恶性肿瘤细胞的典型生物学特征是细胞的异常增殖与低分化。细胞增殖和分化受基因调控，从分子生物学的角度来看，恶性肿瘤可视为基因疾病。在动物和人类细胞的基因组中存在一类参与细胞生长、代谢，促进和调节细胞增殖分化的基因，称为原癌基因（protooncogene），原癌基因过度表达则称为癌基因（oncogene）。另一类基因控制细胞生长、增殖及分化，并能抑制肿瘤生长，称为抑癌基因（tumor suppressor gene）。原癌基因与抑癌基因表达的适量产物是维持细胞正常增殖与分化的必要条件，一旦原癌基因与抑癌基因表达与调控失衡，可引起细胞增殖与分化的异常而导致肿瘤发生。因此，癌基因与抑癌基因是细胞癌变的关键。肿瘤的发生是一个多阶段逐步演变的过程，涉及一系列基因改变，通常单一基因的突变不足以致癌，多种基因变化的积累才会引起细胞生长和分化的控制机制紊乱，使细胞生长失控而癌变。

癌基因按其存在部位可分为病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）和细胞原癌基因（cellular proto-oncogene，c-onc）两大类。根据当代癌基因学说的论证，病毒癌基因是逆转录病毒基因组中可使被感染动物细胞癌变的基因。细胞原癌基因则是所有动物细胞基因组中与病毒癌基因有相似结构和功能的基因。

病毒癌基因并不是病毒复制生活周期中的组成部分，逆转录病毒在感染动物细胞后，很可能通过重组整合到细胞原癌基因附近，与之融合，才成为有转化能力的肿瘤病毒。Varmus和Bishop等证明第一个被发现的病毒癌基因 v- src与细胞原癌基因存在关联性，病毒在转导过程中从细胞“捕获”了细胞原癌基因DNA序列，形成了病毒癌基因。从生物进化上看，病毒癌基因和细胞原癌基因可能本来就是同源的。

病毒癌基因虽然来自宿主细胞的原癌基因，但二者在结构及蛋白产物的功能上均有不同，病毒癌基因缺少内含子序列，其转录受病毒基因组两端的长末端重复序列控制，具有很高的转录活性。原癌基因中原有的具有调节功能的内含子及两侧转录调节序列大都在与病毒基因整合时丢失，即原癌基因被病毒进行了“改造”，具有高效表达性。原癌基因产物两端成分的丢失，导致与病毒蛋白发生融合，常常引起其功能的改变，如SRC蛋白C末端19个氨基酸的丢失使其酪氨酸激酶活性大大加强，而且大多数病毒癌基因存在点突变，具有转化细胞能力，不需激活就具有诱发肿瘤的作用。

细胞原癌基因本是正常细胞中固有的基因，正常情况下参与细胞增殖与分化的调控，对维持细胞的正常功能，调节生长或分化有着重要作用。原癌基因在通常情况下，具有极低的转录活性，原癌基因被激活后高表达可诱导正常细胞转化，则称为癌基因。癌基因依赖其表达产物（通常称为转化蛋白）通过不同的途径和方式，改变细胞的生长和分化程序，引起细胞的癌变。只有当细胞原癌基因在不恰当的时间和空间被激活而发生异常（过度的）表达时，才具有使细胞发生恶性转化的作用。原癌基因激活的机制主要有点突变、染色体重排、基因扩增、启动子插入和甲基化改变等。

经过多年研究，人们从哺乳类和人的细胞中鉴定出与病毒癌基因高度同源的细胞原癌基因，根据基因产物在细胞内的定位和生物学功能可将其分为生长因子类、生长因子受体类、非受体蛋白激酶类、信号转导分子类、转录因子类、细胞凋亡基因类和细胞周期蛋白类等（表1-1），以下重点介绍与肺癌发生关系较为密切的癌基因。

包括 HER1/EGFR/ErbB1、 HER2/Neu/ErbB2、 HER3和 HER4基因。属于表皮生长因子受体类，它们与相应的配体结合后，形成同源二聚体或异源二聚体，使受体的酪氨酸激酶发生自磷酸化，从而激活细胞内的信号传导通路，调节细胞的增殖、凋亡、血管发生、黏附和运动性，在肿瘤发生和疾病进展中起关键性作用，其中表皮生长因子受体（EGFR）和HER2的过表达或调节异常与肺癌的发生发展关系密切，EGFR过表达率尤为显著（43%～89%），HER2过表达率在5%～50%，后者过表达主要见于非小细胞肺癌（NSCLC）。这种过表达的蛋白已成为肺癌治疗的靶点之一。EGFR与HER2异源二聚体是肺癌常见的形式。

