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第四节 Rh血型系统常见的血型抗原
Rh血型抗原主要包括D、E、C、c、e五种抗原,都具有很强的免疫原性,其抗原性强弱顺序为D>c>E>C>e,同时这五种抗原都表现出剂量效应。以基因型来说,纯合子比杂合子反应强度强。
一、D抗原
D抗原位于 RHD基因编码的D多肽链上,由416个氨基酸组成,属非糖基化、非磷酸化的脂蛋白。D抗原只存在于人红细胞膜上,不存在于其他血液细胞与组织细胞中,也不存在于体液与分泌液中。正常D阳性个体的红细胞上有10 000~33 000个D抗原,D抗原的表达包括量的变化与质的变化,D抗原量的变化表现为抗原性的强弱。根据D抗原的数量和质量不同以及抗原性不同,将D抗原表达分为以下几类。
1.正常D抗原
D抗原数量及质量表达均完整。
2.超强D抗原(D--)
D抗原数量上有很大程度增加,抗原性也大幅度提高。
3.弱D抗原
D抗原表位都存在,只是抗原数量不同,故将此类只是数量变化而无质量变化的弱反应性D抗原统称为弱D。弱D红细胞被分为高程度和低程度两种,前者能被某些人血清抗-D直接凝集,后者则只能经抗人球蛋白试验证明。两者反应强度均弱于正常D抗原反应强度。
国外弱D型最常见的是1型(30.1%)、2型(23.7%)、4.0型(10.2%)、4.2.2型(20.3%)、11型(3.9%)和15型(3.7%)等。
一般弱D型输RhD阳性血不会产生抗-D,但有文献报道在47例弱D 4.0型患者中,有9例产生了抗-D抗体;93例弱D 4.2.2型患者中,有14例产生了抗-D抗体;18例弱D 11型患者中,有1例产生了抗-D抗体;17例弱D 15型患者中,有1例产生了抗-D抗体。中国人群常见的D变异型为弱D 15型(weak D type 15,2016 ISBT血型命名工作小组改名为RHD*weak partial 15)及DVI.3型(DVI type 3),这两种血型占了中国人群变异D的70%以上。
4.部分D抗原
D抗原数目基本正常,但缺失正常D抗原上部分抗原表位,抗原发生质量上的改变。红细胞上缺少正常D抗原中的1个或多个抗原表位,体内能产生针对其缺失的D抗原表位的抗体。形成此类基因的基础是 D基因和 CE基因形成的杂交基因与 D基因部分缺失所致。
5.不完全弱D抗原
不仅缺失部分D抗原表位,同时D抗原数目也减少。
6.D el
D el是一类非常弱的D抗原,只能通过血型血清学的吸收放散试验检测出来。在中国香港地区,经吸收放散试验确定D阴性人群中有30%是D el。日本人中有10%的D阴性人群实际为D el。在中国,大约10%~30%的初筛RhD阴性个体具有D el表型。上海地区这一频率为17.6%,大约0.4%的中国人是初筛阴性,所以在上海地区D el在人群中的频率约为0.07%。弱D抗原、不完全D抗原、不完全弱D抗原、D el统称为D变异型。
D el个体须经吸收放散试验才能确定红细胞上的微弱的抗原(一般认为D el红细胞抗原密度约为30~70个/红细胞),如此微弱的抗原有两方面的问题值得探讨,也就是D el个体的同种免疫力及D el献血者的抗原性。目前的证据里,D el个体除了部分D el (partial D el)具有同种免疫力,D el个体孕育D阳性胎儿或输D阳性血目前尚无证据显示会产生同种抗-D。
D el的献血者是否具有致敏性,已有多篇文章证实RhD阴性患者输RhD阴性血(事实上是D el红细胞),同种免疫产生抗-D(或者抗-D、抗-C。因D el献血者几乎都是r'表型,所以常见同时产生抗-D、抗-C的个案。)。目前有些国家和地区(如韩国、中国台湾地区)已将献血者D el血型定为RhD阳性,以防止产生同种抗-D或输注不相容性血液后发生输血不良反应。
D el鉴定操作步骤烦琐,一般D el个体弱D检测为阴性,须用吸收放散试验才能证实是D el血型,D el吸收放散试验法可参考本书第四篇第十四章第四节“RhD(D el)血型鉴定试验标准操作规程”。台湾林尊湄已证实 RHD基因的1227A>G的变异点可以当作D el的标识点,同时也证实这种1227A>G变异型的D el几乎都是r'r或者是r'r'表型(Ccee或CCee),也就是说D el和C抗原有95.2%的相关性。所以建议检测1227A>G或者弱D检测后再检测RhC抗原也可以用来验证D el血型。
7.Rh抗原缺失表型(Rh null和Rh mod)
(1)Rh null:
即红细胞上没有任何Rh抗原,且与任何Rh系统抗体都不发生反应的表型。有两种类型的Rh null,即无效功能型和调节型。血清学检测两者结果完全一致,可通过家系调查和分子遗传学技术进行鉴别。现如今发现的Rh null报道中,其先证者父母都有近亲血缘关系。国内目前也有多例Rh null报道。
RHD基因缺失(D deletion)是指RhD正常表现,但 RHCE无表达,所以Rh的血型表达只呈现D--,或者DC w--,也就是说只有D阳性,无法测得C、c、E、e抗原表达,这种血型个体很容易产生抗-Rh17抗体(抗-Hr 0)。
(2)Rh mod:
该表型的红细胞上Rh抗原表达非常弱,通常要通过吸收放散试验才能检测出来,可能是D、C、c、E、e同时被检测出来,也可能只是检测出其中一个抗原。已被研究的三位Rh mod先证者都是 RHAG基因发生了错义突变,且其红细胞膜上均存在少量的RhAG分子。
二、C和c抗原
C和c抗原是等位基因C和c的产物。C和c抗原有三种变异体:弱c抗原、不完全c(partial c)、CG。
三、E和e抗原
E和e抗原是Rh血型系统内另一对等位基因抗原,由编码C和c抗原的同一基因编码。在所有人群中e抗原频率比E抗原频率高得多。同时,E和e等位基因引起的Ee变异抗原有很多,这些抗原在临床上都很罕见,但一般都呈现弱的E和e抗原性,有的甚至能引起溶血性输血反应。
四、CE复合抗原
Rh系统有许多复合抗原,而这些总是同时出现的红细胞膜CE抗原是 cis基因导致的结果,即ce、Ce、CE、cE复合抗原的基因分别位于同一条染色体上单倍体的一个基因内。ISBT已经对其进行了规范命名:原为f的ce复合抗原命名为RH6,Ce复合抗原命名为RH7和RH41两种,CE复合抗原命名为RH22,cE复合抗原命名为RH27。
五、G抗原
G抗原是一种独特的Rh抗原,有些红细胞对抗-C、抗-E、抗-D抗体都不能起凝集反应,但用抗-C,D血清则发生阳性反应,即表现为G抗原特性。因此,具有C和(或)D抗原的红细胞几乎都有G抗原。
G抗原表达频率在高加索人种中约占84%,黑色人种为92%,亚洲黄色人种近100%。G抗原的概念可帮助我们解释一些血清学中的困惑,如为何dce/dce妇女在其妊娠时能免疫产生抗-C+D,其丈夫是C-,实际上她们产生的抗体是抗-D、抗-G。