有效地抑制肿瘤的生长。

SWOG 0023研究是对不能手术的Ⅲ期NSCLC经过同步放化疗加多西紫杉醇巩固治疗后，随机比较吉非替尼维持治疗和安慰剂的Ⅲ期临床研究，原计划入组672例患者，中期分析显示，吉非替尼组（118例） MST 23个月，明显差于安慰剂组（125例）35个月（ P=0.013），研究因此中止。结果提示：在未经选择的Ⅲ期NSCLC患者，吉非替尼维持治疗不能改善生存，其原因尚不清楚。为此，目前普遍认为对于同步化放疗+多西紫杉醇巩固化疗后，不主张吉非替尼的维持治疗。

日本的Hida等在2008年的ASCO上报道了这一Ⅲ期研究，含铂双药方案化疗3个周期后的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，随机比较吉非替尼维持治疗与继续含铂双药方案化疗。2003年3月至2005年5月，共603例初治且PS评分0～1分的患者入组，随机接受最多6个周期的含铂两药方案化疗或者3周期化疗后口服吉非替尼250mg/d维持，吉非替尼维持治疗组和继续化疗组的OS相比无统计学差异，分别为13.68个月和12.89个月（ P=0.10），但PFS有明显差异，分别为4.6个月和4.27个月（HR=0.68， P<0.001）。亚组分析发现，在腺癌患者中吉非替尼组OS明显优于继续化疗组（15.42个月 vs 14.33个月， P=0.03）（图5-4）；提示吉非替尼维持治疗对晚期NSCLC可能有临床获益，尤其是腺癌患者。

以厄洛替尼进行维持治疗的SATURN研究共纳入近900例在4周期一线含铂双药化疗后未发生疾病进展的晚期NSCLC患者，随机分组后给予厄洛替尼维持治疗或安慰剂直至疾病进展。显示厄洛替尼维持治疗可显著改善PFS，并将意向性分析（ITT）和EGFR IHC阳性人群的疾病进展风险分别降低了29%和31%。无论患者的性别、种族、病理类型和吸烟史如何，均可从厄洛替尼维持治疗中获得显著延缓疾病进展的益处，而女性、亚裔、非鳞癌和不吸烟等EGFR-TKIs优势人群有从厄洛替尼维持治疗中获益更大的倾向。最新生存数据分析证实，SATURN研究中厄洛替尼维持治疗较安慰剂组显著改善了OS（12.0个月 vs 11.0个月， P=0.0088，死亡风险显著降低了19%；即使是 EGFR野生型的患者亦可从厄洛替尼维持治疗中显著获得生存益处（OS 11.3个月 vs 10.2个月， P=0.0243）。此外，厄洛替尼维持治疗还显著提高了ORR和DCR，并延迟了疼痛症状的出现和镇痛药的使用，该组最常见的不良反应为腹泻和皮疹，但程度达到3级以上的比例仅分别为4%和9%，并且未对患者的生活质量带来不利影响。

有关维持治疗，除取得OS显著改善的SATURN外，尚有培美曲塞的JMEN研究。对比这两项研究可以发现，SATURN研究中非亚裔、鳞癌和吸烟患者比例更高。此外，JMEN研究中培美曲塞仅延长了非鳞癌患者的PFS和OS，而未能为鳞癌患者带来获益。SATURN研究中厄洛替尼维持治疗将鳞癌患者的疾病进展风险显著降低了24%。此外，厄洛替尼维持治疗后发生疾病进展的患者仍有71%接受了后续治疗，与既往晚期NSCLC研究中约50%的患者因体力状态恶化无法接受后续治疗的状况相比，显示出增加后续治疗机会的优越性。因此，厄洛替尼维持治疗为一、二线治疗之间架起了一座桥梁，使患者能在有限的治疗期内接受更积极的治疗，更大限度地延缓疾病进展，从而优化了晚期NSCLC的治疗框架。

是另一项随机对照Ⅲ期临床研究验证了SATURN试验的结果。入选了非鳞癌晚期NSCLC患者，在接受含铂双药联合贝伐珠单抗4个周期治疗未发生疾病进展的患者随机分为贝伐珠单抗维持组与贝伐珠单抗联合厄洛替尼组，两组临床特征参数基本平衡。结果显示联合厄洛替尼后，患者疾病进展风险明显下降。这种联合方式安全性与耐受性好，未观察到新的不良事件信息。

