第三节　糖尿病微血管并发症识别与处理

2型糖尿病的并发症是糖尿病致死、致残的主要原因。发生这些并发症的元凶主要是高血糖、高血压和血脂代谢的紊乱，一旦发生并发症，几乎是不可逆的。英国长达30余年的UKPDS研究显示，控制血糖、血压、调整血脂代谢、降低心血管危险因素，可以使得微血管并发症得到有效地控制，同时对于降低大血管病变也是有效的。

一、糖尿病肾病

糖尿病肾病是糖尿病患者严重的并发症之一，也是糖尿病患者主要的死亡原因之一。在糖尿病患者中糖尿病肾病的患病率为20%～40%，而且有明显的上升趋势。糖尿病肾病不仅在临床表现和疾病进展有别于其他免疫介导的肾脏疾病；而且一旦出现肾功能损害，其发展速度远快于非糖尿病患者；在终末期无论是透析还是肾移植，其远期效果差于其他肾脏疾病患者。

糖尿病肾病早期并没有明显的临床表现，Mogensen曾经将糖尿病肾病分为5期，但是临床发现，并不是所有的糖尿病都有典型的肾病5期发展过程，尤其是2型糖尿病，有的患者到肾功能衰竭期，临床也没有蛋白尿的出现。在1型糖尿病中，这个分期较为清晰（表3-1）。

江苏省老年医院在对所管理的糖尿病合并微量白蛋白尿的经过临床观察后，得出一个现象：当尿微量白蛋白在90mg/g，而eGFR处于90ml/min时，肾功能，即eGFR会呈现急剧下降的趋势，提示在临床上对于肾病的预防，越早越好。

B超表现双肾的体积增大，在正常值的上限或超过正常值。预估的肾小球滤过率高于正常值，可以超过120ml/min。这种表现在糖尿病刚确诊时即存在。

微量白蛋白尿的出现预示着肾脏病变的加剧，是早期肾病的主要特点。随着病程的延长，尿白蛋白的排除逐渐增多，当超过300mg/g时，尿总蛋白排出量达到0.5g/24h，即为临床蛋白尿期。有的患者在早期尿白蛋白的排除并非持续性，呈现间歇性的特点，也有在大运动量后出现。然后进行性加重，尿蛋白排除越多，病情越严重，肾小球滤过率下降速度越快。发现这样的临床表现，即应转诊到上级医院。

本综合征的定义为，尿蛋白排除大于3g/24h，血浆白蛋白低于正常，浮肿，高胆固醇血症，在糖尿病肾病患者中，这种情况占10%。尽管这些患者所占比例相对较少，但是不很好的控制，将很快进入肾功能衰竭期。

高血压的出现是糖尿病肾病晚期的表现之一，且降压相对较困难，需多种降压药联合。对处于有高血压临床表现的患者，降压是非常重要的，因为高血压可加速肾病的发展，同时，合并高血压的患者常在短时间内出现肾功能衰竭。而有效的降压。

糖尿病肾病管理与筛查的目的是发现和管理具有促发血管疾病和糖尿病肾病危险性的患者，降低进展为终末期肾衰竭的危险性。糖尿病肾病的筛查每年至少检查2个项目：

一般每年检查3次，如果有两次尿白蛋白的排泄量超过正常，即可认为肾脏已经有病变的发生。但是需排除影响尿蛋白排泄的因素，如高血糖，高血压状态、大量的蛋白摄入、原有慢性肾小球肾病、应激状态等。

微量白蛋白尿是肾功能下降，以及心血管疾病发病率和死亡率独立的危险因素，故各种指南推荐在糖尿病患者中筛查微量白蛋白尿。

24小时的尿微量白蛋白（mg/24h）和留取过夜12小时的尿做尿白蛋白的排出（μg/min），显然不适合在社区作为筛查的推广。而随机尿微量白蛋白/肌酐比值，因为只要一次留取尿液，即可取得结果，可以作为社区卫生服务中心在糖尿病管理中的一项实用技术。

