女性患者，19岁，因“凭空闻声、凭空视物、情绪不稳5个月”于2009年3月6日入精神科病房。患者本人及其父亲提供病史。

现病史：患者入院前5个月开始，无明显诱因下出现凭空闻声，经常无故听到“有人经过、柜子被打开”的声响，并听到有人和她讲话，但看不到人。凭空视物，诉看见鬼、菩萨及没有头或缺少某一肢体的人。情绪不稳定，有时心情很好，自觉精力充沛，话多，讲话夸大、做作，爱说大道理教育别人，认为自己很有能力，像是救世主一样的存在，但说话时明显幼稚、口齿不清；有时又闷闷不乐，认为活着没有意义，反复出现自杀行为。曾在当地精神病院自购“奋乃静片”，顿服8片后即被送往医院抢救，脱险后患者又自行服用大量“奋乃静片”而再次抢救。曾同时吸入3支温度计里的水银想自杀；多次写下遗书诉“死了算了”。2个月前外走，不知道回家，3天前被家人找回。门诊拟诊“精神障碍查因”收入院。入院前无高热、抽搐、昏迷、大小便失禁现象。

既往史：从小体弱多病，贫血。10年前曾无故出现乏力、尿中带血、睡眠差。曾到某医院检查并诊断为“肝硬化、肾炎”，经对症治疗后乏力减轻、血尿消失、睡眠好转。平素性格内向。

家族史：其弟弟曾诊断为“肝豆状核变性”，服用“青霉胺”治疗。一舅表妹患“肝癌”去世。

体格检查：体温36.8℃，脉搏90次/分，呼吸19次/分，血压100/70mmHg。神志清楚，流涎，构音障碍，双侧角膜可见绿褐色宽约1.2mm的K-F环。心、肺、腹检查未见异常。双上肢平举有轻微静止性震颤，肌力正常，肌张力呈齿轮样增高，腱反射亢进，病理征未引出。

精神状况检查：意识清晰，定向准确，反应迟钝，接触交谈被动、合作，问之能答，吐字欠清晰。思维松弛，有时候答非所问，对答仅部分切题。存在病理性赘述，反复讲很多与问题无关的东西。存在片断幻听及恐怖性的幻视。有被害妄想，诉“总觉得有人想害我，但不知道是谁”。存在夸大妄想，诉“我是救世主，是来拯救穷人的”。情感欣快，兴奋话多，表情丰富但与环境及心境不协调，诉“想死”。无冲动、伤人、毁物行为。有自杀念头，曾有自杀、外走等行为。对幻觉等症状有部分自知力。

辅助检查：①血常规、肝肾功能未见异常；②脑脊液常规、生化及细菌培养未见异常；③血清铜 0.21mg/L↓（0.7～1.55mg/L），血清铜蓝蛋白 6.0u%↓（105～223u%），尿铜 830μg/L↑（40～100μg/L）；④肝脏B超提示肝脏弥漫性病变；⑤脑电图：轻度异常脑电图；脑电地形图：轻-中度异常脑电地形图；⑥头颅MRI示双侧壳核对称性斑片状、片状T1WI稍低信号影、T2WI稍高信号影，考虑肝豆状核变性脑部改变。

入院诊断：肝豆状核变性所致精神障碍。

治疗上予低铜饮食，口服青霉胺片（0.375g/次，3次/日）驱铜，富马酸喹硫平片（200mg/次，2次/日）抗精神疾病，盐酸苯海索片（2mg/次，2次/日）改善震颤，劳拉西泮片（1mg/次，1次/晚）改善睡眠，同时进行护肝、补充B族维生素等对症处理。住院治疗15天后出院，出院时幻觉、妄想消失，情绪稳定，睡眠好，自知力恢复。

电话回访：出院后患者治疗依从性好，坚持服用青霉胺驱铜，后因出现白细胞减少而换用葡萄糖酸锌。服用抗精神病药喹硫平片约半年。回访时情绪稳定，能正常工作、生活。

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔森病（Wilson’s disease，WD），是一种常染色体单基因隐性遗传病。致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引起体内铜蓝蛋白合成障碍，导致铜在组织内过度沉积，血清铜及铜蓝蛋白降低，尿铜排泄增多，胆道排铜减少，过量的铜在肝脏、脑、肾脏及角膜等组织沉积，引起进行性加重肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素（Kayser-Fleischer，K-F）环阳性等。

该病多见于5～35岁，是目前为数不多的既是可治性的又是致死性的遗传性疾病之一。临床表现主要有：神经系统症状体征，震颤、肌强直、言语不清、强制性哭笑等；肝脏症状及体征，表现为非特异性慢性肝病综合征，如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷等；精神障碍以智能减退、情绪激动或情感淡漠等较多见，部分患者有幻觉、妄想，或人格改变；眼部可出现特征性K-F环，是因为铜在角膜后弹力层沉积而形成，位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm，就像佩戴了时下风靡的美瞳隐形眼镜的效果，绝大多数见于双眼，有时需通过裂隙灯才可检出。肝豆状核变性起病缓慢，症状体征涉及多个系统、器官，表现复杂多样，严重程度悬殊较大，无明显特异性，常常被误诊为肝脏疾病、肾脏疾病、血液疾病等。以精神症状首发者不常见，且精神症状表现不典型，也容易被误诊为其他精神疾病。

