第三章　铁的转运、分布与储存

铁是维持所有生命体的构成元素。参与机体的生物过程，是多种辅酶的成分之一。铁在动物体内的吸收、转运及相关调节分子机制是通过传递电子的能力完成的。铁在机体内还原/氧化反应中完成了氧气运输、电子传递反应、细胞增殖等重要的生物学功能。铁的代谢过程在包括人在内的高级动物中都有着非常严格的控制体系，保持人体的铁稳态（iron homeostasis）即肠道铁的吸收与机体需要、排泄之间的相对平衡状态。如果这种平衡被打破，那么铁代谢异常就可以引起多种疾病，相反许多疾病也可以引起铁代谢异常。铁吸收和转运机制包括肠黏膜细胞对铁的摄取、铁在细胞内的转移、铁经基底膜转运到血液并经血液循环供应机体组织等过程，人体铁代谢的5个阶段：铁吸收；铁转运；铁排泄；铁储存；铁再利用。铁在机体的病理状态包括铁缺乏、铁的分布异常、铁过载。

在人类铁的稳态维持几乎只取决于肠道吸收铁的程度。正常情况下很少铁从机体丢失。人体内铁的含量的调控主要是通过调节铁的吸收来实现的。血红素铁和非血红素铁（无机铁）的吸收各有不同途径。该过程涉及铁还原酶、二价金属离子转运蛋白（DMT-1）、亚铁氧化酶和膜转运蛋白，机体内铁缺乏时，铁吸收增加，铁过多时铁吸收减少。

成年男性体内平均有4g铁，其中70%位于红细胞内。在正常生理情况下，每日经肠道吸收20~25mg铁，其中仅有1~2mg用于维持红细胞所需要的铁。因此正常人维持体内铁平衡需每天从食物中摄取铁1~1.5mg，孕、乳妇2~4mg，铁的正常来源为食物摄入动物（Fe ²⁺）或植物（Fe ³⁺）中所含的以及衰老红细胞中血红蛋白释放的铁。所以妊娠和哺乳期妇女容易发生IDA。铁在小肠经主动转运过程吸收见图3-1。铁的吸收还和年龄、营养状况、健康状况、胃肠道内环境、以及是否存在胃肠道疾病、摄入的铁量及化学形式、膳食中其他有机和无机组分相关。同时草酸盐、磷酸盐与铁的复合形式可延缓铁的吸收。简单的还原物质如氢醌、抗坏血酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、果糖、半胱氨酸和山梨醇可增加铁的吸收，这可能是因为多酚的存在。胃液分泌、食物通过的时间和黏液分泌都对铁的吸收起作用。乙醇对铁的吸收影响较小，实验证明酒精可抑制铁调素（hepcidin）对铁的反应，故酗酒可以导致铁过载。铁调素是具有四个二硫键抗微生物肽，由25个氨基酸构成，保留了微弱的抗菌活性。它在小肠黏膜的铁吸收以及铁从巨噬细胞释放的过程中起着关键的调节作用。在进化过程中，这种肽被选择为调节铁稳态，作为机体抵抗微生物的一种手段，在小鼠铁调素过度表达可导致缺铁性贫血。

膳食中的非血红素铁，主要以三价铁（Fe ³⁺）的形式存在。在十二指肠近端的酸性环境被称之为十二指肠色素b（Dcytb duodenal cytochrome b）的刷状缘还原为二价铁（Fe ²⁺）。二价铁（Fe ²⁺）与质子在十二指肠上皮细胞膜由二价金属离子转运蛋白1（DMT1）共转运转入。部分转入铁仍以铁蛋白形式储存在肠上皮细胞胞浆内，其余部分转出。唯一已知的哺乳动物转出的铁的载体就是转铁蛋白（FPN）。它在所有参与细胞Fe ²⁺铁转出的等离子体均有表达。包括十二指肠肠上皮细胞基底外侧膜、巨噬细胞、肝细胞、胎盘等。输血患者铁摄入的估算[mg/（kg·y）]=（输血体积×血细胞比容×1.08）/kg（年度输血体积可以用每公斤体重的毫升数来表示）。

