第三节 诊断对策
脂肪肝的诊断包括脂肪肝的病因及其诱因、程度、分期以及伴随疾病状态等诸方面，以便制定有效的治疗方案并评估患者的预后。随着影像检测技术的发展，单纯依赖影像学技术一般即可作出脂肪肝的诊断。进一步的血液学实验室检查有助于判断脂肪肝的病因及其是否合并肝功能损害（脂肪性肝炎）、肝纤维化，对于急性脂肪肝则可明确有无多脏器功能衰竭的征象。
一、临床诊断要点
脂肪肝临床表现与其病因、病理类型及其伴随疾病状态密切相关。根据起病方式可将脂肪肝分为急性和慢性两大类。前者病理上多表现为小泡性脂肪肝，而后者则为大泡性或以大泡性为主的混合性脂肪肝。
1.急性脂肪肝
急性脂肪肝临床表现类似急性或亚急性重症病毒性肝炎，但一般不会发展为慢性肝病。患者常有疲劳、恶心、呕吐和不同程度的黄疸，甚至出现意识障碍和癫痫大发作。严重病例短期内迅速发生低血糖、肝性脑病、腹水、肾衰竭以及弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），最终可死于脑水肿和脑疝。当然，也有部分急性脂肪肝病例临床表现轻微，仅有一过性呕吐及肝功能损害的表现。
妊娠期急性脂肪肝一般发生于妊娠第7~9个月，常于上呼吸道感染后起病，主要表现为伴有出血倾向和急性肝功能衰竭的多脏器功能不全，常伴有高血压、蛋白尿、少尿以及急性胰腺炎征象，尽管黄疸明显但罕见皮肤瘙痒。
Reye综合征主要见于儿童，多在流行性感冒或水痘后出现，某些患者有近期服用水杨酸盐类药物史。患儿在出现剧烈的恶心、呕吐后迅速发生昏迷。肝脏可肿大，但无黄疸和局灶性神经体征。
2.慢性脂肪性肝病
慢性脂肪肝主要为肥胖、糖尿病和慢性酒精中毒所致的脂肪肝，起病隐匿，临床症状轻微且缺乏特异性。即使已发生脂肪性肝炎甚至肝硬化，有时症状仍可缺如，故多在评估其他疾病或健康体检作肝功能及影像学检查时偶然发现。肝大为慢性脂肪肝的常见体征，发生率可高达75%以上，多为轻至中度肿大，表面光滑、边缘圆钝、质地正常或稍硬而无明显压痛。门静脉高压等慢性肝病体征相对少见，脾大检出率在脂肪性肝炎病例一般不超过25%。局灶性脂肪肝由于病变范围小，临床表现多不明显。
部分慢性脂肪性肝病患者在其漫长病程中，除有其原发疾病表现外，可出现肝区疼痛、腹胀、乏力、纳差等症状，主要与肝内脂肪浸润导致肝大、肝包膜过度伸张有关。在肝内脂肪浸润消退、肝大回缩后，相关症状可缓解。极少数酒精性和糖尿病性脂肪肝因肝细胞脂肪迅速沉积或并发脂肪性肝炎，可出现右上腹疼痛、局部肌紧张和反跳痛，同时伴发热、外周血白细胞总数和中性粒细胞增加等全身炎症反应表现，易误诊为外科急腹症。
同大多数其他慢性肝病一样，脂肪肝患者的临床表现与其组织学改变相关性差。在脂肪肝某一阶段缺乏肝病相关症象并不提示其预后良好，因为许多脂肪性肝炎甚至肝硬化患者在肝功能衰竭和门脉高压并发症发生之前往往呈“良性”临床经过。
恶性营养不良病引起的脂肪肝一般见于饮食中蛋白质摄入不足的儿童，常有右上腹触痛，水肿、腹水和生长发育迟缓，可出现肝纤维化但不会进展为肝硬化。饮食中补充蛋白质后肝脏病变可迅速逆转。蛋白质-热量营养不良引起的脂肪肝见于饥饿状态或某些胃肠道疾病，如严重的吸收不良，多仅表现为转氨酶轻度升高。肥胖者行空回肠旁路引起的脂肪肝部分是因蛋白质-热量不足所致，常发生亚急性脂肪性肝炎，如果不加干预则病变可迅速进展为失代偿期肝硬化。
皮质类固醇等药物引起的单纯性脂肪肝，临床表现轻，停药后病变恢复，临床意义不大；但胺碘酮、甲氨蝶呤等药则不仅容易导致脂肪性肝炎，并可发生亚急性肝功能衰竭和失代偿期肝硬化。
二、实验室诊断要点
脂肪肝实验室检查结果改变与肝活检结果相关性差，仅20%~30%肝活检证实的脂肪肝有1项或多项肝功能指标异常，且至今尚无反映有无脂肪肝及其程度的理想的实验室指标，但对影像学检出的脂肪肝，实验室检查有助于判断其病因、病理类型及预后。
急性脂肪肝可出现DIC所致的血液学改变，血氨、脂肪酸、转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素可不同程度增高，并常伴有低血糖和血浆蛋白水平下降。
