第5章　嗅神经母细胞瘤

嗅神经母细胞瘤（esthesioneuroblastoma，ENB）起源于鼻腔顶部的嗅神经上皮，属于神经外胚层恶性肿瘤。1924年Berger等首次以嗅感觉性神经上皮瘤（olfactory esthesioneuroepithelioma）报告此病，由于发病率低，病例数量少，在相当长的时期中，出现了各种描述该疾病的术语，如成嗅神经母细胞瘤、嗅神经上皮瘤、鼻内神经母细胞瘤等。一般认为嗅神经母细胞瘤占所有鼻腔恶性肿瘤的1%~5%，可发生于任何年龄，其中有两个发病高峰：10~30岁、50~70岁，男性的发病率略高于女性，无遗传及种族之间的差异。尽管有文献发现，无论肠道内、外给予亚硝基化合物均可导致啮齿类动物出现嗅神经母细胞瘤，但目前并无详细的病因学报道。

一、组织病理学

嗅神经母细胞瘤作为一种恶性神经外胚叶组织肿瘤，可能起源于嗅膜的神经上皮成分或嗅基板的神经外胚叶成分，但由于其多向分化特性，确切细胞起源一直有争议。目前大多数观点支持嗅神经母细胞瘤起源于嗅神经上皮的基底细胞。

1.病理形态特征

（1）大体特征：

肿瘤组织呈灰红色，富含血管，呈息肉状，质地较软、脆，触之易出血。

（2）镜下特征：

细胞形态学上兼具有神经上皮瘤和神经母细胞瘤的特征，且彼此之间可移行分布。多数肿瘤细胞大小形态一致，呈小圆形或小梭形，胞质稀少，核膜不清，具有显著的纤维状和网状背景，与其他神经源性肿瘤相似，可见Homer-Wright假菊形团或Flexner-Wintersteiner真菊形团（图5-1）。

（3）免疫组化：

神经元特异性烯醇化酶（NSE）阳性是本瘤的主要特征，阳性率可达100%，但其特异性不强；S-100蛋白通常在癌巢周边阳性，嗜铬素A（CgA）、突触素（Syn）和神经丝蛋白（NF）等具有支持诊断的价值，但阳性表达率普遍较低。因此，有人认为解剖学定位和形态学特征仍然是嗅神经母细胞瘤诊断的基础，当组织学上可疑而免疫组化高度提示神经母细胞分化时，则可确立病理诊断。

2.病理分型与分级

（1）病理分型：

Berger将嗅神经母细胞瘤分为嗅感觉神经上皮瘤型（由真正的玫瑰花状结构和神经元细胞、神经元纤维组成）、嗅感觉细胞瘤型（无真正的玫瑰花状结构）、嗅神经母细胞瘤型（有假玫瑰花状结构及神经母细胞）；Mendeloff将嗅神经母细胞瘤分为嗅感觉神经细胞瘤（结缔组织及未分化细胞排列呈片状或条索状，偶见假玫瑰花状，相当于Berger2、3型，此型有远处转移）、嗅感觉神经上皮瘤型（相当于Bergerl型，较少见，虽有复发，但无转移，属于相对良性的肿瘤）。

（2）病理分级：

Hyams分级系统，将嗅神经母细胞瘤分为4级：Ⅰ级，小叶细胞结构、分裂指数为零、无核多形性、纤维基质明显、有Homer-Right菊形团。没有坏死；Ⅱ级，小叶细胞结构、分裂指数低、核多形性少见、纤维基质明显、有Ho嘴r-Right菊形团、没有坏死；Ⅲ级，部分小叶细胞结构、分裂指数中等、核多形性中等、纤维基质稀少、有Flexner菊形团、有坏死；Ⅳ级，部分小叶细胞结构、分裂指数高、核多形性明显、无纤维基质、无菊形团、坏死区大。Ⅰ级分化最好，Ⅳ级分化最差，该分级更符合临床，对治疗和预后也具有更好的指导意义。

