阿片类药物是癌痛治疗的基石。所有阿片类药物都通过与感觉神经元上的阿片受体（主要是μ受体）结合而发挥镇痛作用。阿片受体广泛分布于突触前膜和后膜，阿片与受体的结合降低了感觉神经元的去极化幅度，从而抑制痛觉兴奋传导。值得注意的是：μ受体有几个亚型，近年还发现了新受体亚型，不同阿片类药物结合的主要受体亚型不同；此外，不同个体对阿片类药物的反应也不同，以上两点是阿片治疗的疗效存在个体化差异的主要原因。

阿片类药物在肝脏的代谢分为两步：第一步为氧化水解，主要通过细胞色素P450同工酶3A4或2D6途径，第二步是葡萄糖醛酸化以增加水溶性，利于肾脏排泄。通过3A4途径产生的代谢产物多数没有活性，因此，阻断或竞争性抑制3A4酶活性的药物会增加阿片类药物的毒性，最常见的副作用为嗜睡或过度镇静。新型分子靶向药物、化疗药物（如伊利替康）、大环内酯类和喹诺酮类抗生素等都通过该酶代谢，所以阿片与上述药物同时应用时应减量。与之相反的是，通过2D6同工酶代谢多会产生活性代谢产物，阻断该酶则会导致镇痛效果下降，可待因就是一个很好的例子，可待因不与μ受体结合，而是经2D6酶代谢为吗啡发挥镇痛作用。经该途径代谢的常用药物还有选择性五羟色胺再摄取抑制剂、氟哌啶醇、赛克利嗪等。不同阿片类药物的氧化水解途径及产物见表2-1。

WHO早在20世纪80年代就向全球推广癌痛的三阶梯镇痛原则，倡导按疼痛强度处方相应的镇痛药物，阿片类药物是三阶梯镇痛药物的核心，其应用必须遵循该指南的基本原则：

应尽量选择无创、简便、安全的给药途径；口服给药是首选给药途径，患者能口服药物时应首选口服镇痛药。除非急性疼痛，需要尽快采用其他起效更快的给药途径或患者出现口服给药不能耐受的副作用时才考虑其他给药途径；不能吞咽或存在口服吸收障碍的患者可采用透皮贴剂镇痛，也可持续静脉或皮下输注镇痛药；静脉途径给予阿片药物起效快、给药15分钟左右达血浆峰浓度（口服给药为60分钟），适于需要快速镇痛的患者。

根据疼痛程度按阶梯选择镇痛药物。轻度疼痛选择对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎镇痛药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），中度疼痛选择弱阿片类药物，如可待因、曲马多；重度疼痛选择强阿片类药物，如吗啡、羟考酮、芬太尼等。低剂量强阿片类药物也可用于中度疼痛的治疗。

癌痛多表现为持续性慢性过程，按时给药时镇痛药物可在体内达到稳态血药浓度，有效缓解基础性疼痛。按时给药后，患者的疼痛可缓解，如出现暴发性疼痛时，还应按需给予快速镇痛治疗，常选择起效快的即释型阿片类药物。

制定镇痛方案前应首先进行疼痛诊断，这是个体化治疗的前提，还要考虑患者的具体情况，如年龄、肝肾功能、基础疾病、体能状态及合并用药等，有针对性的开展镇痛治疗。

镇痛治疗时的细节是指可能影响镇痛效果的所有潜在因素，既包括疼痛的全面评估、准确的药物治疗、动态随访等，又包括患者的心理、精神、宗教信仰、经济状况、家庭及社会支持等诸多方面。

癌痛治疗时建议选择纯阿片受体激动剂，如可待因、吗啡、羟考酮，氢吗啡酮、芬太尼等；尽量不选混合激动剂，如布托啡诺、喷他佐辛；尽量选择半衰期较短的阿片药物，而避免使用半衰期较长的阿片药物，如美沙酮、羟甲左吗喃；肾衰竭的患者不用吗啡、曲马多镇痛；丙氧芬、哌替啶不用于癌痛治疗；不建议使用安慰剂治疗癌痛。

