第一章　心血管系统疾病用药

第一节　钙离子通道阻滞剂

钙离子通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB）是一类选择性阻滞电压门控性钙离子通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。其降压疗效和幅度相对较强，适用于高血压、冠心病、外周血管疾病（如雷诺综合征、间歇性跛行等）、心律失常、肥厚型心肌病、原发性肺动脉高压、神经系统疾病等。本类药物不宜用于严重心力衰竭（简称心衰）和主动脉瓣狭窄，非二氢吡啶类CCB不宜用于显著窦房结功能低下或心脏传导阻滞患者。FDA妊娠危险级别为C级。

【钙离子通道阻滞剂的IUPHAR分类】

1992年，国际药理学联合会（IUPHAR）按照电压依赖性钙通道的亚型（L、T、N、P、R、Q），将钙离子通道阻滞剂分为3类。

（1）Ⅰ类：

选择性作用于L型钙通道。

1）Ⅰa类：

二氢吡啶类（DHPs），如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等。

2）Ⅰb类：

苯硫类（BTZs），如地尔硫等。

3）Ⅰc类：

苯烷胺类（PAAs），如维拉帕米等。

（2）Ⅱ类：

选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物。

1）作用于T通道：

如氟桂利嗪、米贝地尔等。

2）作用于N通道：

如ω-conotoxin-GⅣA等。

3）作用于P通道：

如某些蜘蛛毒素等。

（3）Ⅲ类：

非选择性通道调节药物，如芬地林、普尼拉明、卡维罗林等。

【钙离子通道阻滞剂的不良反应】

（1）反射性激活交感神经系统引起的头痛、头晕、颜面潮红、心动过速。

（2）抑制心肌收缩力，其作用强度：硝苯地平>维拉帕米>地尔硫。

（3）心动过缓或房室传导阻滞（AVB），多见于非二氢吡啶类CCB。

（4）胫前、踝部水肿。

（5）直立性低血压主要在与其他降血压药物合用时发生，多发生于老年患者。

（6）疲劳、失眠、恶心、便秘（药物影响肠道平滑肌Ca2+的转运所致）、腹痛等胃肠不适。

【钙离子通道阻滞剂的临床应用要点】

（1）长效CCB可作为高血压伴有脑血管动脉粥样硬化的首选药物；CCB+血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是多国高血压指南优先推荐的联合降压治疗方案之一。

（2）肾衰竭对CCB的药动学影响很小，故CCB可用于终末期肾病。在服用各种二氢吡啶类CCB时，应注意不要同时饮用葡萄柚及塞维利亚橙汁（二者能干扰此类药物的代谢，可导致药物浓度峰值增加3倍以上）。CCB不能被透析。

（3）具有负性肌力作用的CCB对心肌梗死后伴左心室射血分数（LVEF）下降、无症状的心力衰竭患者可能有害，不宜应用。当心力衰竭合并高血压或者心绞痛时，CCB宜选用氨氯地平或者非洛地平，长期应用安全性较高。

（4）《2015年非二氢吡啶类钙拮抗剂在心血管疾病中应用的专家建议》指出：①非二氢吡啶类钙拮抗剂（NDHP-CCBs）维拉帕米和地尔硫是CYP3A4的抑制剂，可以影响经CYP3A4代谢的其他药物如环孢素、卡马西平等的血药浓度，在使用时应予以关注。②循证医学证据表明高血压长期采用NDHP(-?)CCBs降压治疗可减少心脑血管终点事件。③冠心病使用NDHP-CCBs治疗均有明确的适应证，并为指南所推荐。最新研究发现，对冠状动脉血运重建后冠状动脉无复流和慢血流的患者，冠状动脉内注射地尔硫或维拉帕米可以部分地改善冠状动脉血供。④对心房颤动（简称“房颤”）、心房扑动伴快速心室率患者使用静脉NDHP-CCBs（地尔硫），心室率的控制好于地高辛和胺碘酮。2014年AHA/ACC/HRS美国房颤管理指南推荐NDHP-CCBs控制阵发性、持续性或永久性房颤心室率（证据推荐级别：Ⅰ，B）；应用于血流动力学稳定的急性房颤患者静脉控制心室率（Ⅰ，B）。房颤合并ACS无明显心衰，血流动力学稳定的情况下，可考虑使用NDHP-CCBs（Ⅱb，C）。⑤房颤合并肥厚型心肌病（HCM），推荐胺碘酮或双异丙吡胺与β受体拮抗剂或NDHP-CCBs联用（Ⅱa，C）。⑥对血流动力学不稳定的心衰和ACS，NDHP-CCBs要慎用，不推荐β受体拮抗剂联合NDHP-CCBs。

