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第二节 变应原
变应原也称致敏原、过敏原、变态反应原,是一组具有变应性的抗原,是引起变态反应疾病发病和发展的重要因素。变应原主要分为吸入性变应原和食物性变应原,引起过敏性鼻炎-哮喘综合征的变应原以吸入性变应原为主。吸入性变应原大多数借助空气传播,主要来源于生活环境中的抗原物质,其致敏成分主要为蛋白质和多糖。变应原吸入气道后沉积于气道黏膜上,通过局部及全身免疫反应而引起气道变应性炎症。吸入性变应原引起气道变应性炎症分为致敏和致炎两个阶段。特应性患者长期接触并吸入环境中的某种变应原时,在不知不觉中就可以产生致敏,此时机体即可对这种变应原呈敏感状态。致敏期的长短与吸入的变应原浓度和患者特应性素质的严重程度有关,当变应原浓度较高且患者的特应性素质较明显时,几个月的接触足可致敏,变应原浓度低时致敏期可长达数年甚至数十年。例如某特应性患者从低花粉浓度地区移居到高花粉浓度地区之前对花粉并不过敏,在移居后的1~2年内也没有发病,但在经过数个花粉季节的致敏后,当花粉季节再次来临时就可发生过敏性鼻炎-哮喘综合征等变态反应性疾病。在致敏阶段,机体的主要变化是气道内产生与变应原相应的特异性IgE,该IgE与气道的肥大细胞有较高的亲和力,对气道内的嗜酸性粒细胞和巨噬细胞也有一定的亲和力。这些特异性IgE与气道内的这些细胞结合形成了气道和机体的致敏状态。当相同的变应原再次吸入气道时即可导致肥大细胞等激活并释放炎性介质,引起气道变应性炎症并导致过敏性鼻炎-哮喘综合征,这就是致炎阶段。
一、吸入性变应原
吸入性变应原的种类繁多,主要分为室内变应原和室外变应原,室内变应原包括室尘、尘螨、真菌和蟑螂等,室外变应原主要包括花粉和真菌。目前已知的吸入性变应原达3000多种,其中较为重要的主要有以下几类:
(一)屋尘螨
屋尘螨(dermatophagoides pteronyssinus)诱发的过敏性鼻炎-哮喘综合征是一个全球性的问题,自20世纪60年代中期以来,就已通过临床观察、尘螨浸液特异性皮试、鼻黏膜和支气管激发试验、嗜碱性粒细胞脱颗粒试验、尘螨特异性IgE和IgG测定以及屋尘螨特异性T淋巴细胞的发现,证实了尘螨是引起世界各地过敏性鼻炎-哮喘综合征等过敏性疾病的主要变应原,在与过敏性鼻炎-哮喘综合征的发病密切相关的4种尘螨中以屋尘螨最为重要。屋尘螨以人体脱落的皮屑为食物,主要寄生于卧室的床铺卧具、地毯或沙发上,在沿海潮湿地区的尘螨孳生具有优势,而高原和干燥地区尘螨则较少孳生。目前已从尘螨浸液中提纯三组纯化抗原,并制成了经世界卫生组织(WHO)认可的、具有国际标准的高质量尘螨变应原浸液,采用这些尘螨浸液对尘螨过敏性鼻炎-哮喘综合征患者进行特异性免疫治疗也取得了较好的疗效,进一步证实了尘螨是导致过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要变应原。
(二)室内尘土