二、临床解剖与分期

嗅神经由上鼻甲上部和鼻中隔上部黏膜内的嗅细胞中枢突聚集成20多条嗅丝（即嗅神经），穿筛孔入颅，进入嗅球传导嗅觉。嗅球系端脑的一部分。与嗅神经相关的解剖结构包括上鼻甲和对应的鼻中隔部分、筛窦、筛板和前颅窝。筛窦的外侧壁即为眶内侧壁，仅为一很薄的骨板，又称纸样板。筛窦的顶壁为筛板，与前颅窝相隔，嗅丝由筛板上的筛孔进入颅内。上鼻甲和鼻中隔上部向后与鼻咽顶相连。

1976年Kadish首次对该病分期，后来有些学者将该分期进行了改进，将有颈部淋巴结转移或远处转移的患者定位D期，即改良Kadish分期，但尽管如此，这两种分期仍不能很好地与预后相结合。Dulguerov分期可能更为详细，但目前应用较多的仍为Kadish分期。

1.Kadish分期

A期：

肿瘤局限于鼻腔。

B期：

肿瘤局限于鼻腔和副鼻窦。

C期：

肿瘤超出鼻腔和副鼻窦范围，包括筛板、颅底、眼眶、颅内受侵，以及颈部淋巴结转移和远处转移。

2.改良Kadish分期

A期：

肿瘤局限于鼻腔。

B期：

肿瘤局限于鼻腔和副鼻窦。

C期：

肿瘤超出鼻腔和副鼻窦范围，包括筛板、颅底、眼眶、颅内受侵。

D期：

肿瘤发生颈部淋巴结转移或远处转移。

3.Dulguerov分期

T1：

肿瘤侵及鼻腔和（或）副鼻窦，但筛窦上方和蝶窦未受侵。

T2：

肿瘤侵及蝶窦和（或）筛板。

T3：

肿瘤侵及眼眶或前颅窝，但未侵犯硬脑膜。

T4：

肿瘤累及颅内。

N0：

无区域淋巴结转移。

N1：

有淋巴结转移。

M0：

无远处转移。

M1：

有远处转移。

三、临床表现

嗅神经母细胞瘤起始于鼻腔顶部的嗅神经上皮细胞，发病隐匿，无特异性症状和体征，不易早期发现。因此，该病在诊断时，大多数已属晚期，而且常常已经侵犯邻近器官如鼻腔鼻窦、眼眶、颅底等，引起相关症状。肿瘤侵犯鼻腔可引起鼻腔症状，最为常见的为鼻塞、鼻衄；侵犯眼眶及眶内，可出现眼部症状，如眼痛、溢泪、眼球移位、复视等；侵犯前颅底和颅内，可发生颅内肿瘤相关症状，如头痛、头昏、恶心呕吐等；部分患者可直接出现眼部和颅内病变症状而无鼻腔症状。尽管该肿瘤发生于嗅神经，但嗅觉减退的症状并不是早期和最常见的症状，仅约20%伴嗅觉减退。极少数病例出现内分泌异常，主要为抗利尿激素分泌增加和库欣综合征。

嗅神经母细胞瘤的生物学行为可表现为惰性生长，也有高侵袭性生长。因此其病程发展也有较大不同，有些患者肿瘤生长慢，可长时间处于稳定状态；有些则生长迅速，症状发展快。

鼻内镜检查可见位于鼻顶、上鼻甲或鼻中隔后上方息肉样肿物，部分肿物呈结节状，质地偏脆，触之易出血。病变筛窦，并可侵犯上颌窦、眼眶、视神经、颅底及颅内脑组织。

颈部淋巴结转移较多见，就诊时10%~15%的病人伴有颈部淋巴结转移，累积颈淋巴结转移率20%~33%。早期病例一般不超过10%，但病变至晚期如Kadish C期颈部淋巴结转移可高达30%以上。累积远地转移率可高达30%~40%，最常见部位为骨、腹腔内脏器、肺等，少数病人可发生脑、腮腺、前列腺等部位的转移。