目的是尽快镇痛并明确有效剂量。应按时给予短效阿片药物控制基础性疼痛，按需给药治疗爆发痛。控制爆发痛应优选起效快、作用时间短的镇痛药，剂量为每日阿片剂量的10%～20%；每日治疗爆发痛的剂量应计入次日阿片总量，再折算成分次给药的剂量，按时给予。

癌痛多呈慢性持续性，患者需长期服用镇痛药物，可在疼痛控制后将每日短效阿片剂量转换成控缓释剂型的剂量，以延长给药间隔，简化治疗，保持稳态血药浓度，并使患者不必因夜间服药而影响睡眠。

肿瘤急症所致疼痛应立即进行相关的病因治疗；常见的肿瘤急症包括骨折或承重骨的先兆骨折；脑实质、硬脑膜或软脑膜转移癌、与感染相关的疼痛、内脏梗阻或穿孔等。

美国FDA对阿片耐受的定义为：患者目前至少每日口服吗啡60mg、氢吗啡酮8mg、羟考酮30mg、羟吗啡酮25mg、芬太尼透皮贴剂25μg/小时或其他等量的阿片类药物，连续服用时间至少为一周；不符合此标准的患者视为阿片未耐受患者。明确有无耐受是阿片剂量滴定的前提。

阿片类药物剂量滴定是慢性中重度癌痛药物治疗的首要步骤，目的是在最短时间内缓解疼痛，并估算出稳定控制疼痛的每日剂量，以便为转换为缓释剂型提供依据。目前，国内外均采用起效快的即释型阿片进行初始剂量滴定，因此该阶段简称为 “短效滴定阶段”。

目前，较常采用的是口服和静脉（或皮下）给药。起效时间和达峰时间是该阶段选择给药途径时考虑的首要因素，同时应兼顾安全性和简便性。口服给药一直是各国短效滴定阶段采用的主要给药途径，其优势在于无创，且简便易行，门诊或住院患者均可施行；口服给药起效时间较短，一般约为20～30分钟，达峰时间为60分钟。

近年，美国NCCN癌痛指南在口服基础上增加了静脉滴定，其主要适应人群为：住院患者、疼痛控制不佳、已经产生耐受且阿片用量较大并需频繁调整剂量、不能口服药物或存在口服吸收障碍等。静脉给药的优势在于起效快，一般为5～10分钟，达峰时间为15分钟；其劣势在于操作复杂、过量风险高，需严密观察和频繁调整，因此临床医疗服务体系的投入较大，对医护人员的要求也较高。

吗啡一直是滴定的首选药物。该药的全球可获得性最好，且价格低廉、剂型丰富多样，既有口服片剂和口服液，也有注射剂型。此外，患者在该阶段获得稳定的疼痛缓解后向缓释剂型转换时，也有明显优势，因为该药的控缓释剂型较多，与其他阿片类药物的剂量转换比明确，便于临床使用。

在短效滴定阶段，要严密观察副作用并及时防治，确保治疗的整体质量和安全性。对于老年患者，应选择较低的起始剂量，缓慢增量，避免过量；有肝肾功能损伤的患者应根据不同阿片药物的药代动力学特点合理选择，避免蓄积中毒。

因短效滴定阶段常规使用即释型阿片，一定要考虑阿片类药物的使用安全性，严格执行我国麻醉药品管理规定和处方法规定，避免药物滥用或流弊的产生。

近年，盐酸羟考酮、氢吗啡酮的即释剂型也逐渐被采用，这两类药物的排泄受肾脏功能影响较小，肾功能不全时不易导致蓄积中毒，因此尤其适于合并肾功能不全的老年患者。

以欧洲ESMO癌痛指南及几年前的美国NCCN癌痛指南为例，口服滴定的吗啡起始剂量为5～10mg，每4小时按时给药一次（24小时给药6次），期间出现爆发痛时再额外追加一个单次剂量（5～10mg），但两次用药间隔不短于2小时。第二日，计算出前24小时患者按时和按需的阿片药物实际使用总量，并评估患者的疼痛缓解程度。若疼痛控制满意，即转换成相当剂量的缓释剂型药物；如疼痛仍不能有效控制，则把前一个24小时的总剂量再均分成6份，重复滴定，直至疼痛控制满意。