分为 HRAS、 KRAS和 NRAS三类，编码分子量为21kD（p21 ^ras）鸟苷酸结合蛋白，生化与生物学特性极其类似于G蛋白，故也称小G蛋白。在细胞内的信号转导中，RAS蛋白在激活的跨膜受体与下游蛋白激酶的传递中起作用。肺腺癌发生中以 KRAS基因突变为主，约占 RAS基因突变的90%。15%～20%的NSCLC发生 KRAS基因第12、13和61位氨基酸的点突变，85%的点突变涉及第12位密码子。 RAS基因突变可以降低RAS蛋白水解GTP的能力，其结果是导致RAS蛋白与GTP的持续结合，引起下游信号传导通路RAF1/MAPK持续性活化，促进细胞生长。RAS这种突变可能与烟草中的多环芳烃和芳香胺的作用有关。有 KRAS基因突变的患者预后很差，还可能引起化疗和放疗耐受。

分为 N- Myc、 L- Myc和 R- Myc。该基因最初被发现于人类Burkitt淋巴瘤，位于8号染色体上，通过染色体易位而活化，最常见的是通过8号染色体与14号染色体间易位，使 Myc基因或其相邻区域与14号染色体的免疫球蛋白重链融合而被活化。Myc蛋白可与特定的DNA序列相结合而起转录因子作用。RAS信号转导通路最终会激活核内的原癌蛋白产物，Myc是其中最重要的一种。在人类肿瘤中，除染色体易位外，DNA扩增也是 Myc基因的主要改变。 N- Myc的扩增可发生在神经母细胞瘤和胶质细胞瘤中，并且与患者的病程和预后有关。

位于2号染色体，可编码胰岛素受体超家族中的一个含有1620个氨基酸的受体酪氨酸激酶。2007年Soda等首次报道了NSCLC中位于2号染色体上的 EML4基因发生断裂，调转方向，插入位于同一染色体上断裂位点相对保守的 ALK基因的20号外显子，形成融合基因 EML4- ALK，从而导致酪氨酸激酶异常表达，进而引起细胞的恶性转化。目前已发现的 ALK融合方式有10余种，在NSCLC中 EML4- ALK是 ALK融合基因中最重要的融合形式。 ALK融合基因多见于年轻、不吸烟或少量吸烟、 EGFR及 KRAS基因突变阴性的肺腺癌患者（30%～40%）。中国NSCLC患者 ALK融合基因的阳性率为3%～11%。

Friedman等对 Sox基因家族中的 Sox4进行研究发现， Sox4基因在SCLC及NSCLC细胞株中都出现过量表达，且在SCLC血清中检测有Sox4特异产物抗体的存在，而正常人的血清中并没有检测到这种产物，显示 Sox4基因的变化与肺癌有一定的关系。

MDM2基因是一种进化保守基因，编码一个含有491个氨基酸的锌指蛋白质。基因定位在12q13-14染色体区域，蛋白质定位于细胞核，半衰期很短。MDM2蛋白可与抑癌基因产物p53蛋白和Rb蛋白相结合而使后者功能失活，这是MDM2蛋白促进癌细胞生长的重要机制之一，有研究提示MDM2蛋白可能是 p53抑癌基因的负性调控因子。在肺癌组织MDM2可过度表达，且进展期肺癌MDM2表达阳性率较早期高，故认为MDM2表达与肺癌的发展有关。

抑癌基因的生物学功能与癌基因相反，在细胞增殖、分化和凋亡等过程中，癌基因调控属正向调节信号，而抑癌基因属于负向调节信号。正常时，抑癌基因起抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用，只有当抑癌基因的两个等位基因均丢失或失活时，才会丧失对细胞生长的抑制效应。许多肿瘤中均发现抑癌基因的两个等位基因均缺失或失活。抑癌基因失活和癌基因激活，使两类基因信号调控紊乱是肿瘤发生的主要原因。

Rb基因是第一个被克隆的抑癌基因，存在于染色体13q14，全长180kb，编码分子量150kD的核内磷酸化蛋白。该蛋白具有抑制细胞增殖和细胞转化作用，其磷酸化状态为 Rb基因调节细胞生长分化的主要形式。在细胞周期的不同阶段，Rb蛋白的状态不同。在G ₁期，Rb蛋白为去磷酸化状态，当细胞开始进入S期时，磷酸化状态急剧增加，并持续到G ₂期和M期。Rb蛋白磷酸化受其他蛋白激酶的调节，一旦Rb蛋白出现异常，可使细胞摆脱 Rb基因的负调节作用，使细胞表型发生变化。

Rb基因的异常主要表现为等位基因缺失和基因突变，导致mRNA和蛋白的异常。 Rb基因的异常与肿瘤发生的关系已在视网膜母细胞瘤等多种肿瘤中得到证实，肺癌中 Rb基因的缺失在SCLC中更为常见。在肿瘤的发生中， Rb基因与 p53、 Myc、 Fos、 TGF等存在相互调节的关系。

p53基因是研究最为深入和广泛的抑癌基因。 p53基因定位于人类染色体17p13.1，全长20kb，编码393个氨基酸组成的分子量为53kD的核内磷酸化蛋白，具有蛋白质-DNA和蛋白质与蛋白质结合的功能。现已明确p53是细胞生长周期中负性调节因子，与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等生物学功能有关。 p53基因分为野生型和突变型两种。野生型p53蛋白极不稳定，半衰期仅数分钟，并具有反式激活功能和广谱的肿瘤抑制作用。