从铁代谢的角度可将体内的铁分为三个来源：外源性铁、内源性铁以及排泄铁。十二指肠是铁吸收的主要部位。膳食中的铁主要是非血红素铁（85%）和少量的血红素铁，十二指肠对铁吸收有非血红素铁和血红素铁为两种途径，为体内铁的主要来源，其吸收机制不同。

血红素铁被肠上皮细胞整体摄取，肠腔中血红蛋白首先在肠道酶作用下分解为血红素和球蛋白降解产物，血红素以完整金属卟啉形式进入肠黏膜上皮细胞，在胞浆血红素氧化酶（HO）作用下将卟啉环打开，释放出游离的二价铁。进入非血红素铁池中，参与细胞内铁的代谢。HO（血红蛋白氧化酶）是一个应激反应酶，可以分解血红素并通过降解血红素及其产物在抗氧化、抗炎、调节细胞增殖和死亡中起到重要作用。

外源性铁即膳食中的非血红素铁主要以三价铁（Fe ³⁺）形式存在，研究表明在十二指肠上皮细胞内存在4种和铁吸收有关的铁吸收相关蛋白。它们分别是：肠细胞色素b（uodenal cytochromeb，Deytb）、二价金属离子转运蛋白1（divalent metal transporter 1，DMTl）、膜铁转运蛋白1（ferroportin l，FPNl）和膜铁转运辅助蛋白（hephaestin，Hp）。

十二指肠隐窝细胞（duodenal crypt cell）系感受人体铁变化信号的部位。它对机体缺铁很敏感，当机体缺铁时，隐窝细胞能接收这一信息，分化成熟为其子代细胞——肠上皮细胞，同时使后者Dcytb、DMT1、Fpnl和Hp的表达增加，进而铁吸收量增加；相反，如体内铁过多时，十二指肠隐窝细胞也能感受这一信息，引起成熟肠上皮细胞上述4种铁吸收蛋白的表达减少，铁吸收量减少。因此，十二指肠隐窝细胞可以根据机体铁状态预见设定DMTl和Fpnl表达量，从而决定其成熟为肠黏膜上皮细胞后的铁吸收能力。十二指肠隐窝细胞具有铁感受蛋白，十二指肠上皮铁的摄取能力受隐窝细胞铁感受蛋白的调节，隐窝细胞基底膜存在HFE/β ₂微球蛋/TfRI复合物可能是一种最常见的铁感受蛋白。HFE蛋白（系遗传性血色病基因编码的蛋白）与β ₂微球蛋白（β ₂MG）相结合后才能完成其跨膜过程，并与运铁蛋白受体紧密相连，形成β ₂MG/HFE/TfR1复合物。十二指肠隐窝细胞根据机体铁需设定铁吸收相关蛋白的表达量和β ₂MG/HFE/TfRl复合物的完整性密切相关。并过转铁蛋白受体调节体内的铁代谢。Dcytb和DMTl位于肠上皮细胞肠腔侧，而FPN1和Hp位于肠上皮细胞的基底膜侧。小肠铁吸收的过程始于Dcytb。Dcytb系铁还原酶，可将食物中的三价铁还原成二价铁。Dcytb mRNA和Dcytb蛋白定位于十二指肠刷状面绒毛尖部的细胞膜上，缺铁可上调Dcytb基因表达和Dcytb蛋白的合成。DMTl是细胞吸收二价铁的泵蛋白，在DMTl的介导下二价铁进入肠上皮细胞，以铁蛋白的形式储存在细胞内，或在Fpnl和Hp的共同作用下穿过肠上皮细胞的基底膜进入血流。Fpnl参与肠上皮细胞的铁释放过程，Hp蛋白质是一种铁氧化酶，将二价铁氧化成三价铁，因为进入血流运铁蛋白只能结合三价铁。其中在十二指肠近端的酸性环境被称之为Dcytb（duodenal cytochromeb，十二指肠细胞色素b）的刷状缘还原为二价铁（Fe ²⁺）。二价铁（Fe ²⁺）与质子在十二指肠上皮细胞膜由DMT1共转运。部分转入的铁仍以铁蛋白形式储存在肠上皮细胞胞浆内。其余部分将由转铁蛋白（FPN）转出，FPN是唯一已知铁主要在小肠上部吸收。由肠上皮细胞基底膜释放入血浆。根据机体的需要情况，小肠黏膜上皮细胞有控制和调节吸收铁的能力，保持铁在体内的平衡。进入肠黏膜的铁，一部分以铁蛋白的形式贮存在黏膜中，一部分转给血浆转铁蛋白。二者比例与机体铁状态有关。在正常情况下，黏膜吸收百分率和进入血浆的百分率分别为12%及3.6%，缺铁性贫血时为33.5%和29.8%。转铁蛋白（transferrins，Tfs）与游离铁结合，使之成为可溶解并可为细胞所摄入的状态转送到体内各个部位，经细胞表面转铁蛋白受体（transferrin receptors，TfRs）的介导进入细胞，在细胞内与铁蛋白（ferritin）结合后，变成储存的铁。细胞内的铁处在高度的自稳状态。当细胞内缺铁时，细胞通过一系列机制增加铁的摄取，同时下调细胞内铁的利用通路。相反，当细胞内的铁过量时，细胞便主动地降低铁的摄取，并促进细胞内铁的利用。这种细胞铁的自稳状态，依赖转铁蛋白、铁蛋白受体和转铁蛋白的基因调控机制实现。然后在小肠细胞微绒毛膜上细胞色素b高铁还原酶1（cytochrome b ferric reductasel，Cybrdl）的作用下，将Fe ³⁺还原成Fe ²⁺，再经小肠细胞面向肠腔的微绒毛膜面上的DMT-1及Fe ²⁺Tf（二价转铁蛋白）将Fe ²⁺转入胞内。在跨过肠腔微绒毛膜进入小肠细胞后，当需求高时，铁优先通过基底膜进入血液；需求低时，铁则可以与特异胞浆蛋白结合的形式滞留在细胞内：一部分可根据身体对铁的需要情况，重新动用并转入血循环中，另一部分则可能随肠细胞的衰老脱落而返回肠腔。目前研究最清楚的细胞内结合铁的胞浆蛋白是去铁蛋白（apo-ferritin，apo-Fn），从肠腔进入肠细胞内的二价铁可在apo-Fn表面被氧化成三价铁，然后进入apo-Fn空体内，以铁蛋白的形式储存铁。