上述传统的口服滴定法适于能口服药物且无胃肠吸收障碍的患者，门诊、住院均可采用，所以一直沿用至今，是目前欧美国家普遍采用的办法，也比较适合现阶段在我国普遍采用。

近年，美国NCCN成人癌痛指南对快速稳定镇痛提出了更高要求，在滴定阶段增加了评估和剂量调整的频率：在最初24小时内，根据口服或静脉给药途径下达峰时间的不同，要求口服初始剂量60分钟、静脉给药15分钟即行评估。如疼痛程度无改善，则即刻增量（50%～100%）给药；如疼痛程度已降至4～6分，即刻给予原剂量；疼痛程度降至0～3分则暂缓给药，待疼痛出现时再给予该起始剂量；如此循环往复，力求24小时内满意镇痛。如患者口服滴定经上述评估、增量过程重复2～3次后仍不能有效镇痛，建议改用静脉给药镇痛。

NCCN滴定法颇受国内专家和医护人员关注，需指出：安全性是阿片滴定全程中剂量选择和调整的决定性因素；频繁的剂量调整需要严密的观察疗效和副作用，现阶段在我国还不适宜普遍推广和采用。

各类癌痛机制复杂，需在阿片治疗的基础上有针对性的联合其他药物或非药物方法。滴定是阿片治疗的起始，在该阶段有针对性地联合辅助镇痛手段不仅能显著改善镇痛效果，还能避免单一阿片治疗时频繁增量的副作用。

炎性痛多见于恶性肿瘤骨转移和慢性骨关节炎的老年患者；肿瘤组织浸润或压迫神经组织导致的神经痛也有炎性因子参与。因此，临床医生在考虑辅助镇痛药物时应首先判断患者是否存在炎性痛，一旦确认应首选非甾体类抗炎镇痛药物（NSAIDs）。对于诊断明确的神经病理性疼痛患者，开始阿片药物滴定的同时应酌情给予抗抑郁或抗惊厥药物。

阿片类药物的主要不良反应为消化道症状，包括恶心、呕吐和便秘等，需积极干预。

恶心是一主观症状，是咽后壁和上腹部的一种不愉快感觉，可导致呕吐，患者常描述为 “要吐”或 “想吐”的感觉；呕吐则是躯体特有的一类反射活动，是腹部肌肉强烈快速收缩、将胃内容物经口排出的过程。阿片类药物通过直接兴奋呕吐中枢（vomiting center，VC）和延髓化学感受器催吐区（chemoreceptor trigger zone，CTZ）产生恶心，甚至呕吐。

对于阿片类药物所致的恶心呕吐是否需要预防一直没有定论，更多专家建议一旦出现恶心应积极治疗，不推荐预先药物干预。常用的止吐药物包括五类：

主要通过4种机制促进上消化道运动，即：激动5-HT4受体，促进肠内神经元细胞释放乙酰胆碱，刺激胃肠蠕动；阻断5-HT3受体；激活胃动素受体；减轻多巴胺对胃排空的抑制作用等。在使用此类药物时应掌握禁忌证，完全性肠梗阻、胃肠道出血或穿孔或需要尽快手术的患者禁用此类药物；抗胆碱药物与之作用相反，不能同时使用。

甲氧氯普胺是目前应用最广泛的促胃肠动力药，主要作用于胃和近端小肠。低剂量下（10mg，q8h）主要作用于消化道的多巴胺受体；高剂量时（10mg，口服或静脉给药，q4～6h，最大剂量100mg/d）可作用于CTZ的D2型多巴胺受体，提高恶心呕吐的阈值，因此，当低剂量疗效欠佳时可尝试逐渐增加剂量。该药少部分经肝脏代谢，约口服量的85%以原形及葡萄糖醛酸结合物形式随尿排出，因此中至重度肾功能受损时需减量50%以上，老年患者的起始剂量宜低于标准剂量。常见的副作用包括躁动不安、嗜睡和乏力。