p53基因除可以与某些病毒癌蛋白结合而使后者失去致癌活性外，还可与细胞内的转录因子结合，起活化和调节基因转录的作用。如 p53基因可上调 p21基因的表达， p21基因的上游调节区含有 p53基因结合位点， p21基因转录产物具有抑制cyclin D依赖性激酶（CDK）的底物磷酸化作用，导致G _l期阻滞。当细胞受到损伤后，p53蛋白通过与 p21基因的上游调节区相应位点结合，上调 p21基因的表达，使细胞阻滞于G _l期，在进入S期前修复损伤的DNA。含野生型 p53基因的细胞，在DNA受到损伤时可使细胞停滞于G ₁期，在DNA开始合成前进行损伤的修复，如损伤的DNA被修复，则可进入S期，如损伤严重而不能修复，则启动细胞凋亡；而缺乏野生型p53功能的细胞则不能被阻滞于G ₁期以修复损伤的DNA。

p53基因的缺失或突变已被证实是许多肿瘤发生的原因之一。其突变类型多样，在肿瘤中发生频率可达50%～60%；突变大多集中在第5～8外显子，错义突变多引起蛋白功能改变，表现为蛋白过表达，半衰期可延长至6～12小时，导致蛋白在细胞内积聚。肺癌中 p53基因异常包括等位基因丢失、基因突变、插入失活或蛋白-蛋白相互作用（如与病毒癌蛋白结合），而突变最常见，约60%的肺鳞癌、40%的肺腺癌、90%的SCLC有 p53基因的突变。在肺鳞癌和腺癌中，p53蛋白水平和预后呈负相关。

p16基因定位于人类染色体9p21，全长8.5kb，由2个内含子和3个外显子组成，编码CDK4的抑制蛋白，分子量为15.8kD，简称 p16。 p16既是细胞周期的有效调控者，又是抑制肿瘤细胞生长的关键因子， p16与cyclin D竞争与CDK4结合， p16与CDK4结合后能特异性地抑制CDK4活性。CDK4可使Rb蛋白磷酸化，从而解除 Rb基因对转录因子的抑制，促进细胞生长、增殖。当cyclin D与CDK4结合占优势时，其结果使细胞生长失控，细胞表型产生变化。人类肿瘤大部分类型有 p16基因的异常，主要表现为基因缺失，其中实体瘤占70%。由于 p16基因片段较小，有专一的作用靶点CDK4，因而已成为基因治疗和抗肿瘤药物的研究目标。有资料证实NSCLC细胞株及原发性NSCLC组织均可见 p16基因丢失或甲基化。

nm23基因定位于人类染色体17q22，编码区为533bp，产物由153个氨基酸残基组成，是分子量17kD的核内和胞质蛋白。 nm23基因家族中有两个成员： nm23H1和 nm23H2，二者的基因产物有高度的同源性。nm23蛋白与核苷二磷酸激酶（NDPK）的氨基酸序列有高度同源性，具有NDPK活性，同时还有与嘌呤结合的功能。因而，它可能是一种具有NDPK功能的基因。NDPK可能通过两种途径参与细胞调节：一是影响微管聚合以调节细胞运动；二是影响G蛋白的信号转导发挥负调节作用。 nm23基因是一种肿瘤转移抑制基因。将 nm23基因转染到高转移肿瘤细胞中，可使癌细胞转移潜能下降。目前发现 nm23基因参与乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的转移过程。

PTEN基因定位于染色体10q23.3，命名为10号染色体丢失的磷酸酶基因及张力蛋白同源物。 PTEN基因是具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶活性的双特异性抑癌基因，在细胞的生长发育、信号转导和细胞凋亡过程中起重要作用，并参与肿瘤细胞浸润、血管形成与肿瘤转移。 PTEN基因的突变与人类多种肿瘤的发生发展密切相关，其失活可导致PI3K/AKT信号传导通路异常活化，从而促进癌症的发生。临床研究发现PTEN的缺失表达与部分SCLC的发生发展有关，在临床分期越晚的SCLC组织中，PTEN蛋白的缺失率越高，推测在SCLC中PTEN蛋白丢失的程度与肿瘤的进展呈正相关。

肿瘤细胞的生成及其恶性生物学表型维持依赖于某个或某些活化癌基因，Weinstein将这些基因称为驱动癌基因（driver oncogenes），或癌基因成瘾（oncogene addiction）。驱动癌基因编码的产物通常在细胞内复杂的信号调控网络中发挥重要作用，研究表明癌细胞对驱动基因的抑制剂具有高敏感性。驱动癌基因的发现为肿瘤的分子靶向治疗提供了有力的理论依据。目前认为肺癌的主要驱动基因包括 EGFR突变、 KRAS突变、 ALK融合基因、 ROS1融合基因、 BRAF（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1）突变、 MET扩增、 FGFR1融合基因/突变、 PTEN突变、 PI3KCA突变、 DDR2突变（discoidin domain receptor 2）等，其他的驱动癌基因尚有 HER2突变、 PDGFRA扩增、β连环蛋白（β-catenin）突变、 RET融合基因等。