室内尘土(house dust)是引起过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要变应原之一,其成分非常复杂,室内尘土中的有机成分是引起变态反应的主要致敏原,有机成分主要包括人类的上皮脱屑、动物皮毛和脱屑、尘螨及分泌物、花粉、棉花纤维、植物纤维、霉菌及代谢产物、食物残渣等。室内尘土中的无机成分也可作为一种非特异性刺激物诱发气道炎症导致过敏性鼻炎-哮喘综合征。室内尘土中的变应原成分比例可因取样的地点、时间的不同而有明显的差异。由于室内尘土成分复杂,很难将其一一提纯,往往将其作为一种混合抗原来处理。近年发现室内尘土的抗原性与尘螨的抗原性酷似,在70%对室内尘土过敏的过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的血清中可查到尘螨特异性IgE,在临床工作中也常常注意到室内尘土皮试阳性的患者往往对尘螨皮试也呈阳性反应,这些研究均表明室内尘土与尘螨之间有着密切关系,提示尘螨可能是室内尘土的主要成分之一。在对室内尘土皮试阳性的患者中也常常对人的上皮抗原皮试呈阳性反应,提示人体皮屑也是室内尘土中的主要抗原成分。由于卧室和卧具中尘螨和人体皮屑较多,故来自卧室和卧具的尘土抗原性比客厅等处的尘土抗原性更强。
(三)花粉类
花粉(pollens)是人们认识最早的变应原,能引起过敏性鼻炎-哮喘综合征的花粉主要是以风为传播媒介的气传花粉,气传花粉在空气中飘散有地域性和季节性的特点。地域性是指空气中花粉的种类和含量主要取决于其周围地区的植物种类和数量。虽然某些轻质花粉可以随风飘散达1000km以上,但在植物生长附近地区的空气中花粉浓度通常较高,而离植物生长地区越远,空气中花粉粒数就越少。花粉飘散的地域性可以解释花粉症的流行往往具有地区局限性的特点。近年来随着世界各国相互贸易的发展,这种花粉症的地域性已变得不太明显,如可以引起呼吸道强烈过敏的豚草,过去仅在北美生长,现在欧洲、非洲、南美和亚洲均有发现,我国自20世纪80年代末期以来已先后在沈阳、青岛、长江流域一带发现了豚草生长,同时经大气曝片调查证实了这些地区的空气中均含有不同程度的豚草花粉。花粉飘散的季节性与植物固定的花期有关,只有在植物的花期才能造成花粉的飘散,这也就形成了花粉飘散的季节性。这种季节性通常在一定的地域内较为固定,但同一植物也可因在不同地域受气候、地理条件的影响而有不同的花期,从而导致花粉的飘散季节有一定的时差。
目前已知可引起过敏性鼻炎-哮喘综合征的花粉达数百种,其中较为重要的包括豚草、梯牧草、六月草(美国、加拿大)、百慕大草(南美)、禾本科植物(欧洲)、蒿属(中国)等,这些植物均有较为固定的花期。由于我国面积广阔、跨越温带和亚热带,可引起致敏的花粉种类繁多,根据地区的不同其种类也有较大的差异。根据这些花粉的飘散季节我国通常将花粉分为三大类。
1.春季花粉
常见的春季致敏花粉包括杨属、榆属、柳属、松属、柏科、枫杨属、构属、白桦属、槭属、榛属、银杏属、悬铃木属、胡桃属、桉属、桑属。春季花粉的飘散季节,我国南方在2~5月,花粉种类以松属、柏科、桉属、枫杨属为主;我国北方在4~6月,花粉种类以杨属、榆属、松属、柳属为主。
2.夏季花粉
我国的夏季花粉以禾本科植物花粉为主,杂草和牧草类也开始增多,主要包括玉米、高粱、小麦、葎草、莎草、藜科和苋科植物等花粉。夏季花粉的飘散季节以6~8月为主。
3.秋季花粉
