第八节　支气管热成形术治疗哮喘研究进展

一、概述

支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT）是一项新发展的具有较高安全性的介入性支气管镜下治疗，具有显著减少支气管平滑肌细胞、降低支气管平滑肌细胞收缩力、提高哮喘患者生活质量、改善哮喘控制、减少哮喘药物使用等效果。我国于2014年正式批准将该技术用于治疗重症哮喘，其治疗效果与安全性正逐渐被越来越多的研究所证实。本文拟对支气管热成形术在哮喘中的应用及研究进展进行综述。

二、支气管热成形术的作用机制

哮喘是一种以可逆性气流受限为特征的常见呼吸系统疾病，与气道慢性炎症、气道高反应性和气道重塑有关。支气管平滑肌细胞是哮喘患者支气管收缩的效应器，由于炎症反应的刺激和哮喘发作时细胞反复痉挛等原因，平滑肌细胞数量增多、体积增大、收缩力增强，可导致气道口径缩小，哮喘患者气流受限程度加重，部分气流受限甚至变为不可逆性。支气管平滑肌增生程度与哮喘严重程度呈正相关。

有研究发现支气管平滑肌细胞缺失并不导致生理缺陷，故推测其无重要生理功能，反而在哮喘等疾病中主要起病理性作用，有研究者提出如果将支气管平滑肌细胞去除，那么其所致疾病亦可被治愈，而不造成其他明显生理改变。

支气管热成形术是通过特殊导管电极在指定部位气道壁释放射频能量的一种技术。射频能量转换为热能作用于细胞，可导致细胞膜溶解、蛋白变性、水分蒸发，组织凝固性变性坏死。通过严格控制接触部位、温度、时间、能量等参数，可造成特定部位气道壁上皮细胞脱落、腺体损伤、支气管平滑肌细胞凝固性变性坏死，一段时间后，上皮细胞和腺体可修复再生，而平滑肌细胞退化、消失或被成纤维细胞取代，从而有效减少支气管平滑肌细胞，达到治疗哮喘的目的。

三、支气管热成形术相关研究

（一）动物实验及体外实验

Danek等使用不同温度（55℃、65℃、75℃）灼烧11只犬的气道壁，并随访长达3年，通过气道激发试验检测犬气道反应性及观察犬肺部病理切片，发现以65℃及75℃灼烧犬气道壁可有效减少支气管平滑肌，且气道反应性随气道平滑肌减少而下降，效果可稳定维持3年。Brown等用75℃灼烧6只犬的气道壁，再次验证灼烧后犬气道反应性下降，并通过高分辨CT观察到犬气道管径轻度增加，而肺顺应性无明显改变。Cox等在肺癌患者肺叶病理切片中也观察到了灼烧气道壁后支气管平滑肌细胞的减少。此外Dyrda等用不同温度烧灼牛气道壁，发现55℃及以上温度烧灼后气道收缩能力受到明显抑制，而气道舒张不受影响，并推测具体分子机制可能与肌动蛋白与肌球蛋白特性改变有关。肌动蛋白和肌球蛋白相互作用引起肌纤维收缩，而这两种蛋白对温度较敏感，所以虽未观察到明显的组织病理学改变也未观察到细胞凋亡，但蛋白特性已被温度改变，从而导致了平滑肌收缩能力的下降。这一系列动物实验及体外实验为支气管热成形术治疗哮喘提供了理论依据，初步证实了支气管热成形术的安全性，明确了支气管热成形术烧灼的时间、温度及部位等参数，为其应用于临床打下了基础。

（二）临床试验

2004年Miller等在8例肺癌患者中成功实施了支气管热成形术，这是最早将支气管热成形术应用于人的报道。该研究再次验证了术后支气管平滑肌的减少，并证实人体对支气管热成形术具有良好耐受性。随后开展的具有较大影响力的几项支气管热成形术临床试验包括：可行性研究、哮喘干预研究（asthma intervention research，AIR）、重度哮喘研究（research in severe asthma，RISA）及哮喘干预研究 2（asthma intervention research 2，AIR2）（表 1-8-1）。

1.患者选择

支气管热成形术主要用于哮喘控制不佳患者，但患者肺功能不可太差，以免无法耐受治疗。支气管热成形术治疗哮喘相关研究纳入标准及排除标准见表1-8-2，根据这些研究，2010年美国FDA批准将支气管热成形术用于18岁以上、应用足量吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂后症状仍控制不佳的重症哮喘患者。

