近几十年，随着人们在分子生物学及生物化学等学科的不断探索和相关实验技术的不断完善，对于蛋白激酶C的结构、信号传导方式和作用机制的认识都有了更深入的了解。诸多的临床与科学实验提示PKC家族的异常表达与一系列的疾病有关：糖尿病、肿瘤、缺血性心脏病、心力衰竭、自身免疫系统疾病、肺和肾脏疾病、多种皮肤疾病（银屑病等），同时还包括如脑卒中、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、双极神经元障碍、疼痛等一系列神经病。PKCθ的异常表达与2型糖尿病的发生有关；甲状腺病变细胞中发现PKCα、PKCβⅡ、PKCδ的异常表达。

不同的PKC亚型与不同类型的肿瘤之间存在某种联系，并且涉及肿瘤细胞浸润和转移，比如：PKCα与细胞增生有关，PKCβ与新发血管生成有关，而这两个过程都在肿瘤的生长和转移过程中起到了关键作用，所以PKC一度成为肿瘤治疗的靶点。一系列的基因和药理研究表明，其他亚型的PKC在疾病演变中也同样起到了重要作用。PKCδ可以促进前列腺癌血管的生成；胃癌、肺癌、甲状腺癌、结肠癌、乳腺癌与PKCε的过度表达有关；在非小细胞肺癌中，PKCη的水平越高，则肿瘤细胞的侵袭性和增生性就越强；PKCθ的过度表达对胃肠道的间质癌则起到了一定的作用；在乳腺癌晚期细胞中发现PKCε表达较高。同时有研究表明，PKCε在肿瘤的发生和发展过程中可能起到了重要作用，其过度表达与前列腺癌有关，PKCε水平的上调被认为是肿瘤复发和生长的标记。最近，DIT等的研究提示，在EGFR的磷酸化过程中，PKCε对于细胞存活所要求的必需基因起到了重要的干预作用。部分研究表明，无论是在体内实验还是体外实验，PKCι/λ对于癌症的发生均起到了关键作用，其在非小细胞肺癌中有高度的表达，并且对于肿瘤的发生和化疗耐药也有重要作用，PKCι/λ抑制剂可以阻断致癌基因的转录和增加化疗的敏感性。

与正常肺组织相比，PKCα在肺癌细胞中的表达是增高的，并且其向胞膜和核膜转运的能力也明显提高。此前的一些临床实验提示：PKCα的水平与肿瘤的TNM分期相关，恶性程度越高，PKCα水平越高，所以PKCα的表达水平与肺癌细胞的生长和侵袭能力有关。相关实验提示PKCα和PKCδ可以干扰非小细胞肺癌的有丝分裂，引起NSCLC细胞处于G ₂/M期的停滞和衰亡，PKCδ则引起p21蛋白处于G ₁期。Xiao及其同事的试验提示PKCε阴性突变体，可以通过细胞周期变化来抑制NSCLC细胞的进展。PKCε抑制剂可以显著增加A549细胞的毒性及促进其凋亡，超过90%人类NSCLC中都显示PKCε水平升高，所以认为PKCε对于非小细胞肺癌癌细胞的存活和生长起到了关键作用。Regala等发现在多数NSCLC细胞株中PKCι呈过度表达，且与正常肺组织相比，60%的NSCLC组织中PKCι表达明显增强，对于那些高表达PKCι的NSCLC患者来说死于肺癌的风险明显高于低表达的患者。周清华及程玺等研究发现肺癌组织中 PKCβⅠmRNA及蛋白的表达水平显著高于癌旁组织及肺良性病变肺组织。高志强等研究发现160例NSCLC组织中PKCα蛋白的阳性表达率为53.1%，明显高于癌旁组织。因此可以大胆推测PKC亚型的异常表达和活性增高，在肺癌的演变过程中起到重要作用。同时又有实验表明使用PKC抑制剂可以下调PKC含量，PKC含量的减少会促进细胞凋亡及增加细胞内药物积聚，部分逆转耐药细胞的耐药性。同时有研究表明，PKC活性与肿瘤细胞侵袭转移的能力有关，在乳腺癌及肉瘤细胞到达肺部的数小时内就可发生转移，PKC抑制剂通过抑制PKC活性来阻止肿瘤转移的速度。因此，PKC抑制剂有望成为抗肿瘤药物中一个极具价值的新的治疗靶点，特别是寻求有亚型特异性的PKC抑制剂更是各国学者研究的热点。