非血红素饮食铁包括Fe ²⁺和Fe ³⁺盐和有机复合物。抗坏血酸和顶端膜铁还原酶，包括十二指肠细胞色数b（Dcytb）可将Fe ³⁺还原Fe ²⁺，刷状缘的酸性环境提供了一个H ⁺电位梯度，驱使Fe ²⁺经DMT-1转运至肠细胞内。所以Dcytb主要功能是将肠腔内三价铁还原成二价铁。Dcytb的mRNA和蛋白质主要定位于十二指肠细胞顶膜上。DMT-1可能也有助于其他对机体营养很重要的金属离子如二价锰（Mn ²⁺）的吸收。血红素通过内吞作用吸收，而Fe ²⁺在内涵体及溶酶体内被释放，但参与该过程的蛋白分子仍不完全清楚。其中包括血红素携带蛋白1（HCP1），基底外侧输出Fe ²⁺，可能通过亚铁氧化酶连同膜铁转运蛋白所介导。

肠绒毛细胞从肠道摄入铁并转运到血浆的图解见图3-3。

由于吸收无机铁和血红素铁的途径不同，这些途径在肠细胞内会合。饮食中2价铁盐（Fe ²⁺）和3价铁盐（Fe ³⁺）以及有机复合物构成非血红素铁。抗坏血酸和顶端膜铁还原酶包括十二指肠细胞色素b（duodenal cytochrome b dcytb）将Fe ³⁺还原成Fe ²⁺，刷状缘的酸性环境提供了一个氢离子（H ⁺）电位梯度驱使Fe ²⁺经DMT-1转运至肠细胞内。血红素铁通过胞饮内吞作用吸收。Fe ²⁺在小肠血红素转运蛋白被命名为HCP1（血红素携带蛋白1）参与下，通过亚铁氧化酶、膜铁转运蛋白，血红素氧化酶（HO）、二价金属离子转运蛋白（Fe ²⁺Tf）介导在内涵体和溶酶体被释放。