慢性脂肪肝可出现血清转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等轻度升高，转氨酶水平一般为正常值上限2~4倍；血清总胆红素、白蛋白和凝血酶原时间（prothrombin time，PT）一般正常。血清转氨酶持续升高或明显异常常提示并发脂肪性肝炎，伴胆红素升高和PT延长则提示病情严重。Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原-7S成分、透明质酸等血清纤维化指标可反映是否合并肝纤维化。
营养过剩性脂肪肝血清AST/ALT比值多小于1（并发脂肪性肝硬化时例外），伴空腹血糖、血脂、尿酸和胆碱酯酶活性增高。而低蛋白（包括白蛋白、转铁蛋白）血症、低胆固醇血症、营养性贫血则提示营养不良性脂肪肝。AST/ALT比值大于2，线粒体AST（ASTm）和GGT显著升高提示酒精性脂肪肝。此外，平均红细胞容积和免疫球蛋白A选择性升高（IgA1/IgA2比值降低），以及血清糖类缺乏性转铁蛋白（carbohydrate deficient transferrin，dTF）升高等亦有助于酒精性肝病的诊断。血清铜蓝蛋白浓度降低，而尿铜含量增加提示Wilson病。嗜肝病毒血清学标记物检测则可明确有无慢性病毒性肝炎。
三、放射学/影像学诊断要点
实时超声（B超）、电子计算机断层扫描（CT）、磁共振（MRI）可判断脂肪肝的有无和肝内脂肪分布类型，明确有无明显肝硬化、肝内占位（如囊肿、血管瘤、肝癌）、胆囊炎和胆石症，以及肝脾肿大和腹水等情况。B超对弥漫性脂肪肝的诊断敏感性较高。按脂肪肝的超声特征，可粗略判断肝脂肪变的程度。轻度：光点细密，近场回声增强，远场回声轻度衰减，血管结构清晰；中度：光点细密，近场回声增强，远场衰减明显，血管结构不清晰；重度：光点细密，近场回声显著增强，远场回声显著衰减，血管结构不能辨认。CT诊断脂肪肝的特异性可能高于B超，但价格贵，且患者在检查时不可避免地需要接触X线。磁共振检查价格最贵，且对弥漫性脂肪肝的诊断价值并不优于B超。因此，临床上主要依靠B超来发现及随访脂肪肝。CT增强扫描和磁共振检查，主要用于验证B超发现的局灶性脂肪肝、弥漫性脂肪肝伴正常肝岛，以及脂肪肝合并肝占位性病变，以免漏诊肝脏恶性肿瘤。不过，B超、CT等影像学检查无法敏感检出轻度肝脂肪变和早期肝硬化，不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎，也不能提示脂肪肝的病因。同时，脂肪肝的影像学特征是非特异性的，影像学专家对图像判断的一致性也有待提高。
近年来，磁共振波谱分析、磁共振瞬时弹性测定，以及基于超声的瞬时弹性测定仪（FibroScan和FibroTouch）和声辐射压力脉冲弹性成像等，被用于脂肪肝和肝纤维化的早期发现及定量评估。新型FibroScan和FibroTouch通过振动控制瞬时弹性成像技术和受控衰减参数（CAP），测定肝脏弹性值（E值，kPa）和CAP值（db/m），同时定量评估肝纤维化和肝脂肪变，具有快速、无创、定量、可重复，以及受操作者主观影响少等优点。不过肝脏弹性值对轻度肝纤维化的诊断敏感性较差，对肝纤维化程度的判断需结合病因，右心衰竭、中重度肝炎活动、胆汁淤积时肝脏弹性值“假性”增高；而CAP值对中度与重度肝脂肪变的区分能力有限。此外，重度肥胖、腹水等会影响瞬时弹性测定仪的成功率和准确性。
四、病理学诊断要点
由于肝损害的临床表现并不能准确反映肝炎和纤维化程度，在肝功能失代偿征象显现之前，只有肝活检才能准确将脂肪性肝炎或肝硬化等进展期肝病与良性的单纯性脂肪肝区分开来。因此，正确判断脂肪肝的病期以及明确脂肪肝的少见病因，仍需依靠肝组织学活检。现多主张在B超引导下经皮肝穿刺活检，较过去的盲目肝穿法准确安全，对于局灶性脂肪肝，弥漫性脂肪肝伴正常肝岛，以及肝癌的鉴别有困难时尤具优越性。
综合评估脂肪肝的病理改变有助于了解其病因、肝结构损害程度及预后。完整的病理学评估包括以下四个方面：①肝细胞内脂滴的类型：大泡性、小泡性和混合性；②肝腺泡累及部位：1区或3区为主或弥漫累及整个小叶；③脂肪肝的病理分型：轻度、中度、重度；④脂肪肝的分期：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。