吩噻嗪类药物和一些抗精神病药物（如氟哌啶醇、奥氮平）对中枢化学感受区的D2受体有拮抗作用。但除氟哌啶醇外，这些药物作用的受体都比较广泛，除了阻断D2受体之外还可阻断组胺、乙酰胆碱、5-HT和（或）α-肾上腺素受体，对支配胃肠道的迷走神经也有抑制作用，因此有促胃肠动力作用。

氟哌啶醇是纯D2受体阻滞剂，用于止吐治疗时的剂量小于抗精神病治疗的剂量，口服剂量为1.5～5mg，每天2～3次；或静脉/皮下给药，0.5～2mg，q8h。其副作用与吩噻嗪类药物近似，但嗜睡和低血压较少，锥体外系反应较常见，因此帕金森综合征患者应避免使用。

奥氮平对多型多巴胺受体（D1，D2，D4）、5HT受体（5HT2A，5HT2C，5HT3）、α-肾上腺素受体、H1受体和乙酰胆碱受体（M1-5）都有结合力，用于姑息性止吐治疗时的剂量为5～10mg/d，老年患者的起始剂量为2.5～5mg/d。该药少见锥体外系反应，常规剂量下对QT间期也无影响，其主要副作用是嗜睡和体重增加，还可有口干、便秘、食欲增加、躁动和高血糖等。

通过阻断脊髓、前庭神经核以及中枢化学感受区的H1受体发挥止吐作用。常用药物包括异丙嗪、苯海拉明、赛克力嗪、敏克静等。异丙嗪广泛用于晕动病、前庭功能障碍，对颅压增高所致的呕吐也有缓解作用。常用口服剂量为25mg，q4～6h，也可静脉或皮下给药（最大剂量为100mg/d）。

通过选择性拮抗外周和中枢5-HT3受体发挥止吐作用。5-HT3受体表达于迷走神经、肠嗜铬细胞、孤核和中枢化学感受区。5-HT3受体拮抗剂最初用于化疗导致的恶心呕吐，作为三线止吐药物用于姑息治疗领域。

最早使用的5-HT3受体阻滞剂为昂丹司琼，此类药物还包括格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼和帕洛诺斯琼等。便秘是限制其在姑息治疗领域使用的最主要副作用，常规剂量下便秘的发生率为5%～10%。此类药物可延长QT间期，还可减慢心率，并呈剂量依赖性。

主要为糖皮质激素。其机制不详，有学者认为该药通过中枢机制发挥作用。临床最常用药物为地塞米松，剂量为4～8mg/d。短效苯二氮 类药物常用于缓解恶心，其止吐效果弱。这类药物的镇静、抗焦虑作用明显，因此对与焦虑有关的恶心呕吐作用较好，还可提高其他止吐药物的疗效，也可预防预期性呕吐。劳拉西泮是此类药物中的首选。

近年，NK-1受体拮抗剂（阿瑞吡坦）广泛用于高致吐风险化疗药物的恶心呕吐防治，取得了较好疗效。对于阿片相关性恶心呕吐，极少应用此类药物，建议化疗期间服用阿片类药物的患者可酌情放宽阿瑞吡坦的适应证。

随着用药时间的延长，患者对阿片类药物的副作用也会产生耐受，即症状逐渐减轻直至基本消失，但便秘是唯一不能产生耐受的副作用，需要预防及持续干预。阿片类药物所致便秘的机制主要是抑制胃肠蠕动、导致粪便在大肠内存留时间延长，水分吸收增加。