依赖于含铜的铜蓝蛋白亚铁氧化酶和辅助蛋白。这些酶氧化转出的Fe ²⁺至Fe ³⁺，从而促进其结合血浆TF（转铁蛋白）。转铁蛋白的主要功能是把铁从其进入血浆的位置（肠绒毛、脾窦）转运到骨髓中的幼红细胞以及其他铁利用的部位。转铁蛋白与细胞表面的转铁蛋白受体（TfR）相结合，转铁蛋白-TfR复合物在细胞膜凹陷处形成膜，随后该复合物经胞吞作用而被内在化（图3-4）。

在胞质中转铁蛋白TfR复合物存在于一个网络蛋白包裹的囊泡中，该囊泡与内涵体融合，在此发生酸化并从转铁蛋白释放出铁。囊泡不会转化为溶酶体。在此过程中转铁蛋白和TfR均未被降解。在囊泡内pH约为5，低pH可使一个铁原子被释放，随后脱铁转铁蛋白-TfR复合物返回到细胞膜，在那里中性环境脱铁铁蛋白（Apo-Tf）被释放入组织间液，并重新进入血浆以摄入更多的铁。

在该系统中每个铁原子都从血浆细胞外液（ECF）直至骨髓重复循环。在骨髓中其构成血红蛋白，然后随红细胞进入血液循环4个月之后再进入到单核巨噬系统的巨噬细胞。在此衰老的红细胞被吞噬并破坏，血红蛋白被解离。而铁被释放到血浆从此开始新的循环，在其中不断地循环。随着每个循环的进行，一小部分铁被转运到贮存部位，被组装成铁蛋白或含铁血黄素。一小部分贮存铁被释放入血浆，一小部分随尿、汗腺、粪便或血液而丢失，而等量的少量铁再从肠道吸收。膳食中的铁只有一小部分由肠上皮释放入血，肠道内剩余的铁通过生理脱落至肠腔而丢失。肠铁的吸收主要是通过铁调素。

一些转入的铁仍以铁蛋白形式储存与细胞内，其余部分转出。唯一抑制哺乳动物转出载体是FPN（转铁蛋白），它在参与所有细胞Fe ²⁺转出的等离子体均有表达。包括十二指肠肠上皮细胞基底外侧、巨噬细胞、肝细胞、胎盘。所以铁每天只要吸收1mg即能维持数千倍于它的需要量。通常，铁通过胆汁、尿液和皮肤及胃肠道脱落细胞排出体外，每日大约丢失1mg，相应地需要补充与丢失等量的铁。

铁的稳态需要对肠的铁吸收、细胞铁的转入和铁贮存进行精细的调节。人类没有铁排泄的生理机制，肠道铁吸收的调控是主要机制，所以机体的铁稳态关键依赖于小肠铁吸收和机体铁之间的平衡，以此维持总铁平衡。膳食中的铁部分由肠上皮细胞吸收，只有一少部分从肠上皮细胞的近腔面排出进入血浆。肠道内剩余的铁通过生理性脱落而丢失。肠铁吸收的调节主要通过铁调素（hepcidin）。其是由肝脏合成并分泌的一种富含半胱氨酸的抗微生多肽，其作为负性调控因子调节细胞内铁的转出，限制铁释放入血浆。铁调素的下降导致肠道吸收铁和巨噬细胞释放铁的增加。铁调素通过结合膜转运蛋白（FP1）而发挥其调节铁的效应。研究显示Hepcidin是调节铁稳态的重要激素。炎症和感染均可导致肝脏合成和分泌大量、高浓度Hepcidin导致小肠铁吸收下降，这可能是炎症性贫血或慢性疾病并发性贫血的根本原因。