由于肝组织活检病理学观察有时也有误导现象，即使确诊也缺乏有效治疗措施，肝活检的费用和危险性等原因，目前认为肝组织活检仅用于某些特殊的临床情况，而对一般患者则不需要肝活检证实其脂肪肝的诊断。对于各种脂肪性肝疾患，肝活检形态学检查目前主要用于：①局灶性脂肪肝或弥漫性脂肪肝伴正常肝岛难以与恶性肿瘤区别，需在B超引导下进行肝活检；②探明某些少见的脂肪性肝疾患的病因，如胆固醇酯贮积病、糖原贮积病、Wilson病等；③无症状性可疑的非酒精性脂肪性肝炎，肝活检是唯一确诊手段。此外，年龄>45岁、合并内脏型肥胖、2型糖尿病、血清TG和ALT增高、AST/ALT>1，以及经相关干预治疗后生化检查无明显反应的NAFLD患者有肝活检指征；④戒酒后酒精性肝病或酒精性肝病有不能解释的临床或生化异常表现者，以及酒精性肝炎考虑皮质类固醇治疗前需肝活检排除活动性感染；⑤肥胖性脂肪肝患者减少原有体重的10%后，肝功能酶学仍持续异常者，需肝活检寻找其他原因；⑥怀疑重症肝炎系脂肪肝所致，需肝活检明确诊断并了解其病因者；⑦评估某些血清学指标以及B超、CT等影像学检查诊断脂肪肝、肝纤维化的可靠性，需以肝组织学改变为金标准，并用以客观评价某一治疗方案对脂肪肝纤维化治疗的确切效果；⑧任何怀疑不是单纯性肝细胞脂肪变或怀疑由多种病因引起的脂肪肝或肝功能损害者，需通过肝活检明确具体病因或以何种病因为主。脂肪性肝病的肝细胞损害、炎症和纤维化主要位于肝小叶内并且病变常以肝腺泡3区为重，而慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、Wilson病等肝组织学改变主要位于汇管区门脉周围等，为此不难作出鉴别诊断。
酒精性肝病或非酒精性脂肪肝与病毒性肝炎的鉴别，肝活组织检查也很有用。临床上，部分酒精性肝炎虽未发展至肝硬化但因有严重脂肪浸润或伴有阻塞性终末肝小静脉病变，也可出现腹水及门脉高压，误诊断为肝硬化而放弃治疗，事实上此种患者经过戒断酒精及康复治疗，可以完全恢复正常。因此，重症酒精性肝炎与肝硬化难以鉴别时或酒精中毒患者感染乙型或丙型肝炎病毒，或合并自身免疫性肝炎，只有依靠肝活组织检查才能进行鉴别和明确诊断。通过B超、CT等影像学检查诊断脂肪肝常无困难，但是要判断在脂肪肝的基础上是否发生脂肪性肝炎、纤维化，甚至早期肝硬化，至今尚无特异性较强的非创伤性诊断指标，肝组织活检仍是目前确诊肝纤维化的唯一可靠方法。
五、病因学诊断要点
临床上，脂肪肝的病因主要有营养性和代谢性疾病、药物和毒素及酒精中毒、妊娠、Reye综合征和人类免疫缺陷病毒感染，以及其他多种疾病。准确的病因诊断对于制定有效的治疗方案、改善其预后十分重要。因此，对于脂肪肝患者应力求寻找其病因及诱因，根据患者的临床表现及实验室检查等可基本判断出脂肪肝的可能病因，如系酒精性还是非酒精性、是否合并肝炎病毒感染或单纯由肝炎病毒感染所致，非酒精性脂肪肝则需区分是营养过剩还是营养要素缺乏并进一步寻找其原因，原因隐匿者需排除Wilson病等少见疾病。
美国胃肠病学学会（AGA）认为NAFLD的诊断包括发现其基础疾病或相关危险因素、排除ALD及其他类型肝病、判断疾病的严重程度。AGA推荐的五项诊断线路有实用价值：①发现可疑人群，包括症状性肝病，不明原因无症状性ALT增高，存在相关危险因素；②检查其他并存或交替存在的疾病；③判别ALD，饮酒量是否超过20~30g/d，在无肝硬化时，AST/ALT>2对ALD诊断有参考意义；④影像学检查了解肝脏脂肪浸润程度；⑤组织学检查评估其分级和分期。
总之，对于影像学诊断的脂肪肝的患者需明确其病因、诱因和危险因素，并进一步分析脂肪肝的程度和疾病分期以及伴随疾病状态，从而制定个体化的治疗和随访方案。现有实验室检查并不能确切反映脂肪肝的有无及其病期，但其对判断脂肪肝的病因及其是否合并肝损害（脂肪性肝炎？）有一定参考价值；随着各种影像学技术的发展，单纯依赖影像学检查即可初步诊断各种脂肪肝并判断其程度，甚至可作出早期肝硬化的诊断。但确诊局灶性脂肪肝、准确判断脂肪肝的病期及明确少见的引起脂肪肝的病因，可能仍需依靠肝组织活检病理学检查。建议在B超引导下进行肝穿刺活检，以避免盲目肝穿的缺点；对于局灶性脂肪肝或弥漫性脂肪肝伴正常肝岛与肝脏恶性肿瘤鉴别有困难时B超或CT引导下肝穿活检尤具优越性。但肝组织活检病理观察有时也有误导现象，且肝活检是一种创伤性检查，存在一定的并发症和死亡率，因此不需要对一般脂肪肝患者作肝活检以证实诊断。