基础篇

雌激素是从20世纪30年代开始人工合成并应用于临床的，用于保护子宫内膜，后来与孕激素联合应用。20世纪60年代口服避孕药在美国上市之后，随着口服避孕药的广泛应用，雌孕激素的研制不断推陈出新。在临床应用过程中，除了避孕药以外，很多其他类型的性激素类药物应用也非常广泛，药物的化学结构也在不断更新，新的制剂也不断被研究出来，给药的剂量和途径也出现了日新月异的变化。性激素在更年期的激素补充治疗和保健方面的文章发表之后，引起了学术界广泛的讨论，其中也得到了一些经验和教训，从而更加规范了性激素的补充治疗。目前认为，在治疗窗口期开始应用性激素补充治疗是非常有益的。

如何正确地选择用药，是我们共同探索的话题。下面，将从雌激素、孕激素的化学结构以及其特点、制剂的安全性方面进行探讨。众所周知，雌激素是一个普通的处方药，用途非常明确。雌激素是口服避孕药的主要成分，也应用于性激素补充疗法。雌激素是一个高效的药物，但是在临床上一定要评估它的经济性和患者收益，要根据患者的临床特点来选择使用剂量。长期大剂量使用雌激素补充治疗的研究提示：雌激素可能轻微地增加子宫内膜癌发病率，这也是临床上一些患者恐惧、担心而不敢使用它的原因。但是现在已经证实，与孕激素联合使用，并不会增加子宫内膜癌的风险。雌孕激素的联合应用，要根据患者的症状和不良反应进行调节，实现个体化治疗。还要在治疗的过程当中监测血液雌激素的水平，不仅要严格地掌握适应证和禁忌证，还要选择合适的剂型和剂量。同时，在使用的过程中要观察患者的耐受性和不良反应，真正实现个体化用药。

雌激素相关药品的分类包括天然雌激素、合成雌激素、植物雌激素、抗雌激素药物和选择性的雌激素受体调节剂。天然雌激素的结构是甾体激素，因为含有能与激素受体产生选择性、高亲和力结合的主要结构部分——苯环，从而可以发挥临床作用。临床上应用的剂型有口服制剂、阴道制剂和注射用制剂。阴道制剂又可分为乳膏类和阴道环类。临床上还常用雌激素贴剂。一些结合雌激素，如进口的倍美力，因为成本和产品升级的原因，去年退出了市场。目前市场上仍有一些国产的结合雌激素制剂。还有一类是在雌二醇基础上经过一些结构的改造而得到的，经过改造后的药物使用起来更加方便，可以口服或者延长作用效果。还有一类是雌激素的衍生物，引用乙炔基之后，这个结构的空间作用增强了，药物代谢受阻，药物变得较为稳定，可在胃肠道抗降解，抑制肝脏首过效应，口服活性提高。

炔雌醇是我们在临床上第一个使用的合成雌激素，口服非常有效，但由于安全性问题及价格等种种原因，临床不再使用其单方制剂。一些植物雌激素的结构多含有茶多酚，茶多酚虽然对激素受体也有一定的亲和力，但是比较弱。相对于雌激素类，还有一类抗雌激素的物质，即选择性雌激素受体调节剂，是合成的雌激素拮抗剂，具有和雌激素一样的作用。在不同的器官里，选择性雌激素受体调节剂的受体不同，一定要根据临床情况选择使用剂量。

在更年期用药治疗方面，孕激素也是临床上很常用的一类药物。孕激素也分为天然孕激素和合成孕激素两类。大家比较熟悉的天然孕激素为黄体酮。因为黄体酮本身口服无效的特点，所以现在口服的是微粉化的黄体酮胶囊，但是利用度低。黄体酮给药途径剂型包括口服、注射和阴道给药。阴道给药包括凝胶和胶丸。但是目前阴道途径给药还没有纳入说明书，所以阴道途径用药的安全性应根据临床实际情况进行评估。孕激素按照结构分类，包括4类：①17α-羟孕酮类：为孕酮衍生物，包括甲羟孕酮、甲地孕酮、环丙孕酮；②19-去甲睾酮类：为睾酮衍生物，包括左炔诺孕酮、炔诺酮、去氧孕烯、孕二烯酮、诺孕酯、地诺孕素；③19-去甲孕酮类：包括地美孕酮、普美孕酮、曲美孕酮、诺美孕酮、醋酸烯诺孕酮、己酸孕诺酮；④螺旋内酯衍生物：屈螺酮。根据先后顺序，第一代基本上是甲地孕酮和炔诺酮，第二代为左炔诺孕酮，第三代为去氧孕烯和孕二烯酮，第四代为屈螺酮。第一代到第三代孕激素大多是睾酮衍生物，没有受体的选择性，初期有孕激素和雄激素的活性，所以在临床上的不良反应相对较多。而比较新的第四代，因为具有抗盐皮质激素的活性，不良反应相对来说较少一些。