四、诊断

1.影像学检查

所有患者术前均需要影像学检查，MRI和CT可确定肿瘤的大小、侵犯范围以及与周围血管或神经的关系。对于早期前颅底骨质侵犯的诊断，CT冠状位是目前最准确的方法，而增强扫描及MRI检查可显示颅内及眼眶的侵犯范围。由于该病的淋巴结转移和远处转移率高，颈部B超或CT、腹部B超、胸部正侧位X线片、骨扫描等应作为常规检查。PET-CT可作为晚期患者的检查手段。

（1）CT特征：

早期表现为鼻腔上部的软组织块影。肿瘤增大可侵犯筛窦、中鼻甲产生骨质破坏，增强扫描后肿瘤强化明显；晚期肿瘤可侵犯蝶窦、上颌窦或对侧鼻腔和筛窦以及颅底和颅内。少数肿瘤所致骨质改变可以不是破坏，而是轻度骨质增生，可能与肿瘤生长缓慢有关。大多数颅外肿瘤密度均匀，有明显均匀强化，少见有坏死、液化、出血、钙化等表现；颅内部分肿块密度欠均匀，增强扫描多有明显不规则的强化（图5-2）。

（2）MRI表现：

嗅神经母细胞瘤的信号强度无特异性，T1加权像信号均匀或不均匀，稍低信号或等信号，与肌肉信号相近，但其信号强度不如肌肉和感染性黏膜病变那样均匀一致，其内可见囊变、钙化及血管流空信号；T2或T2加脂肪抑制序列肿瘤表现为稍高信号或等信号，其信号强度高于肌肉而低于炎性病变，其内囊变呈更高信号，钙化呈无信号。注射Gd-DTPA造影剂后，肿瘤表现为中等或明显均匀或不均匀强化，囊变及钙化区不强化（图5-3）。

2.诊断与鉴别诊断

患者有鼻塞、鼻出血病史，影像学检查见以鼻腔筛窦为中心的位于前颅底的颅内外沟通的肿瘤，应考虑该病的存在。同时需要与鼻腔息肉、内翻乳头状瘤、鼻腔纤维血管瘤、嗅沟脑膜瘤、软骨肉瘤以及鼻腔鼻窦癌相鉴别。其中，鼻息肉病灶小且呈膨胀性生长；鼻咽纤维血管瘤多发生于后鼻孔区、翼腭窝、颞下窝，边界清楚；嗅沟脑膜瘤肿瘤圆形或椭圆形，以广基与颅底相连，边界清晰，注射造影剂后均匀明显强化，少有骨质破坏；软骨肉瘤常有钙化或肿瘤骨形成；鼻腔鼻窦癌为侵犯前颅底的最常见的恶性肿瘤，其中腺样囊性癌沿神经血管束扩散，酷似嗅神经母细胞瘤，但大多数肿瘤中心位于上颌窦，不规则强化伴中央坏死，肿瘤钙化罕见。当然，最终明确诊断依靠组织学检查。

3.组织活检

随着肿瘤综合治疗的发展，治疗前的确诊是必要的。对于该肿瘤的确诊，需要活体组织检查。鼻内镜下活检是简便有效的确诊方式。活检时应注意以下几点：①取材深度：肿瘤位于上鼻腔和筛窦，取材时应注意上鼻甲的干扰，咬取有效的肿瘤组织；②组织量：该肿瘤血供较丰富，所取组织量以可供诊断即可，不宜过多切除，既达不到根治目的，又增加不必要的创伤和出血，甚至增加扩散的风险。

五、治疗

嗅神经母细胞瘤是一种少见的肿瘤，对该肿瘤的理想治疗方式仍处于探索阶段。大多数作者主张手术及手术后放疗；Skolnik认为手术后复发及不能手术者可以放疗；Elkon及Milion认为A/B期，手术或放疗均可，C期应手术结合放疗；Urdaneta及Wade认为手术及术后放疗为最好的治疗选择。中国医学科学院肿瘤医院主张，肿瘤较小、手术可以安全切除者可以先手术，术后放疗；肿瘤较大、累及颅内者可以先放疗，肿瘤显著缩小后再行手术。