2.支气管热成形术操作

各项临床研究支气管热成形术基本操作如下：患者局部或全身麻醉后将支气管镜从患者口或鼻插入支气管中，到达选定肺叶的支气管远端，伸出加热导管，使之扩张成篮状与气道壁接触，释放射频能量。根据温度反馈装置，将温度维持于65℃持续10秒，一次烧灼完成后将加热导管向近端移动5mm进行下一次烧灼。整个过程连续并有序进行，直至选定肺叶所有镜下可见直径3～10mm支气管均完成烧灼。即使治疗效果未达预期，患者也不可进行二次治疗。整个支气管热成形术治疗一般分3次，以右肺下叶、左肺下叶、双肺上叶顺序进行，治疗间隔约3周，下一次支气管热成形术前需评估患者是否从上一次治疗中恢复，必要时推迟治疗。每次治疗需由经验丰富的支气管镜专家进行，事前进行规划，不漏过气管任何一个部位也不多次烧灼同一部位。根据解剖结构不同，不同肺叶烧灼次数可有所不同。由于理论上支气管热成形术有导致气道阻塞的风险，故右肺中叶不予治疗，以免诱发右肺中叶综合征。

有研究建议接受支气管热成形术治疗患者术前应用全身糖皮质激素以减少水肿、炎症等副作用，也有研究建议术中应用相关药物减少腺体分泌以降低手术难度，但目前尚无明确的支气管热成形术围术期管理方案。

3.主要临床试验结果

可行性研究中Cox等首次将支气管热成形术应用于哮喘，研究者们在16例轻中度哮喘患者中进行了支气管热成形术并随访2年，发现轻中度哮喘患者可较好地耐受支气管热成形术，术后仅表现出与普通支气管镜后类似的短暂不适，支气管热成形术后患者乙酰胆碱激发试验PC20升高（2.37±1.72）mg/ml，表明气道反应性降低。患者无症状日增加（47%±33% vs. 73%±27%），呼气峰流速升高［（427.1±108.1）L/min vs.（465.9±111.8L/min）］，肺功能稳定，疗效可持续至少2年。

AIR研究中Cox等将支气管热成形术用于56例中重度哮喘患者，观察到术后短期内存在哮喘恶化风险，部分患者需要住院治疗。支气管热成形术后哮喘发作减少（-0.16±0.37 vs.0.04±0.29），无症状天数增加（40.6±39.7 vs. 17.0±37.9），晨起呼气峰流速升高［（39.3±48.7）L/min vs.（8.5±44.2）L/min］，AQLQ评分升高（1.3±1.0 vs. 0.6±1.1）患者生活质量提高，ACQ评分降低（1.2±1.0 vs. 0.5±1.0）患者哮喘控制改善，但该研究未提及气道反应性与FEV1改变。Thomson等随访5年后证实支气管热成形术治疗效果可持续至少5年，并观察到手术组患者短时间内较对照组更易出现咳嗽咳痰喘憋等不良反应，但6周后再次评估手术组与对照组不良事件无明显差异，也未观察到长期并发症。

RISA研究中，Pavord等在15例重度哮喘患者中进行了支气管热成形术疗效研究，规定22周至35周时为撤药阶段，该阶段中需逐渐减少患者糖皮质激素使用量，共随访52周。发现支气管热成形术后患者哮喘急救药物使用减少［（26.6±40.1）喷/周vs.（1.5±11.7）喷/周］，FEV1占预计值百分比提高（14.9%±17.4% vs.−0.94%±22.3%），AQLQ 评分升高（1.21±1.05 vs. 0.15±0.75）患者生活质量提高，ACQ 评分降低（−1.04±1.03 vs. −0.13±1.00）患者哮喘控制改善，呼气峰流速、无症状时间、气道反应性未观察到显著变化。术后患者口服糖皮质激素与吸入糖皮质激素可分别较术前减少63.5%与28.6%，激素使用减少后仍可明显观察到急救药使用减少及哮喘控制改善。