了解药物的特点以后，在临床上才能够个性化地选择用药。黄体酮的基本结构经过改造，如增加一个甲基和酰基之后就得到了甲羟孕酮，这是激素补充治疗（HRT）历史上最常用的孕激素。不同的孕激素活性不一样，甲地孕酮引入6位双键延长了共轭结构，稳定4位双键，它的孕激素活性是黄体酮的75倍。甲地孕酮经过氯替代之后，可以得到氯地孕酮，这是另外一种孕激素。α羟基在第二位进行一些结构改造，得到了环丙孕酮。还有一类是17α去侧链的孕激素，是睾酮衍生物，这个产物没有雄激素的活性，而具有孕激素的活性。在炔诺酮的基础上再进行结构改造，在18位增加一个甲基，它的活性可以大幅度提高，得到炔诺孕酮。炔诺孕酮13位碳为手性碳，左旋体是活性成分，即左炔诺孕酮，是孕酮活性的2倍。上述几种都是结构改造之后活性提高的一些产物。还有一类口服的强效孕激素，也是在炔诺孕酮的基础上再次进行的结构改造，增加亚甲基之后提高了活性，这就是去氧孕烯。在去氧孕烯结构的基础上改造而成的孕二烯酮，在孕激素领域是活性最高的。如果再接着进行结构改造，去掉D环，在B环和C环之间引入共轭双键之后，雌激素和雄激素的作用较弱，即孕三烯酮。在孕激素里面还有一个来源于天然的孕激素，即烯丙雌醇（多力玛）。这个药物的特点是无雌激素和雄激素活性，现在临床上单方制剂和复方制剂都可以供不同的患者来使用。第四代孕激素包括地诺孕素、屈螺酮以及19-去甲孕酮衍生物烯诺孕酮、诺美孕酮和曲美孕酮。由于第4代孕激素能够选择性地与孕激素受体结合，选择性更高，而不与其他的甾体激素受体结合，也就没有其他激素的活性，安全性相对比较高，可以给临床治疗提供更好的选择。

关于孕激素的分类、发展、结构变化情况以及活性的变化情况，可总结如下：无论是天然的还是人工合成的孕激素制剂都有两个功能性的特点，它可反馈到下丘脑垂体，并且作用于内膜，发挥激素补充治疗的作用。对于合成孕激素，由于来源不同，它们发挥孕激素作用的时候，还可能表现出其他甾体激素的作用。如果长期或大量使用这些合成类孕激素，如去甲睾酮类，可同时表现出雄激素样的作用，另一类17α去侧链的孕激素类，在临床上都要考虑不同的活性。一些孕激素具有比较强的抗雄激素的作用，在临床上可以用于对抗高雄激素血症。炔诺酮相对来说是抗雄活性比较高的。

国际上第四代屈螺酮的规格各不相同。欧洲的规格是复方制剂。在美国的剂量结构不一样，雌二醇剂量与欧洲是一样的，但屈螺酮是0.5mg。适应证和欧洲也有很大的区别。中国的说明书适应证没有欧洲的多，所以大家在临床应用时，要考虑到说明书的标准和适应证的范围。图1-1为中国国家网站上批准的部分第四代屈螺酮，除了上述的用于激素补充治疗的1mg雌二醇与2mg屈螺酮的配比，还有雌二醇0.03mg和屈螺酮3mg，即避孕药。由此可以看出，不同的治疗目的，雌孕激素比例是不同的。屈螺酮有天然孕酮的特点，可以维持体重和血压的稳定。有一些报道表明，此配比的复方制剂有一定的优势，两个药物联用降低了不良反应。众所周知，雌激素能够引起液体潴留，增加循环血量，导致水钠潴留相关症状。屈螺酮能够对抗雌激素在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的作用，减少血压升高，这就是临床上开发制剂时提高活性、减轻不良反应的一个例子。所以这个复方制剂的优势，在缓解绝经相关症状时特别有用。而且代谢也受内源性的雌二醇的影响，它主要通过尿液和胆汁排出，半衰期为1天，口服5天后达到稳态。

在临床上我们会遇到不同的患者，如何用药更加安全?对于一些特殊人群，我们也要加以关注。由于屈螺酮具有抗盐皮质激素活性，用药时要监测患者的血压水平。尤其要关注肝、肾脏功能不全的患者，这是因为中度肝损害的患者，其终末t _1/2约是正常肝功者的1.8倍，表观口服清除率约为后者的1/2，这两项提示肝功能异常之后药物代谢的情况。同理，如果有肾功能不全的话，剂量也要调整，因为中度肾损害组的血清药物浓度比正常组高37%。所以医生在临床上应该根据患者的实际情况来选择药物剂量。