PKC调节剂在临床药物治疗领域受到关注基于以下几点：①在充血性心力衰竭、糖尿病等一系列疾病中，PKC同工酶功能出现了紊乱；②PKC在肿瘤的生长和转移过程中的关键作用，譬如对于细胞的增殖、血管的生化等关键点起到了重要作用；③已经有动物实验证明，从一些特殊的疾病和（或）疗效学角度来看，当不同亚型的同工酶的活动度被抑制或是激活时，也会表现出不同的作用；④部分药理学研究表明，无论是通过直接还是间接的信号传导作用，那些对于疾病有效的药物也会表现出不同的PKC活性。

目前根据作用部位的不同，习惯上将PKC抑制剂分为以下3类：①作用于PKC催化区的抑制剂：通过与ATP竞争结合PKC催化区上的ATP结合位点（V3区）而起作用，由于各种不同蛋白激酶的ATP结合位点相似，因此对PKC无明显的选择性，如1-（5-异喹啉磺酰基）2-甲基哌嗪（H-7）、K-252a、星型孢菌素（Staurosporine）及其衍生物PKC412、UCM-01、02（7-羟基星型孢菌素）；②作用于PKC调节区的抑制剂：它们可作用于PKC调节区的Ca ²⁺、磷脂酰丝氨酸、佛波醇酯、二脂酰甘油等结合位点，因而具有高选择性，如具有多醌结构的化合物Calphostin C作用部位是与佛波醇酯竞争PKC调节区的DAG结合位点，作用于二脂酰甘油结合位点的鞘氨醇（sphingosine）及苔藓虫素（bryostatin）；③作用于PKC催化区和调节区的抑制剂：如阿霉素，它是一种弱的PKC抑制剂，主要是通过与DAG竞争结合位点而起作用，另一方面又可通过与PKC调节区的佛波醇酯结合位点作用而抑制酶的活力。Staurosporine、Calphostin C和Chelerythrine作为广谱PKC抑制剂，它可以实现对aPKC及nPKC的抑制作用。Yang等学者发现Staurosporine可以通过氧化低蛋白脂蛋白来诱导血管平滑肌细胞的增生，Calphostin C和Chelerythrine则可以破坏脂蛋白脂肪酶促使人类的血管平滑肌细胞增殖。Chelerythrine同时可以降低去氧肾上腺素的水平从而引起平滑肌细胞的肥厚。目前几种热点研究的PKC抑制剂如下。

ISIS 3521是含有20个硫代磷酸结构的反义寡聚核苷酸，ISIS 3521的这种硫代磷酸结构有助于抵抗核酸外切酶和内切酶介导的降解，可以与人类 PKCα mRNA的3′非编码区进行杂交，通过裂解 PKCα mRNA来阻止其表达，抑制PKCα蛋白的合成。Miguel等在非小细胞肺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期研究中采用ISIS 3521与顺铂和吉西他滨的联合用药结果显示：当ISIS 3521使用剂量为3.0mg/（kg·d），疗程超过21天时，患者容易出现疲劳和血小板减少等不良反应，故在联合用药中可考虑顺铂和吉西他滨加用ISIS 3521［2mg/（kg·d）］，这种三联用药的耐受性良好，并且对非选择性的NSCLC患者也有中度的活性。

