皮肤毒性是最常报道的不良反应，发生率在2/3左右，常见反应包括痤疮样皮疹、甲沟炎及甲裂、毛发改变、皮肤干燥、超敏反应、黏膜炎等（表8-1）。EGFR-TKIs的皮肤毒性/皮疹不属于过敏反应，而是皮肤EGFR介导的细胞信号通路受到干扰的结果。体外研究显示，小分子TKIs如吉非替尼或厄洛替尼竞争性抑制ATP与受体胞质区的结合阻止自身磷酸化和激酶活化的同时伴有炎症细胞化学诱导物的释放，从而诱导白细胞积聚，释放蛋白酶类导致角质化细胞凋亡。大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，进一步导致皮肤损伤。由于EGFR诱发多效性细胞反应，每种药理学干预都造成多种下游信号如MAPK通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-AKT通路、应激激活的蛋白激酶通路包括蛋白激酶C和Janus激酶/信号转导和转录活化因子（JAK/STAT）通路的抑制，导致EGFR依赖性生存的细胞发生生长受抑和凋亡。EGFR抑制剂可抑制基底角化细胞EGFR的磷酸化，并减少MAPK的表达，从而导致角化细胞的生长抑制、提前分化及异常迁移，促使某些皮肤反应的发生。抑制EGFR介导的信号通路可引起生长抑制和凋亡、细胞迁移减少、细胞黏附和分化增加、炎症反应激活，进而影响角化细胞，导致特异性的皮肤表现。目前认为这是触痛、甲周炎以及丘疹样脓疱等症状的主要原因。正常上皮和滤泡角细胞存在EGFR表达，EGFR在上皮细胞增殖分化等方面发挥重要作用，它可以刺激表皮细胞生长，抑制其分化，保护细胞抵抗紫外线相关损伤，抑制炎症并加速创面愈合。有证据提示EGFR表达或活性改变可伴有上皮异常增生和分化；皮肤毒性的机制还包括上皮角化过度和滤泡阻塞或炎症性反应。

EGFR-TKIs引起的皮疹通常为痤疮样皮疹，呈丘疹脓疱样改变。皮疹的发生率随研究和药物而异，在BR.21研究中，皮疹发生率为79%，多为轻中度，3级和4级皮疹发生率分别为8%和1%。单抗皮疹发生率相对较高，在FLEX研究中，接受西妥昔单抗治疗的患者痤疮样重度皮疹的发生率为10%，而单纯化疗组<1%。皮疹似乎是药物剂量依赖性的，高剂量时，皮疹的发生率高，且较重。在IDEAL 1和IDEAL 2的研究中，500mg吉非替尼组皮疹发生率显著高于250mg的吉非替尼组。皮疹通常累及皮脂腺丰富、暴露于阳光的部位，包括颜面部（前额、鼻子、下颌、颊部）、上胸部、背部、头皮、腹部、臂部和腿部，而手掌和脚掌通常幸免。EGFR-TKIs性皮疹与痤疮具有不同的组织学改变，前者主要为脓疱样，不伴有粉刺，皮脂腺通常不受影响。皮疹通常在EGFR-TKIs治疗后1周左右发生，2～3周达到高峰。皮疹的发生经历以下几个阶段：感觉障碍伴皮肤红斑（第0～1周），丘疹脓疮疹（第1～3周），结痂（第3～5周）及红斑性毛细血管扩张症（第5～8周）。皮疹反应是可逆的，通常在停药4周内完全恢复，不留下瘢痕。东亚人群皮疹发生率稍高于白种人，但重度皮疹发生率相似。皮疹可引起明显的疼痛和瘙痒，并影响美观，呈现出刺痛、烧灼感、刺激感、眼睛干燥与疼痛和睡眠障碍等临床表现。

为斑片状皮肤变暗。EGFR-TKIs引起的色素沉着是炎症性的，通常见于丘疹脓疱性皮疹，皮肤炎症或其他原因如湿疹之后。随着EGFR-TKIs治疗的持续，色素沉着似乎缓慢进展。产生色素沉着的机制目前不明，有人认为EGFR-TKIs引起的黑素细胞功能改变或炎症后的过程，引起色素转运至基底角细胞或皮肤巨噬细胞增加；另外有学者认为接触阳光会加重这个状态。色素沉着目前缺乏有效的治疗方法，建议避免阳光直接照射。

EGFR-TKIs治疗时，可出现浅表毛细血管扩张，使皮肤呈红色区域，主要是丘疹脓疱性皮疹反应的晚期表现。通常见于面部、耳廓及其后、胸部、背部和肢体。它的发生是由于结缔组织破坏或上皮发芽超出坏死角细胞引起的支持组织丧失。这种状态随着时间而消退，有时留下色素沉着。