常用药物

1.硝苯地平（心痛定、拜新同、得高宁、伲福达、圣通平、宜欣）　Nifedipine

【作用特点】

①普通片剂：短效降压，可作为变异型心绞痛的首选药之一；治疗用量时对窦房结与房室结功能影响小。不推荐用于急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）合并高血压患者，禁用于急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。②缓释或控释剂型：具有抗动脉粥样硬化，抗心肌缺血，改善动脉内皮功能，高谷峰比，剂量与疗效呈正相关等特点。

【注意事项】

日剂量>120mg时，突然停药可能会产生“撤药综合征”，主要表现为心绞痛的复发或频繁发作。

【剂型规格】

①普通片剂（心痛定）：10mg×100片；②缓释片：得高宁10mg×50片；伲福达20mg×30片；圣通平、宜欣：10mg×30片；③控释片（拜新同）：30mg×7片。

Sig：

（1）普通平片：

①心绞痛：起始剂量 10mg，p.o，tid；维持剂量 10～20mg，tid；对部分有明显冠状动脉痉挛的患者可20～30mg，tid～qid；成人单次最大量为30mg，每日内总量不超过120mg。心绞痛发作时可舌下含服10mg，5～10min内生效；②高血压：一般为 10mg，p.o，tid，根据病情调整。

（2）缓释片：

10～20mg，p.o，bid；极量：40mg/次，120mg/d。

（3）控释片：

起始剂量 30mg，p.o，qd，可根据情况增至60mg/d，最大剂量120mg/d，晨服，不能掰开。

2.非洛地平（波依定）　Felodipine

【作用特点】

具有高度血管选择性，缓释剂不能掰、压、嚼碎，口服后主要经肝脏CYP450系统代谢，肝功能不良者需减量。

【剂型规格】

缓释片剂：2.5mg，5mg×10片。

Sig：

起始剂量 5mg，p.o，qd；维持剂量：5～10mg，qd，晨服，最大剂量20mg/d。

3.氨氯地平（络活喜、安内真、弘明远、压氏达、兰迪、玄宁）　Amlodipine

【作用特点】

血管选择性强，但与受体结合和解离速度较慢，药物作用出现迟而维持时间长，最大降压效应出现在用药后4周；可用于心力衰竭伴高血压患者。

【剂型规格】

①苯磺酸氨氯地平：络活喜5mg×7片；安内真5mg×28片；弘明远2.5mg×14片；压氏达5mg×14片；兰迪5mg×7片；②马来酸氨氯地平（玄宁）：2.5mg×14片。

Sig：

①高血压和心绞痛：起始剂量 5mg，p.o，qd，根据临床反应可加至最大剂量10mg/d；②低体重和肝功能不全者可从2.5mg/d开始。

4.苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达）　Levamlodiping Besylate