肝功能和胆汁瘀积同样会影响雌二醇的代谢，它们能降低雌二醇在体内的代谢和排泄，对于患有这些疾病的患者要适当降低给药剂量，所以一定要根据患者的实际情况实现个性化的用药。同样，对于透析的患者，由于雌二醇会通过透析消除，因此透析患者应用的剂量也是需要调整的，需要适当的加大。关于用药安全性，我们更要关注的是药品的不良反应。无论天然的还是合成的雌孕激素，结构特点不同，剂量剂型不同，不良反应事件也是有差异的。由于结构、剂量不同和特异性，把口服避孕药的不良反应直接推定到激素补充治疗的不良反应上也是不恰当的，所以临床上我们一定要关注个体化的方案和反应。

图1-2所示为一个来自7个三期临床实验、2000多名参与者的不良反应观察实验的统计结果，各个系统的疾病都有，尤其是生殖系统的比较多。需要注意的是，2012年国家卫生计生委颁布了新的药物不良反应的管理办法，不良反应也是我们临床医疗工作者尤其要关注的问题。我们在临床使用药物的时候，如果发现不良反应，应该按照要求填表，目的是使这些药物的不良反应能够更好地集中体现，对临床用药起到警示作用。这是临床工作者都需要关注的工作。

关于药物的安全性，除了不良反应，我们更要注意药物的相互作用。就屈螺酮的代谢而言，影响因素可以分为几大类，例如维A酸类、β-内酰胺类、四环素类、抗癫痫药物、巴比妥类等，这些药物都能够降低屈螺酮的作用，与这些药物联合使用的时候，屈螺酮的量可能需要增加。还有一些药物，包括卡马西平、克拉霉素、人参、伊曲康唑、酮康唑、圣约翰草等，能够增强屈螺酮的作用，联合使用时剂量的选择应该比正常偏低。除了受其他药物影响之外，屈螺酮本身也能对其他一些药物产生影响。例如它会降低三环类抗抑郁药、香豆素类抗凝药、左甲状腺素等药物的作用。更年期女性用药的时候，如果同时患有这一类疾病，那么所用的这几种药都需要适当的增加剂量。屈螺酮还能够增加另外一些药物的药效或者不良反应，包括苯二氮 类镇静催眠药、三环类抗抑郁药、卡介苗、环孢素、红霉素、糖皮质激素、甘草、紫杉醇、司来吉兰、琥珀胆碱、他克莫司、茶碱、华法林等，在临床应用时要注意，因为这几类药对于不同疾病的作用，都是我们非常关注的问题。雌二醇也是一样，一些酶的诱导剂与雌二醇合用的时候，可以增加雌二醇的代谢，降低了雌二醇的活性。对于一些更年期的患者，要注意在剂量上进行一定量的调整。一些药物会改变血浆当中雌二醇的游离浓度，对治疗的效果有一定的影响。还有一些嘌呤类的，能够升高雌二醇的血药浓度。与华法林同用的时候，要实时监测凝血功能的国际标准化比值（INR），无论是更年期的女性还是其他年龄段的人群，相应调整药量才能达到用药安全。

我们不仅要关注药物的互相作用，还要注意食物的影响，如含有咖啡因类、可乐等的食物。由于雌二醇能够抑制咖啡因在体内的代谢，增加对中枢系统的刺激，要避免饮用。还有葡萄柚汁、烟草和饮酒会使雌激素的水平升高3倍，所以要避免大量的饮酒，以免影响药物代谢。

除此之外，在药物应用的安全性方面，我们不仅要关注个体用药，还要选择更好的剂型。有研究表明，临床应用的雌激素贴剂比口服的片剂更安全。在一个2002～2009年进行激素治疗的5.4万女性患者的医保信息的回顾性分析中（图1-3），其中有一半患者使用了贴剂，另一半患者使用了口服的片剂。结果表明，经皮吸收的药物没有经过肝脏代谢，可能不会产生激发凝血酶原的作用，揭示了临床中的现实差异，但是贴片和口服制剂的成本还有一定差距。雌激素贴剂的药物质量更加安全有效，因此对于一些经济条件好的患者，贴剂可能是更好的选择。