Enzastaurin是一种可以口服的、小分子的、作用于ATP位点的选择性PKCβ抑制剂，在Ⅰ期研究中被认为是安全的，最初被用于抑制血管生成，在临床试验中被用于淋巴瘤、神经胶质瘤、肺癌等疾病，可以通过多种途径来抑制肿瘤的生长：①诱导肿瘤细胞凋亡和抑制增殖的肿瘤细胞；②抑制肿瘤血管生成；③抑制磷酸化GSK3β ^Ser9、核糖体蛋白S6 ^Ser240/244、PKC、AKT、p42/44，干扰PI3K/AKT信号传导途径。Meng等证明Enzastaurin促进白血病细胞的凋亡，而Enzastaurin在一项对于B细胞淋巴瘤开展的Ⅱ期临床试验中表现出一定的价值。Jeremy等发现Enzastaurin在使肿瘤细胞处于凋亡阶段所达到的药物浓度与在试验人群所取得的浓度（1～4μmol/L）相类似。常见的不良反应为乏力、运动失调、血栓栓塞及贫血等。在高浓度时可以抑制PKCα等其他PKC亚型，我们知道PKCα和PKCβ在肺癌中高度表达，而Enzastaurin可以有效地以治疗剂量抑制激酶的活性，所以被用于肺癌的临床试验。在用6种人类的非小细胞肺癌癌细胞测试其对Enzastaurin的敏感性试验中，H460和腺癌LXF289细胞呈现了高敏状态，腺癌H1395细胞和A427鳞癌细胞中度敏感，而A549和H1299细胞表现出一定的耐药性。Christopher的研究提示2μmol/L浓度的Enzastaurin不会影响人类肺癌细胞的增生及对癌细胞的控制力度。Hanauske等的试验提示Enzastaurin在1.4μmol/L浓度时可以抑制肿瘤细胞和新植入肿瘤细胞的生长。在另一项大型的临床2期研究中，Enzastaurin并不能提高培美曲塞+卡铂在Ⅲb或Ⅳ期非小细胞肺癌中的抗癌活性，正是由于相关的研究结果存在一定的差异性，所以早期的临床研究可以帮助我们更好地选择Enzastaurin的使用剂量。

Staurosporine是作用于ATP结合位点的PKCα抑制剂。有报道称Staurosporine可以引起心肌细胞、口腔鳞状癌细胞、成纤维细胞等多种细胞的凋亡，经Staurosporine处理过的A549细胞在形态和形状上都会有所改变，从而更趋向圆形，并且出现了空泡破裂、染色质的退化、细胞表面微绒毛的减少等一系列凋亡的信号。实验表明，高剂量的Staurosporine（100nmol/L）可以使A549细胞中的PKC水平下降22.73%，从而引起细胞的凋亡，而且在此浓度水平浸润的发生率较低。与此相比，如果给予1nmol/L浓度的Staurosporine，不会出现显著的凋亡。Staurosporine的诱导剂PKC412和UCN-01也被用于临床的实体肿瘤和血液肿瘤的治疗。

UCN-01是从链霉菌属分离出来的星形孢菌素类似物，它是一个强有力的非选择性的蛋白激酶C抑制剂，其作用机制体现在调节与细胞周期相关的因素，如对细胞周期蛋白依赖激酶活性的抑制、p27蛋白的诱导、底物的磷酸化及细胞在G ₁期的蓄积作用。对进展期的肾癌及卵巢癌无明显效果。但Lara及MARK等的研究发现在非小细胞肺癌顺铂治疗之后加用UCN-01可起到协同作用，其作用机制与通过限制DNA损伤修复从而增加铂类诱导的细胞毒性及抑制磷酸化阻止细胞周期有关。在Edelman等对于UCN-01联合卡铂治疗晚期复治的实体性肿瘤的Ⅰ期临床试验方案中，卡铂联合UCN-01（90mg/m ²第1周期，UCN-01 45mg/m ²随后的周期）主要的毒性反应为可控制的低血压，结果提示此方案具有较好的耐受性，由于UCN-01新颖的作用机制和有希望的临床效果，对于联合卡铂或其他铂类在肺癌中的治疗是很有意义的。对于肺内单一转移细胞的治疗，UNC-01在50nmol/L浓度时可明显减少癌细胞的肺内转移。Kim研究提示UNC-01联合塞来昔布可以提高肺癌患者放疗的敏感性。

PKC412是一种可口服的多种丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，在Ⅰ期的临床试验中呈现出较好的耐受性，其不良反应与UCN-01、ISIS-3521相类似，主要表现为恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、疲劳。Monnerat等发现按照以往PKC412的推荐剂量150mg/d，恶心、腹泻的症状较重，如果PKC412在剂量为50mg/d时患者的耐受较好，且可以安全地与顺铂/吉西他滨化疗方案联合应用治疗晚期NSCLC，但其疗效还有待进一步研究。有研究提示PKC412和放射治疗联合应用，导致肿瘤细胞有丝分裂出现障碍，可以增加非小细胞肺癌癌细胞的凋亡。