皮肤干燥在接受EGFR-TKIs治疗的患者中相当常见。它的典型表现为皮肤干燥、脱屑和皮肤瘙痒，尤其多发于肢体和丘疹脓疱性皮疹区域，发生率为7%～35%，而瘙痒发生率为8%～35%。它通常发生于EGFR-TKIs治疗后2～3个月内，通常持续数月。干燥症见于指端、脚趾和脚后跟，可以继发金黄色葡萄球菌感染，伴有急性渗出性皮炎和黄色结痂。干燥症在年长、既往接受过化疗和存在过敏性湿疹史的患者中较重，并可以转变成慢性皮脂缺乏性湿疹。

EGFR在维持上皮通透性屏障方面发挥重要作用。EGFR-TKIs引起角细胞分化异常，上皮角质层和皮脂腺功能受到破坏，从而使得上皮丧失保留水分的能力。瘙痒症也是上皮干燥的结果，是通透屏障异常后的主要表现。

长期EGFR-TKIs治疗可引起毛发的异常。EGFR在上皮、汗腺和头发滤泡中表达，其中以上皮基底层和头发滤泡外根梢的表达水平最高。EGFR表达与角细胞增殖呈负相关，有证据显示角细胞分化和成熟受EGFR调控。动物实验提示EGFR信号在头发滤泡和皮肤正常发育和分化方面发挥关键作用。EGFR-TKIs治疗前后皮肤活检病理结果示角质层明显变薄、变致密；在头发滤泡中有明显的角质聚集，扩张的漏斗腺中有微生物的存在。这些改变可能是末端角细胞分化异常的结果。有人认为上调细胞周期素依赖性激酶抑制剂p27Kip1（负性生长调节因子）可能是吉非替尼影响毛发滤泡和上皮平衡的机制之一。

EGFR-TKIs性毛发异常包括炎症、非瘢痕脱发、异常毛发生长、眉毛和眼睫毛变粗和面部多毛症。EGFR-TKIs治疗后，患者毛发生长缓慢、变细、变脆和变卷，可见到非瘢痕性轻度脱发，常发生于头皮、上肢和腿部。睫毛粗长症定义为睫毛变长、变粗、变硬、变卷和色素改变等，通常引起视觉不适。多毛症见于女性面部和口唇部。对于脱发目前缺乏有效的治疗，影响美观而严重的面部毛发增加可采用石蜡脱毛或激光来去除。

甲周炎和指甲改变属于EGFR-TKIs治疗后的晚期事件，通常影响手指和脚趾。甲周炎发生率为12%～16%，典型者见于服药4～8周出现，伴有明显的疼痛。指甲改变有指甲生长缓慢、变脆，有时断裂，可以累及任何手指或脚趾，有时会妨碍患者体力劳动或影响穿鞋。

甲周炎的发病机制不明。组织学检查示肉芽肿组织，伴有明显的毛细血管充血和弥漫性炎症细胞浸润，包括浆细胞、淋巴细胞和一些中性粒细胞等。有时可培养出金黄色葡萄球菌。甲周炎可以自行缓解，停用EGFR-TKIs后数天内消失。

指甲下灶性出血是甲床的小区域出血，较少见，可呈线样红色或红黑色，似木刺。它们的形态、颜色、分布和发生率多变，可伴有疼痛。

EGFR-TKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关。多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是EGFR-TKIs临床获益的标志，尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到广泛研究。一项厄洛替尼治疗57例晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究结果显示，0度皮疹患者的中位生存期为1.5个月，1度及2～3度皮疹的中位生存期分别为8.5个月及19.6个月（ P<0.05）。随后2项Ⅲ期临床试验：厄洛替尼治疗含铂方案失败的晚期非小细胞肺癌（BR.21）及厄洛替尼联合吉西他滨一线治疗胰腺癌（PA.3），进一步证实皮疹与总生存（OS）显著相关性：在BR.21研究中，与无皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者总体生存明显延长（HR=0.41， P<0.001；HR=0.29， P<0.001）；而在PA.3研究中，出现中至重度皮疹与总体生存及无病进展生存期（PFS）明显相关（ P<0.001），被认为是重要的预后因素。TRUST试验台湾地区中期分析结果亦显示无皮疹及1度皮疹者中位无进展生存期为18周，而2度以上皮疹者36周（ P<0.0001）。TRUST研究提示皮肤毒性反应可能是EGFR-TKIs的疗效预测因素，但对患者的生活质量产生了巨大的影响。2012年ASCO会议上Roman等针对皮疹出现的时间窗进行了研究报道，研究发现大多数患者接受厄洛替尼治疗后的皮疹在2周内出现，峰值在3～5周，随后逐渐减退，如非必须，厄洛替尼不应该减量。出现皮疹的时间达10周的患者，OS较好，研究结果提示我们治疗的时间窗将在EGFR-TKIs相关性皮疹的治疗中占有重要作用。比较西妥昔单抗联合伊立替康与西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌的关键性随机Ⅱ期试验中，西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应的患者有效率显著高于未出现皮肤反应的患者（联合组25.8% vs 6.3%， P=0.0005；单药组13.0% vs 0）。另一项比较西妥昔单抗联合顺铂治疗转移性/复发性头颈部肿瘤的Ⅲ期随机临床试验也显示出现皮肤反应患者的生存期要优于无皮肤反应者，但是未达统计学差异。