局部用药是治疗中重度外阴或阴道萎缩最有效的治疗方法。北美绝经学的会议上有学者建议：阴道局部给予雌激素是比较有效的治疗方法，疗效优于安慰剂和润滑剂。由于局部用药的治疗要持续到症状的消失，所以要根据反应的情况来调整剂量。局部用药一般不需要用孕激素。因为有研究证据表明，局部使用常规剂量的雌激素半年以及一年内都是安全的，所以外用也是临床上提高安全性的一个选择。激素补充疗法也是一个值得探索的话题，也不断地得出一些新的研究结果。图1-4为2012年在医学论坛报上发表的2010年发布的北美血液病学会更新的绝经后女性激素治疗的推荐意见，无论是围绝经期的患者还是绝经后的患者，通过激素治疗都可以治疗绝经相关症状。对于骨折风险较大的、罹患骨质疏松症的女性，可以应用女性激素。因为雌激素的治疗效果也是受相关药物的代谢各个方面的影响，所以与雌孕激素联合治疗相比，医生可以更好地把握雌激素治疗的疗程。

具体的建议：决定是否采用激素治疗，一定是一个个体化的决策，必须对患者的临床健康情况、生活质量以及危险因素进行评估，来确定是否需要进行激素补充治疗。美国女性健康启动（WHI）研究显示，雌激素与孕激素联合治疗3～5年与乳腺癌发病率有一定的相关性，所以疗程受限。但是经过7年的单雌激素治疗和后期4年的随访观察发现，雌激素治疗的受益大于风险。评价任何事情都要看是利大于弊还是弊大于利，药物是双刃剑，我们既要看到它的效果，还要看到不良反应，治疗上要更为严格。性激素用药，也是一样。

需要雌激素治疗的卵巢早衰或者更年期提前的女性，至少应该用药至自然绝经的平均年龄。WHI研究表明，单用雌激素并不增加乳腺癌发生的风险，但是目前缺乏乳腺癌幸存者接受雌激素治疗的安全性证据。也有一项随机对照研究发现，雌激素治疗增加了乳腺癌的复发率。雌激素治疗还在进一步探索当中，将来还会有进一步的消息和资料出现。我们临床上的治疗经验是：与接受标准剂量口服雌激素的治疗者相比，接受局部和小剂量口服雌激素者发病的风险较小。

对于前面发表的声明，哈佛大学医学院的一个教授也做出了相应的评论，重申性激素治疗是最为有效的改善血管舒缩和其他绝经症状的药物，核心理念即为性激素治疗的个体化原则。现在国际、国内越来越多的女性进入了围绝经期和绝经期阶段，我们应该根据患者的特点，决定是不是用激素补充治疗。经过补充治疗，能够缓解相应的一些症状和保持骨质。治疗时单用药物还是联合方案、用单方制剂还是复方制剂、用何种剂型，临床上要根据综合情况进行选择。对于重新评价与雌激素合用的孕激素在治疗方案当中的作用，我们还要关注不良反应和治疗的新进展。

在临床的治疗当中我们是一个团队，作为药师如何做好医生的助手，在临床后流程的终端，在药物应用的安全性方面要做哪些工作？我们也要配合临床上做一些用药的宣教。我们要做好患者教育，目的是提高患者，尤其是长期用药患者的依从性，使其用药更加顺利，达到理想的治疗效果。由于用药时间不受饮食的影响，所以只要在他认为合适的时间每天服用就可以，但最好在每天的同一时间服用，用一定的液体进行服用。对于患者而言，可能会因为一些特殊的情况发生漏服的情况，如果是漏服了口服避孕药物，事后自己发现应尽快地补上。但是如果已经超过24小时，就没有任何意义了。所以对于漏服的情况，要求患者尽可能及时就诊于医生。这些药物的储存，也是很多家庭要注意的安全问题，一定要放到儿童不能触及的地方，否则对孩子的身心健康都会有很大的影响。

为了实现药物治疗的安全有效和经济性，临床医生要了解患者的这些特点，同时也要了解药物的功效，要知道这些药物的特点和活性之间的关系，才能够正确地运用这些药物、选择合适的剂量，从而使临床药物的使用更加安全和稳定，提高治疗的有效性、安全性以及及时性。我国的药品和国际上一些药物在有些方面还存在着不同，协和医院曾经做了几十种药物制剂的评价，发现有些药品存在质量差异。所以医院药剂师还要关注药物的质量，给临床医生提供一些信息。关注患者用药的安全，开展患者用药教育。同时还要有一些反馈，有些药物如黄体酮胶囊临床医生既应用于口服也应用于阴道用药，但是要注意说明书上的适应证和用法，临床医生应注意这类非适应证用药存在潜在的医疗纠纷可能性。目前，说明书是有法律依据的。国家卫生计生委在“医疗质量管理年”检查中提到，非适应证用药所引起的后果是难以预料的，也是大家很难平衡的情况。具体各个医院有自己的管理政策，有待进一步完善。