2008年《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》将该病分为四型。

（1）肝型：①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化（代偿或失代偿）；④暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）。

（2）脑型：①帕金森综合征；②运动障碍，表现为扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍，表现为流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。

（3）其他类型：以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。

（4）混合型：以上各型的组合。

辅助检查：（1）铜代谢相关的生化检查：①血清铜蓝蛋白，正常人为200～500mg/L，<80mg/L是诊断肝豆状核变性的有力证据。血清铜蓝蛋白>200mg/L的患者可见于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等；②24h尿铜，正常<100ug；③肝铜量，正常<40～55ug/g（肝干重）。

（2）血尿常规：肝豆状核变性患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。

（3）肝脏检查：可有血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脏B超常显示肝实质光点增粗甚至结节状改变；肝脏早期表现为脂肪增生和炎症，以后为肝硬化改变。

（4）脑影像学检查：MRI比CT特异性更高，约85%脑型患者、50%肝型患者的MRI表现为豆状核（尤其壳核）、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T ₁加权像低信号和T ₂加权像高信号，或壳核和尾状核在T ₂加权像显示高低混杂信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。豆状核病变表现为弓形向外的新月形低密度影，丘脑为类卵圆形低密度影，无占位效应。这些低密度改变，早期病理基础可能是铜沉积于血管周围引起局部缺血，致使神经元树突和神经节细胞变性，脱髓鞘改变，这种缺血性坏死是可逆的，进一步发展可出现不可逆性损伤。

（5）筛查ATP7B基因突变：在有先证者的情况下，可采用多态标记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断；对临床可疑但家系中无先证者的患者，应直接检测ATP7B基因突变进行基因诊断。

2012年欧洲肝脏研究会肝豆状核变性的诊治指南指出，任何伴有不明原因肝脏疾病、神经系统和精神方面异常的患者都应该被考虑可能患有肝豆状核变性。可疑肝豆状核变性患者应由熟练的检查者行K-F环检查，但K-F环的缺失并不能用于排除肝豆状核变性的诊断。血清铜蓝蛋白水平降低是诊断肝豆状核变性的有力证据，若为临界水平，进一步的检查是有必要的，但血清铜蓝蛋白在正常范围内也不能排除此诊断。肝铜量超过4μmol/g干重可作为诊断肝豆状核变性的一个重要依据。

对肝豆状核变性患者，应尽早治疗、终身治疗并定期随访。方法主要包括：（1）药物治疗：一方面采用络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如D-青霉胺、二巯丙磺酸钠，二巯丁二酸钠、二巯丁二酸等；另一方面阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐等，同时需积极对症治疗。

（2）对症治疗：①对静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索1mg，每日2次开始，渐加至2～4mg，每日3次，如症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂；②对肌张力障碍，轻者可单用苯海索，帕金森综合征者可用复方多巴制剂，从小剂量起，渐加至有效量；③对舞蹈样动作或手足徐动症，可选用苯二氮卓类药物，对无明显肌张力增高者也可用小量氟哌啶醇；④对精神症状，一般选用奋乃静或利培酮等，如肌张力增高者可选用氯氮平或奥氮平，对伴严重抑郁情绪的患者可用抗抑郁药。

（3）饮食治疗：避免食用含铜量高的食物，如豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、巧克力、玉米、动物肝脏、贝类、虾、蟹、牡蛎等；适当进食低铜食物，如精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等；建议高氨基酸、高蛋白饮食，能促进铜的排泄；勿用铜制的食具及用具。基因治疗及细胞移植治疗是当前的研究热点，但距离临床应用还有相当长的距离。

现有治疗措施对肝豆状核变性患者是有效的，大部分患者预后良好。要强调随访工作的重要性，确保其治疗依从性，并及时发现药物治疗的不良反应。建议患者接受门诊常规监测，定期检查全血细胞计数、尿常规、转氨酶、血清铜和铜蓝蛋白。

该例患者有阳性家族史，既往有明显的肝功能受损病史，在当地对症治疗后好转，一直未诊断过“肝豆状核变性”。此次患者以精神症状为首发症状而入院治疗，主要表现为片段幻听及恐怖性幻视，伴有情绪不稳。根据临床经验，当出现恐怖性的幻视或幻嗅等症状时首先需要排除器质性精神障碍。患者未服用过抗精神病药物，但神经系统检查发现肌张力齿轮样增高、腱反射亢进、口齿不清等锥体外系体征，并且发现“角膜K-F环”这一关键性体征，进一步行血清铜及铜蓝蛋白检查，结合B超提示肝硬化，头颅MRI提示双侧壳核对称性斑片状、片状T1WI稍低信号影、T2WI稍高信号影，从而明确了“肝豆状核变性”的诊断。

通过对该案例的诊疗，提示临床工作中体格检查要全面、细致，对临床发现的阳性体征要重视，询问病史要详细，掌握知识要全面。此外，要时刻绷紧“器质性精神障碍”诊断这根弦，临床上遇到恐怖性幻视及幻嗅等症状时首先需要排除器质性精神障碍。对于任何伴有不明原因肝脏损害、神经系统和精神方面异常、肝豆状核变性家族史的患者，都应该考虑患有肝豆状核变性的可能，避免漏诊、误诊。

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