【剂型规格】

片剂：2.5mg×14片。

Sig：

治疗高血压和心绞痛的起始剂量为2.5mg，p.o，qd，根据临床反应可加至最大剂量5mg/d。

5.氨氯地平阿托伐他汀钙（多达一）

【适应证】

适用于高血压合并高胆固醇血症或混合型高脂血症的治疗。

【剂型规格】

片剂：苯磺酸氨氯地平5mg/阿托伐他汀钙10mg×7片。

Sig：

一般1片，p.o，qd，可在一天任何时间服用，空腹或者饭后服用均可。

6.氨氯地平贝那普利（百安新）

【剂型规格】

片剂：（氨氯地平2.5mg+贝那普利10mg）×7片。

Sig：

1 片，p.o，qd。

7.拉西地平（司乐平、乐息平）　Lacidipine

【作用特点】

第三代高度脂溶性DHP类CCB，作用时间长，可每日给药1次。

【剂型规格】

片剂：4mg×30片。

Sig：

①一般成人：4mg，p.o，qd 晨服，必要时 3～4周后增加至6～8mg/d；②老年人：起始剂量2mg，p.o，qd，如有必要可增至4～6mg/d。

8.乐卡地平（再宁平）　Lercanidipine

【作用特点】

独特的膜控动力学，降压平稳、持久；高血管选择性、高组织亲和力、长效血清半衰期。

【适应证】

适用于轻、中度原发性高血压。

【剂型规格】

片剂：10mg×7片，14片。

Sig：

10mg，p.o，qd，餐前 15min 服。根据患者反应情况可增至每次20mg。

9.贝尼地平（可力洛）　Benidipine

【作用特点】

第二代，L型、N型和T型三亚型钙离子通道阻滞剂，均衡扩张肾小球出、入球小动脉，具有肾脏保护作用。

【适应证】

原发性高血压，心绞痛。

【剂型规格】

片剂：4mg×7片，8mg×7片。

Sig：

①原发性高血压：一般 2～4mg，p.o，qd；最大剂量 8mg，qd（早饭后服）；②心绞痛：4mg，p.o，bid。

10.尼莫地平（尼膜同、尼莫同、尼达尔、尼立苏）　Nimodipine

【作用特点】

具有神经、血管双重保护作用；轻度降压作用，大剂量（口服>240mg/d，静脉>2mg/h）才会引起显著的血压下降（可参阅第五章第五节）。

【适应证】

各种原因的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善。

【剂型规格】

①片剂：尼莫同：30mg×20片，尼达尔：20mg×50片；②注射液：尼膜同：10mg：50ml/支；尼立苏：2mg：10ml/支。

Sig：

（1）蛛网膜下腔出血：

起始量为 0.5mg/h 持续静脉泵入，2h后增至1mg/h，治疗5～14天后，继以尼莫地平片，每次60mg，每日6次，服用7天。

（2）老年性脑功能障碍：

30～40mg，p.o，tid～qid，最大剂量240mg/d。

11.尼群地平（洛普思）　Nitrendipine

【作用特点】

存在明显的首关效应，降压作用在1～2h最大，持续6～8h；对冠状动脉和外周血管均有较强的选择性扩张作用。

【剂型规格】

片剂：10mg×100片。

Sig：

起始剂量 10mg，p.o，qd，根据病情调整，最高不超过40mg，bid。

12.尼卡地平（佩尔）　Nicardipine

【作用特点】

第二代DHPs，高选择性地作用于中小动脉，对血管平滑肌和心肌的选择性约为30 000∶1，对心率影响较小。

【适应证】

静脉主要用于控制高血压危象合并急性脑血管病时高血压急症；手术时异常高血压的紧急处理。在日本还用于急性心衰合并高血压。

【禁忌证】

禁用于颅内出血估计尚未完全止血的患者，脑卒中急性期颅内压增高者。

【剂型规格】

①缓释胶囊剂：40mg×10粒；②注射液：2mg：2ml/支，10mg：10ml/支。

Sig：

①原发性高血压：40mg，p.o，qd～bid；②高血压急症：静脉滴注从 0.5μg/（kg·min）开始，密切观察血压，逐步增加剂量，最高可用至 6μg/（kg·min）；③手术时异常高血压：静脉滴注以 2～10μg/（kg·min）给药，根据血压调节滴速，必要时可增至10～30μg/（kg·min）。