秋季花粉是温带最重要的一类致敏花粉,以杂草花粉和禾本科植物花粉为主。其中主要包括豚草属、蒿属、藜科等。秋季花粉的飘散季节以8~10月为主。我国北方以蒿属花粉为主要致敏花粉,其致敏性强、空气含量高,是引起我国秋季花粉症的最主要致敏花粉;我国南方的秋季花粉和夏季花粉相似,以禾本科植物花粉为主。豚草花粉是北美等国家重要的致敏花粉,是迄今为止发现的致敏性最强的花粉。近十几年随着我国对外交流的增多,豚草种子随着粮食等的进口而被带入国内,在我国北方的沿海城市、东北地区和长江流域均已发现大量豚草生长,并证实上述地区的大气中飘散着数目不同的豚草花粉,还发现了许多患豚草花粉症的患者。由于豚草的繁殖力极强,任其发展很可能成为我国重要的致敏花粉,应当尽快采取有效措施控制其蔓延。
(四)霉菌
自20世纪20年代以来就已认识到包括霉菌(mold)在内的多种真菌可以诱发过敏性鼻炎-哮喘综合征,经支气管激发试验、特异性免疫试验检测证实在所有真菌中霉菌是引起气道变应性炎症的最主要变应原。霉菌在世界各地大气中的飘散范围较花粉更为广泛,尤其在阴暗潮湿和通风不良的居室内可有较高浓度的飘散。此外也可在冰箱、湿化和加热等设备中孳生。在沿海、热带、湿润多雨和海拔较低的地区,由于潮湿、温暖的自然条件适宜霉菌的生长,尤其在夏季,其周围环境和居室中的霉菌极易孳生,室内空气中霉菌的含量也常常高于花粉的飘散量,引起致敏和过敏性鼻炎-哮喘综合征的机会也可高于花粉。霉菌孢子及各种产物均形小质轻,易于飘散,极易吸入支气管内引起致敏和过敏性鼻炎-哮喘综合征。法国健康与医学研究院(INSERM)对1100例哮喘病患者进行研究发现,体积更小的霉菌孢子比花粉的悬浮高度更低,更容易被人吸进呼吸道。空气中花粉浓度有很强的季节性且主要飘散在室外大气中,而霉菌孢子则可常年飘浮在居室的空气中,由于人们待在室内的时间比室外更长,所以霉菌孢子比花粉可能更易致敏和诱发过敏性鼻炎-哮喘综合征。
随着地区的不同,大气中和室内空气中霉菌生长的种类也不尽相同,通常引起致敏的霉菌种类可达100余种,其中主要致敏菌种包括交链孢霉属及其分支孢属、青霉、毛霉、曲霉、根霉和镰刀霉等,特别是交链孢霉及其分支孢属是大多数地区空气中传播量最大、致敏性最强的霉菌,其具有40余种抗原成分,至今尚未完全提纯。霉菌的主要致敏成分是霉菌孢子、菌丝及代谢产物,以孢子含量最大,是霉菌致敏的主要成分。在温带和亚热带地区的霉菌过敏在夏季较为流行,但在这些地区的室内外空气中可常年飘散着霉菌及其代谢产物,因此由霉菌引起的过敏性鼻炎-哮喘综合征既可常年性发作,也可季节性发作或常年性发作季节性加重。
(五)蟑螂等昆虫类
蟑螂已被认为是引起过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要变应原之一,据我国和美国相关学科专家的研究证实,蟑螂可能是导致城市和城市郊区过敏性鼻炎-哮喘综合征的重要变应原,特别是在热带和亚热带更为常见,甚至有人认为蟑螂变应原比尘螨变应原更为重要。常见的致敏蟑螂品种是美国蟑螂(美洲大蠊)、德国蟑螂(德国大蠊)、亚洲蟑螂( B. orientalis)、澳大利亚蟑螂( P. australasiae)和棕色带蟑螂( brown-banded cockroach)等。