最近，一项纳入33个文献的荟萃分析，共纳入6798例NSCLC患者，将患者按照皮疹发生有无、皮疹发生的严重程度分成两个不同标准的组别进行荟萃分析。研究结果显示，皮疹发生组对比皮疹未发生组有明显的生存获益。具体为ORR和DCR明显的提高（RR=2.225，95%CI：1.658～2.986；RR=1.96，95%CI：1.58～2.43）。同样的结果也出现在按皮疹严重程度标准进行分组的分析中，皮疹程度≥2级的较皮疹程度<2级的患者有着更高的ORR和DCR（RR=1.63，95%CI：1.19～2.22， P=0.697；RR=1.45，95%CI：1.24～1.70， P=0.027）。生存期方面，皮疹发生组对比皮疹未发生组有着明显的PFS和OS优势（HR=0.45，95%CI：0.37～0.53；HR=0.40，95%CI：0.28～0.52），而皮疹越严重PFS和OS越长（HR=0.57，95%CI：0.50～0.65；HR=0.53，95%CI：0.35～0.71）。

皮疹与生存期相关性的结论仍有待更多前瞻性、多中心、大样本研究的证实，但是需要提醒的是治疗中无皮疹发生并不意味着EGFR-TKIs无效。

皮肤毒性的分级和评价是比较皮肤毒性反应并确定治疗反应的基础，但是皮疹的分类与定义随研究而异。通常皮肤毒性/皮疹采用NCI-CTCAE分级系统来评价。NCI-CTCAE 2.0版本是根据体表面积大小来分级的，但可能不适用于EGFR-TKIs所致皮肤毒性的严重程度的评价，它需要根据局部强度和严重程度，而不是单纯根据皮疹范围来评定确定。NCICTCAE 3.0版本将痤疮样皮疹作为一个单独分类，根据干预需要进行分级。但是这个分级仍然属于主观性的，不同医生间的评价结果存在差异（表8-2）。另一个分级标准是根据患者症状来进行的。

中国专家组在NCI-CTCAE3.0版本基础上对其进行了简化，根据皮肤损害的范围，有无主观症状、对日常生活的影响与否及有无继发感染来评定，使之能更好地指导临床的分级治疗，并将皮肤毒性分为3级（图8-1，表8-2）。

范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几乎无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染。

范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象。

范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。

皮疹是EGFR-TKIs常见不良反应，尽管它不威胁患者生命，但可影响患者对治疗的依从性。问卷调查显示，约32%的医生曾因皮疹停止EGFR单抗的治疗，76%医生曾中断单抗的治疗。积极处理皮疹，有助减少治疗中断率，从而提高治疗的临床受益率。2015年第20届NSCCN会议上美国癌症支持疗法多国学会（MASCC）专家组组长Lacouture教授对靶向治疗药物相关皮肤毒性的治疗进行了最新总结，他认为最佳治疗策略是早期干预，这是预防癌症治疗皮肤副作用恶化的关键。预防性治疗可以减少患者的皮肤损害或防止恶化。推荐在开始靶向药物治疗后，在皮肤毒性反应出现之前，准备能有效治疗皮肤毒性的药物，推荐接受EGFR抑制剂治疗的患者使用皮质类固醇、口服抗生素、保湿剂治疗皮肤毒性。

在临床实践中，合理的预防性措施及患者教育至关重要。应加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即应告知可能发生的皮肤不良反应，告诉患者皮疹与生存之间具有很好的相关性，增强患者正确应对皮肤不良反应的信心。由于EGFR-TKIs皮肤反应属于光敏性，受一些刺激因素的影响，日光接触会加重皮疹。因此，应叮嘱患者减少日晒时间，注意避免直接阳光照射。出门时，建议使用SPF>15的广谱防晒用品。每天应保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。不要接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥。有趾甲倒刺的患者用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应，EGFR-TKIs治疗期间需改变足部受力习惯、穿宽松、透气鞋；EGFR-TKIs治疗前1周即热温水泡足（在用药中继续）或食用盐+水+白萝卜片（或花椒）（煮沸）泡足后涂抹护肤物或硅霜可预防足部皮疹的发生。积极治疗足癣。