AIR2研究中，Castro等为排除主观因素的影响，以假手术组为对照，在30个中心190例中重度哮喘患者中进行了一项随机双盲对照研究，随访长达5年，并于2014年公布了最新随访数据。研究表明支气管热成形术后患者AQLQ评分升高（1.35±1.10 vs. 1.16±1.23），患者生活质量提高，误工误学时间减少（1.315±0.361 vs. 3.915±1.553天），哮喘发作减少32%。手术组与对照组晨起呼气峰流速、无症状时间、ACQ评分、急救药物使用则未见显著差异。支气管热成形术治疗效果5年内持续存在。术后短期内手术组患者住院率较对照组增加6.4%，但目前未发现远期并发症，高分辨CT亦未发现明显肺部结构改变。Wechsler等总结AIR2研究中的重症哮喘患者资料也发现术后哮喘发作减少44%，急诊就医减少78%，且吸入糖皮质激素剂量减少18%后患者FEV1仍保持稳定，未发现远期并发症，高分辨CT亦未发现明显肺部结构改变。

4.支气管热成形术术后并发症

各项研究均发现支气管热成形术后短期不良反应增多，包括术后呼吸困难、咳嗽、喘息、咳痰、夜间憋醒、咯血、上呼吸道感染、肺不张等，术后还可出现发热、头痛、声嘶等非典型症状。这些症状一般7天内可明显缓解，因此需在术后7天内加强随访，部分患者甚至需要住院治疗。Facciolongo等报道了一例支气管热成形术后短期内反复肺不张患者，发现肺不张主要由纤维蛋白、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和支气管上皮细胞等组成的黏液栓导致，推测其与支气管热成形术刺激支气管黏膜炎症反应、改变微血管结构、促进炎症介质释放等密切相关。

中重度哮喘患者支气管热成形术后约3.4%需要住院治疗，重度哮喘患者则有约15.6%需要住院治疗，住院率与术前哮喘严重程度密切相关。因此，所有行支气管热成形术患者，术前应尽可能将哮喘控制在最佳水平，并确保术中及术后对患者生命体征的密切监护。

Castro等报道了1例哮喘患者，行支气管热成形术1个月后因右上叶出血导致大咯血，最终行支气管动脉栓塞治疗。支气管热成形术中曾观察到该患者右上叶轻微出血，提示咯血与支气管热成形术治疗有关。Balu等报道了一例支气管热成形术后3天肺脓肿患者，但目前尚不能明确肺脓肿是否与支气管热成形术相关。

目前研究均未观察到支气管热成形术后长期并发症，支气管镜或高分辨CT均未发现支气管扩张、气道狭窄或明显的气道损伤。Castro等报道了1例哮喘患者，支气管热成形术14个月后出现左上叶肺脓肿，最终行左上肺叶切除术治疗，切除后肺叶组织病理学切片未观察到支气管异常，因此推测此次肺脓肿继发于患者肺部感染，与支气管热成形术无明确联系。

四、总结与展望

目前治疗哮喘主要通过药物减轻气道炎症和松弛支气管平滑肌起作用，无法逆转哮喘引起的气道重塑，因此无法从根本上阻止哮喘患者病情迁延恶化。支气管热成形术是哮喘治疗的一种有力补充，是哮喘患者个性化治疗的新选择，可有效减少支气管平滑肌细胞，降低支气管平滑肌细胞收缩力，降低气道反应性，提高哮喘患者生活质量，改善哮喘控制情况，增加哮喘无症状天数，减少哮喘发作频率，减少因哮喘发作导致的误工误学、急诊就医及住院，并可减少哮喘药物的使用，效果可稳定维持5年以上，从长期来看可有效减轻个人与社会的经济负担。支气管热成形术有短期内咳嗽、咳痰、咯血、感染、肺不张等风险，但目前未发现远期并发症或支气管结构改变。其治疗哮喘的机制为支气管平滑肌细胞减少及支气管平滑肌细胞收缩功能改变，其他可能的机制包括炎性介质分泌减少、气道上皮细胞改变、神经末梢改变、浸润支气管黏膜的炎性细胞改变等，但这些机制目前尚无明确证据支持，有待进一步深入研究。

目前最长的支气管热成形术安全性与疗效研究随访时间仅为5年，部分研究不能排除主观因素对结果的影响，需谨慎解读其相关结果。需要大型、设计严谨的随机双盲的长期随访研究以及真实世界的登记研究证实。患者选择范围及术后撤药方案有待进一步优化，也包括疗效监测指标的选择、支气管热成形术作用机制的研究等。

（林江涛　裘若帆）

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