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山重水复疑无路——磺胺过敏时如何治疗耶氏肺孢子菌感染？
冯雷，北京协和医院药剂科主任药师
（一）病例介绍
患者女性，59岁。系统性红斑狼疮（SLE）32年，以肾、血液系统受累为主。2011年1月出现无明显诱因发热，午后达峰，T max 37.9℃，伴关节及肌肉疼痛，脉搏90次/分，呼吸28次/分，血压140/90mmHg，自行服用退热药后体温能够下降，未进一步诊治；同时服用泼尼松5mg qd。2011年2月门诊检查WBC 3.8×10 9/L，PLT 76×10 9/L，抗双链DNA抗体579IU/ml，尿常规蛋白＞3.0g，24小时尿蛋白8.52g，补体C3 0.48g/L，C4 0.07g/L，结核感染T细胞斑点试验（TB-Spot）（-），考虑狼疮活动，故调整泼尼松剂量至40mg qd，环磷酰胺100mg qd，雷公藤多苷20mg tid。一周后泼尼松增至60mg qd，治疗后发热好转。2011年4月初再次出现无明显诱因高热，T max 40℃，伴有寒战，胸闷、憋气、咳嗽，少量黄白痰，不易咯出，深呼吸时伴有左侧胸痛，就诊于我院急诊。查动脉血气：pH 7.54，PCO 2 30mmHg，PO 2 55mmHg，Lac 3.6mmol/L，提示Ⅰ型呼吸衰竭；胸部高分辨CT提示双肺弥漫性磨玻璃影，考虑感染。为进一步诊治收入院。既往史：系统性红斑狼疮32年；个人史：磺胺药物过敏，表现为全身发红、双手荨麻疹、水肿，无褪皮。
入院查体：T max 37.9℃，体温37℃，脉搏90次/分，呼吸28次/分，血压140/90mmHg；实验室检查患者免疫球蛋白明显减低，淋巴细胞计数0.16× 10 9/L。
（二）病例特点
中老年女性，患系统性红斑狼疮32年，使用较强的免疫抑制治疗。近期出现高热、胸闷、咳嗽，胸部CT提示肺部病变。此次入院主要明确发热、针对肺部病变的原因给予治疗。
（三）治疗要点和治疗经过
1.发热及肺部病变的原因
患者发热并伴有肺部症状，胸部CT提示为肺间质改变为主。需要鉴别的是：①狼疮肺炎：由于多有肺泡出血，临床表现为咯血和血红蛋白的降低，影像学常表现为局限性、片状肺部实变，这些与患者的临床表现不符。②耶氏肺孢子菌（ Pneumocystis jiroveci，PJ）感染：患者罹患系统性红斑狼疮，长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗；免疫球蛋白明显减低，淋巴细胞计数0.16×10 9/L，存在严重的细胞和体液免疫缺陷；肺部病变以肺间质改变为主，呈磨玻璃样，而临床体征少，痰少，低氧血症明显，Ⅰ型呼吸衰竭，活动后气短明显。PJ感染可能性大。③其他感染：患者患有免疫系统疾病，是否有细菌、病毒感染不能除外。
完善感染及病原学检查，结果：痰涂片耶氏肺孢子菌（+），聚合酶链反应（+），G试验35.89pg/ml，巨细胞病毒-PP65（+），白色念珠菌（++），黄曲霉少量，鲍曼不动杆菌（+++），革兰氏阳性球菌大量。
患者基础疾病为SLE，此次肺部病变的特点是痰少、临床体征少、低氧血症明显，结合影像学特征及感染、病原学结果，认为合并PJ感染可能性大。
耶氏肺孢子菌是一种机会性致病真菌，由其导致的严重肺部感染性疾病称为耶氏肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）。PCP起病隐匿或呈亚急性，先天或后天免疫力低下患者容易发生。PCP的病死率极高，未经治疗的PCP患者病死率几乎100%，经过治疗仍有5%～50%的病死率，PCP的早期诊断是治疗成功的关键。
2.治疗方案的制定与治疗结果
SLE合并PCP治疗的标准方案以复方磺胺甲 
唑（SMZ-TMP）联合糖皮质激素为主，其中SMZ-TMP为治疗PCP的首选药物，有报道该药在非HIV感染的治疗中，有效率为60%～80%。常用量为磺胺甲 
唑75～100mg/（kg·d），甲氧苄啶10～20mg/（kg·d），po q6h。肾功能不全患者应减量，肌酐清除率为15～49ml/min的患者减为半量，肌酐清除率＜15ml/min的患者不可用。治疗时间须达2～3周；症状、体征和胸片好转后逐渐减至半量，给药期间碱化尿液、多饮水。对伴巨细胞病毒感染或其他细菌感染者，加用更昔洛韦和抗生素，暂停用免疫抑制剂，并增加糖皮质激素剂量（相当于泼尼松龙50～100mg/d，5～7天后减至40～50mg/d）。