13.地尔硫（合心爽、合贝爽、硫氮酮）　Diltiazem

【作用特点】

①对血管作用：NDHP-CCBs（包括地尔硫、维拉帕米）抑制钙离子内流与DHP-CCBs一致，但对外周血管的选择性不如DHP-CCBs，不会引起反射性交感神经激活；能扩张冠状动脉增加其血流量，预防和解除冠状动脉痉挛；还能够保护血管内皮细胞、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生。②对心脏作用：具有负性肌力和负性频率作用，能够减弱心肌收缩力，改善心室充盈，缓解心肌缺血及减轻左心室肥厚。③肾脏保护作用。

【适应证】

①冠心病（包括ACS及稳定型冠心病）；②高血压及高血压急症；③房颤、心房扑动、室上性快速型心律失常；④肥厚型心肌病、抗L型-钙通道抗体阳性的扩张型心肌病（DCM）；⑤肺动脉高压、雷诺病、偏头痛等的治疗；⑥冠状动脉无复流和慢血流。

【禁忌证】

病态窦房结综合征，严重房室传导阻滞，急性心肌梗死伴左心功能不全，心源性休克，孕妇。

【剂型规格】

①合心爽片剂：30mg×50片；②合贝爽缓释胶囊：90mg×10粒；③合贝爽粉针剂：10mg/支。

Sig：

①高血压：缓释胶囊 90～360mg/d，1～2次 /天，一般口服需270mg/d才有明显降压作用。②高血压急症：常用10mg静脉注入，之后维持5～15µg/（kg·min）静脉泵入，根据血压调整速度。③稳定型冠心病：90mg，qd～bid，整粒吞服。④不稳定型心绞痛：1～5µg/（kg·min），i.v.drip，最高滴速5µg/（kg·min）。⑤不伴低血压及收缩功能不全的房颤：15～25mg（0.25mg/kg）缓慢静脉注射2min，随后5～15mg/h静脉滴注。可根据病情同时开始口服控制心室率的药物。口服缓释胶囊120～360mg/d，一旦口服药物起效，可停用静脉地尔硫。⑥终止室上性心动过速（以下简称“室上速”）：15～20mg（0.25mg/kg），静脉注射2min，间隔15min，如需要再给予20～25mg（0.35mg/kg）。⑦心肌病：肥厚型心肌病：90mg，qd～bid；抗L型-钙通道抗体阳性的扩张型心肌病患者：从小剂量（60～90mg/d）开始，根据病情调整剂量。⑧冠状动脉无复流和慢血流：冠状动脉内应用单次剂量400μg，最大剂量2000μg。与冠状动脉慢血流相关的微血管性心绞痛：缓释胶囊90mg，qd～bid。

14.维拉帕米（异搏定）　Verapamil

【适应证】

心律失常，高血压，冠心病心绞痛，肥厚型心肌病，冠状动脉无复流和慢血流。

【禁忌证】

病态窦房结综合征和严重房室传导阻滞，中至重度心力衰竭，心源性休克或严重低血压，预激综合征伴房颤或房扑（NDHP-CCBs可缩短旁道不应期，导致心室率加快，诱发室颤或低血压的发生）。已使用胺碘酮、地高辛、β受体拮抗剂患者慎用。

【剂型规格】

①缓释片剂：240mg×10片；②普通片剂：40mg×30片；③注射剂：5mg：2ml/支（静脉用法参阅本章第十二节）。

Sig：

缓释片：①抗心绞痛和抗心律失常：起始剂量 120mg，p.o，qd，然后按需要增量，最大剂量240mg，bid。②高血压：起始剂量 120～240mg，p.o，qd，然后按需要增量；最大剂量240mg，bid。③肥厚型心肌病：80～240mg/d。④不伴低血压及收缩功能不全的房颤：0.075mg/kg缓慢静脉注射2min。如果需要，间隔 30min 再给予 10mg，然后 0.005mg/（kg·min）静脉维持。口服（缓释）180～480mg/d。⑤冠状动脉无复流和慢血流：冠状动脉内应用维拉帕米单次剂量 200μg，最大剂量 1000μg。