便秘的预防至关重要，口服弱阿片和强阿片止痛剂的患者都需要预防性药物治疗便秘，剂量也随镇痛药物剂量增加而酌情增加，目的是尽量争取每1-2天有一次不费力排便。

防治便秘的药物按作用机制主要分两大类，即粪便软化剂和刺激性泻剂，有的药物或复合制剂兼有以上两种功能。粪便软化剂主要包括：多库酯钠、聚乙二醇、乳果糖、氢氧化镁、山梨醇等；刺激性泻剂主要有：比沙可啶、蒽醌类（番泻叶、鼠李）、酚酞、矿物油（液体石蜡、蓖麻油等）。

国外常选择多库酯钠和番泻叶提取成分构成的复合制剂（Coloxyl with Senna）作为防治便秘的一线药物，该药包括粪便软化剂和刺激性通便成分，作用温和有效，非常适合于晚期肿瘤患者。在口服阿片类药物时该药可作为预防性药物使用，也可用于轻度便秘的治疗。该药尚未在我国上市，国内可替代的复合制剂为多库酯钠丹蒽醌胶囊、车前番泻颗粒等，作用与前者近似。常用的治疗便秘的二线药物有：比沙可啶、聚乙二醇、氢氧化镁、乳果糖、山梨醇、枸橼酸镁等，严重便秘可考虑口服液体石蜡，因其口味差，可导致腹痛、电解质紊乱，多次使用还影响脂溶性维生素吸收，故应尽量避免频繁用于晚期癌症患者。恶性肿瘤终末期患者便秘防治药物的剂量需视病情滴定，有时会超出药品说明书剂量。我国常用的防治便秘药物详见表2-2。

使用粪便软化剂中的渗透性通便药物多不能通过肠道吸收，可在肠道形成高渗环境，吸收肠外水分，导致肠内容积增加，刺激肠壁，引起蠕动增加，促进排便。因此，这类药物容易加重或导致电解质紊乱，破坏癌症患者特别是重症晚期患者本已脆弱的内环境，应予慎重使用。常用的泻盐有镁制剂和钠制剂，如氢氧化镁或镁乳等，有肾脏损伤者应避免；有水肿、心功能不全或高血压的患者应避免使用钠盐制剂，如磷酸钠盐；乳果糖易导致腹胀、腹痛，应避免频繁或长期使用。

直肠内滞留粪块的处理是便秘治疗的重要内容。口服药物治疗便秘前应明确患者是否有直肠内粪块滞留。发现患者直肠内有不易排出的粪块时，可首先考虑经直肠使用通便的栓剂，无效则应灌肠。直肠栓剂包括刺激性栓剂和润滑性栓剂。刺激性栓剂可选比沙可啶栓、酚酞栓，适于直肠内积聚的粪块较软，但因体虚无力排便者。润滑性栓剂有助于直肠内比较硬的粪块排出。

患者使用直肠栓剂后仍无效时，应灌肠。首选温盐水或清水灌肠，也可采用磷酸盐类灌肠；当粪便非常坚硬时，还可考虑液体石蜡保留灌肠，应避免使用肥皂水灌肠，因其配制浓度比较随意，浓度过高对肠黏膜会造成损害，也会导致患者不适。以上措施均失败时，可考虑人工直肠取便，应预先取得患者同意，并预先给予短效止痛、镇静药物，如即释吗啡、劳拉西泮或米达唑仑等，以减轻操作时患者的痛苦。

中药是我国便秘防治的一大特色，治疗前先应辨证施治，便秘一般分为虚实两类，总以调理气机，滋润肠道为治疗大法。有通便作用的中药多达50余种，如麻仁、大黄、芒硝、番泻叶、芦荟等，常用的中成药有：麻仁润肠丸（或胶囊）、番泻叶颗粒、四磨汤、苁蓉通便丸、大黄通便颗粒、大黄泻火丸、清肠通便、润肠丸等。应在中医指导下辨证施治、合理选择。长期应用中成药防治便秘时应注意毒性反应，尤其是重金属中毒。