唑（SMZ-TMP）联合糖皮质激素为主，其中SMZ-TMP为治疗PCP的首选药物，有报道该药在非HIV感染的治疗中，有效率为60%～80%。常用量为磺胺甲 唑75～100mg/（kg·d），甲氧苄啶10～20mg/（kg·d），po q6h。肾功能不全患者应减量，肌酐清除率为15～49ml/min的患者减为半量，肌酐清除率＜15ml/min的患者不可用。治疗时间须达2～3周；症状、体征和胸片好转后逐渐减至半量，给药期间碱化尿液、多饮水。对伴巨细胞病毒感染或其他细菌感染者，加用更昔洛韦和抗生素，暂停用免疫抑制剂，并增加糖皮质激素剂量（相当于泼尼松龙50～100mg/d，5～7天后减至40～50mg/d）。
由于该患者SLE合并PCP，并有磺胺药物过敏史，抗感染治疗只能采用二线方案：卡泊芬净首剂70mg静脉滴注qd后50mg静脉滴注qd，哌拉西林钠/他唑巴坦钠4.5g静脉滴注q8h抗感染；甲泼尼龙40mg静脉滴注q12h以减轻炎症反应，控制肺泡渗出。根据病原学检查结果巨细胞病毒-PP65（+），白色念珠菌（++），黄曲霉少量，鲍曼不动杆菌（+++），革兰氏阳性球菌大量的提示，后续治疗使用注射用两性霉素B脂质体（安浮特克）150mg静脉滴注qd，伏立康唑0.2g静脉滴注q12h，头孢哌酮/舒巴坦3g静脉滴注q8h，美罗培南1g静脉滴注q8h，利奈唑胺0.6g静脉滴注q12h，更昔洛韦0.25g静脉滴注q12h。
然而，治疗一周后患者病情未见好转，T max持续在38℃（±），且呼吸困难加重，予以储氧面罩10L/min，血氧饱和度可维持在100%。复查血气：pH 7.51，PCO 2 35mmHg，PO 2 30mmHg，Lac 2.9mmol/L；血常规：WBC 2.73× 10 9/L，HGB 108g/L，PLT 76×10 9/L；胸部高分辨CT：双肺病变进展。提示选用二线药物卡泊芬净治疗效果不佳。如何解决？
在包括免疫、感染、变态反应科等6个临床科室参与的多科会诊中，专家们充分听取了药师提供的信息：①抗PCP的其他二线药物伯氨喹、氨苯砜、阿托伐醌、喷他脒中，伯氨喹为SLE禁用；氨苯砜与磺胺结构类似，存在交叉过敏的可能；阿托伐醌、喷他脒不易获得。②依据SMZ-TMP联合糖皮质激素为SLE合并PCP治疗的标准方案，其中复方磺胺甲 
唑为治疗PCP的首选药物。③多个国外指南提出对磺胺过敏者，采用脱敏疗法是唯一的解决途径。可具体参照《澳大利亚治疗指南·抗生素分册》SMZ-TMP 6小时脱敏方案执行。最终多科专家会诊综合意见：根据该患者病情给予磺胺脱敏疗法；前期治疗中已用的甲泼尼龙有预防过敏的作用，同时做好患者出现速发型过敏反应的抢救预案，并与家属沟通取得其知情同意。
唑为治疗PCP的首选药物。③多个国外指南提出对磺胺过敏者，采用脱敏疗法是唯一的解决途径。可具体参照《澳大利亚治疗指南·抗生素分册》SMZ-TMP 6小时脱敏方案执行。最终多科专家会诊综合意见：根据该患者病情给予磺胺脱敏疗法；前期治疗中已用的甲泼尼龙有预防过敏的作用，同时做好患者出现速发型过敏反应的抢救预案，并与家属沟通取得其知情同意。
2011年4月20日19：00为该例患者行磺胺脱敏治疗，即以低剂量开始逐渐增加剂量的方法给机体引入导致患者发生变态反应的变应原，使机体产生免疫耐受性。过程如下：复方磺胺甲 
唑片（磺胺甲 
唑400mg，甲氧苄定80mg）1/20000片入胃管，观察患者无过敏反应出现；20：00予1/2000片入胃管，无过敏反应出现；21：00予1/200片入胃管，22：00予1/20片入胃管，22：20予1/2片入胃管，21日0：00予2片入胃管，1：00予4片入胃管，整个过程患者均无过敏反应出现。持续4片q8h给药，其间患者未出现任何过敏反应。经治疗后，患者发热、憋气和低氧逐渐好转，5月10日查肺孢子虫聚合酶链反应检测转为阴性。
唑片（磺胺甲 唑400mg，甲氧苄定80mg）1/20000片入胃管，观察患者无过敏反应出现；20：00予1/2000片入胃管，无过敏反应出现；21：00予1/200片入胃管，22：00予1/20片入胃管，22：20予1/2片入胃管，21日0：00予2片入胃管，1：00予4片入胃管，整个过程患者均无过敏反应出现。持续4片q8h给药，其间患者未出现任何过敏反应。经治疗后，患者发热、憋气和低氧逐渐好转，5月10日查肺孢子虫聚合酶链反应检测转为阴性。
（四）治疗体会
本案患者主述曾因使用复方磺胺甲 
唑发生严重皮疹，又因疾病所限无法使用其他药品，或已用其他药物疗效不佳，权衡利弊后考虑使用磺胺脱敏疗法。需要注意的是，为患者实施脱敏治疗，应在有抢救能力的医院进行，准备好应对预案。抗生素治疗指南中指出，如患者有药物诱导表皮坏死病史（Stevens-Johnson综合征），绝对禁止脱敏治疗；为防止速发型过敏反应，在使用磺胺脱敏之前给予患者抗组胺药物，如口服西替利嗪和糖皮质激素类药可有效减少早期过敏反应的发生。对于骨髓抑制者，重组人粒细胞刺激因子有助于改善患者因用药引起的白细胞下降。同时，加强人文关怀可提高患者依从性，患者治疗的依从性是直接影响脱敏治疗效果的因素之一。