1.外科手术

包括经鼻腔内镜下手术、鼻侧壁切口、经额开颅手术和颅面联合手术。

（1）经鼻腔内镜下手术：

适用于局限于鼻腔和副鼻窦的病变。创伤小，术后恢复快。如肿瘤侵及或已接近筛板，应切除筛板。

（2）鼻侧壁切口肿瘤切除术：

适用于A期、B期和颅内少许侵犯的C期患者。优点是在直视下手术，手术安全界较明确，对于少许颅内侵犯的肿瘤，颅内切除的效果与颅面联合手术相当，但创伤较小。

（3）颅面联合手术：

适应于有颅内侵犯的C期患者。术野显露好，做到整块切除肿瘤并能获得足够的切缘，手术的根治性好。

（4）经额开颅手术：

适用于肿瘤主体位于颅内的肿瘤。

对于伴有颈部淋巴结转移的患者，应同期行颈淋巴结清扫术，但不主张做预防性的颈部淋巴结治疗。

单纯应用外科手术有较高的复发率，但在嗅神经母细胞瘤的综合治疗中，含手术治疗的方案明显好于不含手术的方案，说明手术治疗在ENB的治疗中占有重要的地位。

2.放射治疗

嗅神经母细胞瘤对放疗有较好的敏感性，但考虑该肿瘤的解剖位置，周围邻近脑组织、视交叉、眼球等重要组织器官，应严格控制放疗范围和剂量。适形调强放疗对保护周围正常组织有优势。单纯高剂量根治性放疗（DT60-70Gy）可获得达到66.7%的较好局部控制率，但高剂量放疗导致的远期不良反应严重降低了患者的生活质量，如失明、脑软化、副鼻窦炎等。挽救手术的并发症也会严重影响患者的生活质量，如面部伤口不愈合等。因该病在20岁左右是一个高发期，年轻患者的高剂量放疗对患者的远期影响更大，应在该病的治疗中予以重视。

3.化学治疗

嗅神经母细胞瘤对化疗也有较好的敏感性，主要用于姑息性治疗，也有尝试新辅助化疗和同步放化疗等。主要药物包括铂类、环磷酰胺、依托泊苷等，疗效可达到PR，少数CR，但缓解期短，能否提高患者的生存率和生存期还有待探讨。

4.综合治疗

单纯手术有较高的复发率，需要结合放疗。对于早期病变，外科手术在不造成较大创伤可完全切除肿瘤的，可以先手术，术后放疗，放疗剂量60GY，对患者生活质量影响相对小。对于肿瘤较大的患者，因放疗可使肿瘤显著缩小，建议采用术前放疗，剂量50~60GY，再行手术。术前放疗可以减小手术创伤，提高患者生活质量。如果术前放疗后肿瘤缩小至仅局限于鼻腔或已无明显肿瘤，仍建议结合手术，如鼻侧切开鼻侧壁及筛窦切除或内镜下手术，疗效优于高剂量根治性放疗，且对患者造成的远期损伤小。

高黎、罗京伟等报道中国医学科学院肿瘤医院1979—2014年的112例嗅神经母细胞瘤综合治疗结果，5年总生存率及无进展生存率略优于国外早年较大样本回顾分析；不同治疗方式中，单纯化疗效果最差，综合治疗疗效最好，在综合治疗中术前放疗+手术的5年总生存率、无进展生存率（91%，82%）比手术+术后放疗（80%，66%）高。推荐嗅神经母细胞瘤治疗模式为放疗+手术方案。

六、预后

嗅神经母细胞瘤的发病率低，文献报道的病例数量均不多，且治疗方法不统一，因此预后分析仍需讨论。早期患者（A+B）的预后好，5年生存率可达90%，但晚期（C）预后差，5年生存率30%~40%；年龄为影响预后的因素，年轻患者易发生转移，预后较差，考虑存在肿瘤分化的问题。局部复发和远处转移是该病的主要死亡原因，尽管淋巴结转移被认为是影响预后的因素，但很少成为直接致死原因。

治疗方式直接影响预后。颅面联合入路改善了手术切除的彻底性，提高了生存率。单一方法治疗的复发率高，综合治疗被越来越重视。手术加术后放疗获得了很好的疗效，但术前放疗在提高局部控制率的同时，还减小了手术创伤。

（刘文胜）

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