是国内使用吉非替尼作为维持治疗的Ⅲ期临床研究。纳入了296例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，所有患者已经完成4个周期的一线含铂双药的化疗，且病情稳定，PS为0～2分。所有患者按1∶1分配到吉非替尼组（250mg/d）和安慰剂组，一线化疗结束3～6个月后，开始维持治疗。随访结果显示，吉非替尼组的PFS明显优于安慰剂组［4.8个月（95%CI：3.2～8.5） vs 2.6个月（95%CI：1.6～2.8）；HR=0.42，95%CI：0.33～0.55； P<0.0001］；其中吉非替尼治疗的 EGFR基因敏感突变亚组的PFS延长更为显著，两组PFS分别为16.6和2.8个月（HR=0.17），表明晚期NSCLC患者，特别是 EGFR基因敏感突变的患者可以从吉非替尼维持治疗中获益。

一项厄洛替尼用于维持治疗的荟萃分析（纳入SATURN、ATLAS和IFCT-GFPC0502研究）结果显示，厄洛替尼能够延长一线化疗后疾病控制的晚期NSCLC患者的PFS和OS。所有亚组患者都能从厄洛替尼维持治疗中获益，但女性、非吸烟、非鳞癌患者获益最大，可能与这些人群 EGFR突变率较高有关。SATURN研究的亚组分析结果发现， EGFR基因敏感突变的患者使用厄洛替尼维持治疗较安慰剂组的PFS显著延长。2015年ASCO会议报道了在局部进展或转移的非鳞非小细胞肺癌东亚患者中一线培美曲塞联合顺铂治疗后吉非替尼维持治疗对比单纯吉非替尼治疗的随机Ⅲ期研究最终OS结果（NCT：01017874）。本研究旨在比较培美曲塞联合顺铂治疗后吉非替尼维持治疗（PC/G）与单纯吉非替尼治疗（G）经临床选择但 EGFR状态未知的晚期NSCLC患者，主要终点为PFS。研究分析发现两组PFS差异没有统计学意义，尽管HR更倾向联合组（PC/G）（HR=0.85；95%CI：0.63～1.13， P=0.261）。在 EGFR突变阳性亚组中，PC/G和G两治疗组间PFS差异无统计学意义（HR=0.83，95%CI：0.42～1.62； P=0.585）；在 EGFR野生型亚组中，PC/G组较G组PFS延长且差异具有统计学意义（HR=0.18，95%CI：0.06～0.51； P=0.001）。在 EGFR野生型亚组中，PC/G组较G组延长患者OS。在 EGFR突变亚组中（尤其是外显子19缺失亚组），G组较PC/G组延长OS。因此，对于一线化疗获得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期NSCLC患者，可考虑选择吉非替尼或厄洛替尼进行维持治疗。

在过去的3～5年，维持治疗出现，试图改善NSCLC患者的总生存。正如2014年NCCN指南中所述，有一些维持治疗方案是可行的。首先，在继续维持治疗中，起始是铂类为基础的双药治疗，然后可以用两药中非铂类药物继续维持直到疾病进展。第二，在换药维持化疗中，开始给予铂类为基础的双药治疗，然后使用一种不同的方案直到疾病进展。合适的维持治疗的选择依赖于肿瘤组织学，基因突变或重排的存在与否，患者身体状况。根据2014年的指南，维持治疗适合于肿瘤缓解或者疾病稳定的患者，而不是所有患者的标准治疗。继续维持治疗的1级推荐包括单药贝伐珠单抗和单药西妥昔单抗，尽管后者很少使用。ECOG 4599是一个关于继续维持治疗的试验，从中看到了生存获益。Sandler等发现将贝伐珠单抗添加到紫杉醇+卡铂中治疗复发或晚期NSCLC患者可得到明显的生存获益。然而，根据PointBreak Ⅲ期试验的结果，培美曲塞、卡铂和贝伐珠单抗治疗后使用培美曲塞和贝伐珠单抗维持治疗，相比于紫杉醇、卡铂和贝伐珠单抗后贝伐珠单抗维持，不能改善总生存。