Bryostatin-I是从海洋生物草苔虫的二氯甲烷中提取的，为大环内酯类化合物，是一种非选择性的经典和新型PKC激酶的抑制剂，通过抑制蛋白激酶C可展现出多重生物效应，对体内多种系统肿瘤均有拮抗作用。在临床应用中由于它可以促进阿糖胞苷的磷酸化，增强阿糖胞苷诱导及PKC介导的细胞凋亡的能力，故与阿糖胞苷联用具有协同作用。Charoentum等对12例晚期NSCLC患者进行的Ⅱ期临床试验提示Bryostatin-I的主要毒性反应为3～4级的肌痛、中性粒细胞减少、食欲减退及乏力等。而Jerome对15例患者采用同样的方法并在给药前加用地塞米松临床试验显示：此种药物联合使用无明显的临床不良反应，其主要的非血液学毒性也为3～4级的肌痛，并能够协同紫杉醇增强肿瘤细胞的凋亡作用。介于其在肿瘤异种模型中的可能前景，早在1993年就进入了临床研究，此药物一度进入了Ⅱ期临床观察试验阶段，但在进展期的黑素瘤、肉瘤、头颈部肿瘤、多发性骨髓瘤、大肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等这一类患者的试验中，未表现出明显的抗肿瘤活性，在高分化的肾癌和胃、食管癌中仅部分有效。在副作用方面，超过一半的患者表现出肌痛，而被迫提前退出研究，故总体效果有待进一步考证。基于以上特点，目前，官方数据表明（ClinicalTrials.gov），Bryostatin-I并未进行开放的试验研究。

其他类型的PKC调节剂在肿瘤治疗学方面的应用也受到了一定的限制。高剂量的Tamoxifen（一种非选择性PKC抑制剂）对于激素难治性前列腺癌和恶性的神经胶质瘤并没有带来明显的益处。尽管已经明确了PKCε具有致癌性及侵袭性，但到目前为止，PKCε抑制剂并没有广泛应用于抗肿瘤的试验中，或许是因为不能特异性地作用于PKCε上的相关位点而导致应用受限。

由于缺乏足够好的效果及存在一定的副作用，PKC抑制剂的临床试验结果并不十分理想。目前对PKC抑制剂也存在一定质疑声，导致PKC调节剂临床应用受到限制或失败，主要体现在以下几个方面：①对疾病的特殊病理生理过程不够了解，许多基础性研究并不能发现病理过程中的关键酶和信号传导通路；②临床前期研究时间不充分，运用动物模型来探索PKC相关疾病的作用时间往往有限；③由于缺乏特异性，许多PKC抑制剂可以作用于其他蛋白激酶从而影响治疗效果，多数PKC在全身普遍存在，并且扮演了重要的生理功能，故PKC抑制剂会带来一系列相关副作用；④药物在相应的作用靶点不能达到有效浓度；⑤缺乏血液相关生物标记，所以既不能提示剂量是否足够，也不能体现作用效果；⑥相关药物临床试验设计存在不足，研究者在设计临床试验时应当有效地控制影响药物临床疗效的不确定因素；⑦不能够及时从失败的临床试验中获得及分析数据，从而影响下一步试验研究的改进。

目前，对于蛋白激酶C的结构、生理生化特性、各亚型的作用及相关靶位的研究取得了很大进展，各国学者都在尝试将PKC作为切入点，着手进行疾病相关性的研究，特别是PKC抑制剂在抗肿瘤药物方面的研究。但由于仍有部分机制不是十分清楚，特别是PKC相关亚型之间存在种种特异性，且缺乏良好的选择性，从而限制了相关研究的进程，因此只有针对PKC各亚型在不同疾病中的表达水平及所起作用的关键环节进行研究，研制出特异性更高、更有效、多向靶点的蛋白激酶C抑制剂，才可能在肺癌领域的药物靶向治疗中开拓出一条新的途径。