热带和亚热带地区为蟑螂的主要孳生地,蟑螂引起过敏的主要原因是蟑螂的体表皮屑、唾液、粪便和分泌物等含有一种可以诱发过敏反应的蛋白质,其变应原成分为Bla G1、Bla G2和Per A1。据美国近年的研究表明,在美国城市中心地区和近郊的哮喘发病率逐年增加的主要原因与城市密集生活所导致的蟑螂密度增加有关,这项研究表明美国城市对美国蟑螂过敏的发病率是农村地区的2~3倍。美国纽约的一项调查证实,在美国的七个大中型城市中,儿童接触蟑螂的概率越大,其哮喘的发病率就越高。有些专家推测,城市和近郊所发生的哮喘中,20%~30%哮喘患者的病因与蟑螂有关,而哮喘儿童则更易对蟑螂产生过敏反应。
其他昆虫如飞蛾翅膀上的附着物和谷象虫的分泌物也可作为吸入变应原诱发过敏性鼻炎-哮喘综合征。
(六)动物皮毛和分泌物
近年来家庭中豢养猫、狗、兔、鸟等宠物增多,这些宠物的分泌物、皮屑和脱毛也是导致过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要致敏原之一。
1.猫
来自猫的变应原已成为令人关注的强烈致敏原,其脱落的皮毛、皮脂腺的分泌物、唾液和尿液均含有变应原成分,由猫所致的过敏性鼻炎-哮喘综合征已先后被特异性支气管激发试验、特异性免疫试验所证实。如在猫的毛和分泌物中已提纯了Fel D1纯化抗原,据美国的一项调查证实接近18%的哮喘急性发作与对猫的过敏有关。有许多患者并不一定直接或密切接触这些宠物,仅仅与它们在同一环境即可致敏和引起过敏性鼻炎-哮喘综合征,在豢养一只猫的屋内尘土中Fel D1抗原的浓度可高达1500μg/g。
2.狗
来自狗的变应原蛋白主要有两种,Can f1和Can f2,这些变应原的特征与猫的变应原是相似的。对狗的过敏并不像对猫过敏那么常见,但仍然有30%有过敏史的患者对来自狗的变应原呈皮试阳性反应。由于狗的种类超过了100种,这给我们在试验中随机取样造成了一定困难,但是我们仍然从狗的皮毛中提纯了变应原成分。
3.其他
许多儿童在室内豢养小鼠等啮齿动物,在动物饲养工作者中已证实了啮齿动物变应原的致敏作用,发现主要与这些动物的尿液中有致敏蛋白的存在有关。近年来流行的羽绒服、羽绒被等已经证实可引起过敏性鼻炎-哮喘综合征。此外据推测现代生活中羊毛、牛绒和驼毛等制品的增多也可以诱发过敏性鼻炎-哮喘综合征症状,但尚未得到实验室的证实。
(七)丝制品
丝纤维中的丝胶蛋白是丝制品的主要过敏成分,主要是指用蚕丝作为原料制成的丝制品如丝棉、丝绸等,特别是从事丝棉工作的工人以及丝棉常常作为棉衣、棉被的填充物或毛衣、地毯的辅料而成为职业性过敏性鼻炎-哮喘综合征和部分冬季过敏性鼻炎-哮喘综合征发作的诱因之一。
(八)其他
粮尘、羽毛、某些昆虫的脱屑及代谢产物、棉花纤维、麻织物的纤维、枕头的填充物(木棉、谷糠、蒲绒等)、某些含有蛋白水解酶的洗衣粉、木尘等均可以引起致敏并诱发过敏性鼻炎-哮喘综合征。
二、食入性变应原
许多日常的食物作为一种摄入性变应原也是引起过敏性鼻炎-哮喘综合征的重要原因,特别是在儿童哮喘和婴幼儿更为常见,据不完全统计,世界上可以诱发过敏的食物变应原多达6000余种。多数学者认为食物作为一种过敏因素通常不是终身性的,随着年龄的增长,通过患者对食物的不断接触而对这些食物过敏的耐受力逐渐增强,因此年龄越小,食物过敏引起过敏性鼻炎-哮喘综合征的概率就越大。