当皮肤损害发生后，首先确定病变程度，然后依照严重程度进行逐级处理。轻度皮肤毒性一般观察或局部用药即可，中至重度毒性者除局部用药外，还需口服药物治疗。

患者可能无需任何形式的干预，也可局部使用皮炎平、1%或2.5%氢化可的松软膏或氯林可霉素（1%凝胶）、红霉素软膏。对皮肤干燥伴瘙痒者，可予薄酚甘油洗剂每日2次或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。不应因轻度毒性而更改EGFR-TKIs剂量。2周后对皮疹程度再次评价，若情况恶化或无明显改善则进入中度毒性处理。

局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏，并口服氯雷他定，对皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂瘙痒局部，每日1～2次。有自觉症状者应尽早口服米诺环素或多西环素100mg，每日2次，其目的在于利用米诺环素的非特异性抗炎样作用和抑制金属蛋白酶活性。2周后对皮疹再行评估，若情况恶化或无明显改善则进入下一级处理。

干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加。必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙，并可减少EGFR-TKIs剂量；若合并感染，则选择合适抗生素进行治疗，如头孢呋辛250mg，每日2次，2～4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或中止治疗。

皮肤毒性的处理应个体化，根据皮疹的严重程度、种类和部位来制定治疗方案。原则是早期干预，避免阳光接触。应用合适的防阳光措施（含氧化锌）。皮肤毒性在接受阳光、热和湿度后会加重。常规应用润滑剂能够缓解皮疹干燥。对于防止皮肤皲裂，局部使用克林霉素胶在许多病例是有效的。当丘疹出现时，开始应用，一旦丘疹开始消退，应停止。

治疗干燥症通常应用润滑剂，润滑剂中常含有醋酸胺或5%～10%的尿素，以缓解皮肤的干燥。当皮肤干燥出现时，应停用酒清洗剂或胶，鼓励患者采用湿润霜（含油性），应当注意避免应用闭塞性的局部制剂，因为它们增加滤泡炎发生。若干燥症与皮炎并存时，推荐短期局部应用激素（1～2周）。并可口服抗组胺药物来控制瘙痒症。

一些前瞻性随机对照研究探讨了四环素类制剂对61例EGFR单克隆抗体引起皮疹的预防作用（表8-3）。将接受EGFR-TKIs治疗的患者随机采用四环素（500mg，每日2次）或安慰剂治疗。尽管四环素不能防止EGFR单抗引起的皮疹，但是该组皮疹严重程度明显减轻。第4周时，2度皮疹发生率在四环素组为17%，而对照组为55%（ P=0.04）；治疗减轻了皮肤烧灼感、刺痛感和刺激症状。

STEPP（Panitumumab皮肤毒性评价方案）是第一个比较积极治疗EGFR单抗引起皮疹的疗效的前瞻性研究。将接受Panitumumab联合化疗二线治疗转移性结肠癌患者随机分为预处理组和非预处理组。预处理组在首次Panitumumab治疗前24小时开始采用每日皮肤治疗，共6周；措施包括皮肤湿润、防阳光措施、1%氢化可的松软膏和多西环素100mg，每日2次口服。而非预处理组，在皮疹出现后再治疗，方案由研究者决定。结果显示，预处理组≥2度皮肤毒性发生率较非预处理组减少了50%；出现严重皮肤毒性的时间和首次出现≥2度皮肤毒性的时间也明显推迟。

对指甲脱色、褶皱等改变，可不做特殊处理。一旦出现甲沟炎，则可应用金银花水泡脚/手，莫匹罗星（百多邦）、环丙沙星（达维邦）或夫西地酸（立思汀）外涂，每日1～2次；若症状无缓解，给予米诺环素100mg，每日2次，或头孢呋辛（西力欣）250mg，每日2次口服；严重者可外科拔甲治疗。局部使用皮质激素和口服合成四环素能有效地控制甲周炎。晚期病变如甲沟有过量的肉芽肿样组织，应用硝酸银无菌湿敷。应鼓励患者避免向手指加压、咬指甲，避免剪指甲太短，不要穿紧鞋。

作为临床医生，我们要注重并加强与患者的沟通交流，使用EGFR-TKIs之前应向患者告知可能发生的皮肤不良反应，并正确向患者解释皮疹严重程度与生存获益的关系，增强患者正确应对皮肤不良反应的信心，指导患者采取正确的预防措施。嘱咐患者尽量减少日晒时间，注意避光。每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。不要接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂抹温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥。建议患者使用SPF>18的广谱防晒用品。有趾甲倒刺的患者用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应，EGFR-TKIs治疗期间需要改变足部受力习惯、穿宽松、透气鞋；积极治疗足癣。