包括兴奋和抑制性毒性两方面。肌阵挛是最常见的兴奋性毒性，过度镇静和呼吸抑制是最常见的抑制性毒性，谵妄则有兴奋性和抑制性之分。

多见于应用吗啡镇痛患者，尤其是老年、肾功能不全、初始剂量滴定时。吗啡的主要代谢产物为吗啡-6-葡糖苷酸（M6G）和吗啡-3-葡糖苷酸（M3G），前者具有强大的镇痛作用，后者虽无镇痛作用，但却是导致肌阵挛的主要物质，上述各种因素均可导致M3G在体内蓄积，产生毒性反应。一旦出现肌阵挛应首先降低阿片药物剂量，由此所致的疼痛加重可联合其他辅助镇痛药物，肌阵挛持续出现、难以逆转时可考虑阿片转换。

表现为一过性认知功能障碍伴昼夜节律紊乱，据活动程度分为三种临床亚型。活动过度型谵妄以活动过度为特点，通常症状为激越或焦虑，患者易在傍晚和夜间发病。活动减退型谵妄的特点是活动减少，易被误诊为抑郁。抑郁与活动减退型谵妄的鉴别之处在于后者存在认知障碍与昼夜节律改变等特点。混合性谵妄是指活动过多与活动减少交替出现，是最常见的谵妄亚型。

阿片类药物是导致癌痛患者出现谵妄的常见原因，但多数患者的谵妄并非单因素造成，10%的谵妄病因不明。导致谵妄的其他药物包括抗组胺药、抗胆碱能药、镇静剂、抗惊厥剂、抗帕金森病药、皮质激素、免疫抑制剂、心血管药物、胃肠药物、抗生素和肌松药等。贫血、脱水、电解质紊乱、高尿酸血症、高钙血症等也可导致谵妄。

一旦考虑为阿片所致谵妄，应减量或停药。要采取积极措施保证患者的行为安全。单人病房有利于减少外界刺激，日历及电视机等定向装置可促进患者康复，病房的光照充分变化能增进患者昼夜节律的改善。已证实的有效治疗谵妄药物是抗精神疾病药，最常应用的是氟哌啶醇，可改善各种类型谵妄发作，提高认知功能，减少运动行为、降低精神症状，使睡眠-觉醒周期正常化，氟哌啶醇可口服给药（1～2mg/次，每12小时一次），也可皮下或静脉给药（每日1～5mg，分两次给药）。氟哌利多比氟哌啶醇起效快，但镇静和血压降低的程度比氟哌啶醇明显。其他抗精神病药，如利培酮、奥氮平、喹硫平等也有效。

地西泮类药物在谵妄的发生及治疗方面有双重作用，该类药物治疗本身可引起停药后谵妄，在谵妄的治疗中又是抗精神疾病药物的辅助用药。抗精神性药物单药治疗后仍存在激越或耐药的谵妄，可考虑联合地西泮治疗。终末期患者、地西泮与巴比妥类药物撤药引发谵妄时也可使用地西泮类单药治疗。劳拉西泮最常用，可1～2mg口服或舌下给药，还可0.5～2mg皮下或静脉给药。咪达唑仑、甲氧异丙嗪也是有效药物。

是最严重的中枢副作用。正确使用阿片药物，极少出现呼吸抑制。阿片类药物所致的呼吸抑制多出现在阿片初始滴定或快速增加剂量时，一般不会在镇痛药剂量比较稳定时发生，除非患者代谢、药物排泄产生变化或同时使用其他镇静药。过度镇静是药物过量的首要表现，进一步会发展为呼吸抑制，其主要机制是阿片类药物降低了中枢对CO ₂的敏感性。

对于病情尚稳定的过度镇静患者，首选治疗应包括：阿片类药物减量或暂停使用、吸氧、唤醒治疗。有明显呼吸抑制者，使用纳洛酮0.4mg，用10ml生理盐水稀释后，每1～2分钟静推，直至呼吸频率满意。治疗目的是逆转呼吸抑制而不逆转阿片镇痛效应，应警惕快速纳洛酮静推可能会引起长期服用阿片药物的患者出现疼痛危象。