食物中的变应原成分是复杂的,食物的变应原特性已通过特异性皮试、特异性IgE检测和食物激发试验等所证实,并发现食物变应原是一种水溶性糖蛋白,其分子量通常小于7kDa,利于胃肠道黏膜的吸收。近年来证实某些水果如桃的主要变应原与花粉相似,是一种类脂转移蛋白(lipid-transfer proteins)。通常情况下,蛋白含量高(尤其是白蛋白)的食品通常具有较高的变应原特性,如牛奶、鸡蛋、鱼类、豆类等易诱发过敏的食物均属白蛋白含量高的食品。各种食物中变应原的稳定性相差很大,许多食物在收获、储藏、运输、烹饪制作和摄入吸收过程中,经细菌类、真菌类、加热以及消化酶等因素的影响,食物的变应原特性可以有一定改变,如储藏时间过长、细菌或真菌的污染往往可使食物的变应原特性增强,而加热和消化酶往往可使变应原特性减弱。但也有许多食品变应原在受到剧烈的物理或化学作用后其变应原特性的变化仍然不大。此外,几种不同类型的食品添加剂如谷氨酸钠、亚硫酸盐、苯甲酸钠等也可诱发过敏症状。
常见过敏食物的种类如下:
1.奶及奶制品
牛奶及奶制品是婴幼儿最常见的食物,也是诱发婴幼儿湿疹和哮喘的最常见食物变应原。牛奶中含有甲种乳蛋白、乙种乳蛋白和酪蛋白等成分,其中甲种乳蛋白是牛奶中最强的变应原成分。虽然甲种乳蛋白经高温处理后,其变应原性可明显减弱,但对于高度牛奶过敏的患者仍然可以诱发较为严重的症状。过去认为甲种乳蛋白具有较高的种属特异性,故曾对牛奶过敏的儿童考虑采用山羊奶来替代,但近年研究证实许多不同种属的动物奶食品中的某些抗原性是相似的,对牛奶过敏的儿童,山羊奶并不是可靠的替代食品,特别是对牛奶严重过敏的儿童,其食物处方中也不应含山羊奶等。
2.鸡蛋
鸡蛋以及蛋制品可以诱发各个年龄段患者的过敏症状,其中蛋清的卵白蛋白是诱发过敏的主要成分,蛋黄则很少诱发过敏。
3.海产品及水产品
已发现渔业发达地区的哮喘发病率增高,这是否与海产品过敏有关尚不清楚。但许多研究已证实虾类、蟹类、鱼类和贝类等均可诱发过敏症状,特别是鲐鱼、鳟鱼和鲑鱼等鱼肉颜色偏红的鱼类极易诱发过敏症状。虾、蟹等甲壳纲海产品也含有较高的变应原成分,这些食物的变应原常耐热,熟食也常常诱发过敏。
4.花生、芝麻和棉籽等油料作物
主要与这些食物含较高的蛋白有关,一旦制成油制品则很少诱发过敏。在临床上经常可以遇到花生引发过敏性休克和哮喘的患者。
5.豆类
如黄豆、绿豆、红豆、黑豆等均可诱发过敏。
6.小麦、谷类
如面包师哮喘(baker's asthma)即与接触面粉有关。
7.水果
某些新鲜水果如桃子、苹果、香蕉、草莓、菠萝、李子、樱桃和椰子等常常可诱发过敏症状。
8.坚果类
包括胡桃、山胡桃、开心果、榛子、松子和栗子等。
9.肉类及其肉制品
常见的包括牛肉、羊肉、猪肉、鸡肉、兔肉和鸭肉等,不常见的肉类包括狗肉、鹅肉、鳖肉和鸟肉等也可诱发过敏,如对鸟肉的过敏往往发生在有鸟蛋综合征(bird-egg syndrome)的患者。
10.某些蔬菜
包括芸豆、青豆、白羽扇豆、蘑菇、西红柿、辣椒、韭菜、大蒜、茄子、白菜和蕨菜等。
11.其他食品
咖啡、啤酒、葡萄酒、白酒、花粉制成的保健品、巧克力和某些可食昆虫(如蚂蚱、蚕蛹和豆虫等)均可诱发过敏症状。