唑发生严重皮疹，又因疾病所限无法使用其他药品，或已用其他药物疗效不佳，权衡利弊后考虑使用磺胺脱敏疗法。需要注意的是，为患者实施脱敏治疗，应在有抢救能力的医院进行，准备好应对预案。抗生素治疗指南中指出，如患者有药物诱导表皮坏死病史（Stevens-Johnson综合征），绝对禁止脱敏治疗；为防止速发型过敏反应，在使用磺胺脱敏之前给予患者抗组胺药物，如口服西替利嗪和糖皮质激素类药可有效减少早期过敏反应的发生。对于骨髓抑制者，重组人粒细胞刺激因子有助于改善患者因用药引起的白细胞下降。同时，加强人文关怀可提高患者依从性，患者治疗的依从性是直接影响脱敏治疗效果的因素之一。
（五）专家点评——李大魁
药物治疗中采用脱敏法虽然已不多了，但在一些无替代药物的特殊情况下仍是非常重要的手段。本文成功进行磺胺药脱敏，其间仔细询问病史，准备抢救预案，剂量适度递增，是安全实践的具体保障。
参考文献
[1]MICROMEDEX（R）Healthcare Series 2011，Vol.146/O 2
[2]Kovacas JA，Hiemenz JW，Macher AM，etal.Pneumocystis cariniipneumonia：a comparison between patients with the acquired immunodeficiency syndrome and patientswith other immunodeficiencies.Ann Intem Med，1984，100：6332-6711.
[3]Tsai HC，Lee SS，Lin HH，et al.Pneumocystis carinii pneumonia in systemic lupus erythematousus：a report of two case.JFormosan Med Assoc，2001，100：6992-7021.
[4]Sepkowitz KA.Opportunistic infections in patientswith and patientswithout acquired immunodeficiency syndrome.Clin Infect Dis，2002，34（8）：1098-1107.
[5]Ward MM，Donald F.Pneumocystis carinii pneumonia in patients with connective tissue diseases：the role of hospital experience in diagnosis and mortality.Arthritis Rheum，1999，42：7802-7891.
[6]Dworkin MS，Williamson J，Jones JL，et al.Prophylaxiswith trimethoprim sulfamethoxazole for human immunodeficiency virus infected patients：impact on risk for infectious diseases. Clin Infect Dis，2001，33（3）：393-398.
[7]罗慰慈.应重视肺孢子菌感染的问题.临床肺科杂志，2007，12（2）：107-107.
[8]郑文洁，宋海澄，赵岩，等.自身免疫病并发卡氏肺孢子菌肺炎的临床分析.中华传染病杂志，2007，25（4）：219-222.
[9]张进川，戴建业，樊谨，等.卡泊芬净治疗老年卡氏肺孢子菌肺炎一例并文献复习.中华结核和呼吸杂志，2006，29（7）：463-465.
[10]王海燕，文仲光，庞晶琳.卡泊芬净治疗IgA肾病并发肺孢子菌肺炎一例.中国呼吸与危重症杂志，2009，8（1）：80-81.
[11]施安国.新一类抗真菌药——棘白菌素类药物.中国药学杂志，2006，41（2）：154-156.
[12]张凡，梅丹，刘正印，等.棘白素类抗真菌药物——卡泊芬净.中国药学杂志，2006，41（15）：1196-1198.
[13]江雪艳，张仁芳，郑毓芳，等.卡泊芬净联合复方磺胺甲 
唑治疗艾滋病合并肺孢子菌肺炎.中国真菌学杂志，2010，5（3）：141-143.
唑治疗艾滋病合并肺孢子菌肺炎.中国真菌学杂志，2010，5（3）：141-143.
[14][澳]治疗指南有限公司.治疗指南：抗生素分册.（原著第12版）.李大魁，盛瑞媛，等译.北京：化学工业出版社，2005：230-231.
[15]桑福德（美）.热病桑福德抗微生物治疗指南.36版.北京：中国协和医科大学出版社，2006.