肾小球滤过率，简称GFR。是评价肾脏滤过功能的重要指标，它是指单位时间内（每分钟）两个肾脏产生的超滤液的量。通俗地讲，就是两个肾脏在一分钟之内能够滤出多少毫升液体，因此其单位使用毫升/分钟（ml/min）表达。这个数值受年龄、性别、种族和体重的影响。一般来说，健康人从40岁后GFR就开始下降，估算每年下降1%，即到80岁时，GFR大约下降40%。

目前测定这个数值的金标准是通过肾动态显像来直接测定，是通过静脉注射能被肾实质摄取且迅速岁尿液排出的显像剂来实现的。但是由于这个方法较为复杂且具有放射性，不能普遍的为患者接受，所以学者们相继总结出一些公式，并通过与金标法相较，有高度的一致性，同时计算简便，易于推广，成为目前普遍使用的方法，成为预估的肾小球滤过率（eGFR）。比较经典的公式有以下几个：

是20世纪70年代，Cockcroft和Gault两位学者通过对18～92岁的249例成人资料进行分析，总结出这个公式。计算公式：男性eGFR（ml/min）=1.23×[140-年龄（岁）]×体重（kg）÷血肌酐（μmol/L）；女性eGFR（ml/min）=1.04×[140-年龄（岁）]×体重（kg）÷血肌酐（μmol/L）。

1999年美国Levey教授通过对1628例患者的数据进行总结，得出了MDRD公式。后来国内学者根据中国患者的特点对公式进行了改良，使其更符合国内人群特征。男性eGFR（m l/min）=186×[血肌酐（mg/dl）]-1.154×年龄（岁）-0.203×1.233/88.4；女性在男性的数值上再乘以0.742。

是2009年最新估算GFR的公式，研究显示其有更高的准确性。该公式比较复杂，需要辅以计算机公式方可实现。

一般来说，我们通常使用血肌酐来判断肾功能的好坏，这是因为血肌酐是可以反映GFR的一个指标，并且检测相对简便易行，在临床上广为使用。但是血肌酐水平受到年龄、种族、性别、肌肉含量、活动量等多种因素的影响，并且只有当GFR下降50%以上时，血肌酐才升高，完全用血肌酐来反映GFR水平有时也不够精确。

糖尿病合并肾病与糖尿病肾病在临床上诊断需要谨慎，上述所阐述的糖尿病肾病的Mogensen规律，在1型糖尿病中常常表现的较为典型，但是在2型糖尿病患者中不能完全用上述特点来解释所有的患者，如在新诊断的糖尿病也会出现肾功能不全，在没有尿白蛋白出现的情况下即有肾功能下降等。

（1）糖尿病肾病的诊断：临床上有以下几个特征可支持糖尿病肾病的诊断：

1）尿中出现白蛋白；

2）尿沉渣中没有管型，没有白细胞，没有红细胞，没有尿隐血；

3）大多数患者在糖尿病肾病之前存在视网膜病变，但是也有例外，如上述的第二个病例分享；

4）糖尿病病程对于诊断是非常重要的，病程在5年之内诊断为糖尿病肾病是比较罕见的。对于不符合上述诊断条件的患者，应积极地寻找病因。对于不明原因出现大量蛋白尿的患者，应转诊上级医院，给予肾脏活检，以确定诊断。

为了与现有的慢性肾脏疾病（CKD）概念相统一，2007年美国肾脏病基金会（NKF）建议：采用糖尿病肾脏疾病替代糖尿病肾病（DKD）。即在临床上不能用典型的糖尿病肾病自然病程来解释的肾脏疾病，又不能明确有其他影响因素，对这样的患者，我们通常在临床上给予糖尿病合并肾脏病的诊断。目前，临床通常用预估肾小球滤过率（eGFR）来判定肾脏的功能情况，这个指标对于预后的判断和临床用药的选择是非常重要的见表3-2。

目前糖尿病肾病并没有特殊的治疗方法，最主要的是早期综合性干预患者的血压和血糖，以预防患者出现肾脏的病变。糖尿病肾病的管理原则是：

（1）严格的控制血糖，尽可能使血糖维持在目标值范围内，而不出现低血糖，UKPDS以及DCCT的研究已经证实了这个原则；

（2）延缓肾功能减退的速度，降低血压，降压治疗可以有效地延缓肾小球滤过率的减低速率；

（3）肾透析，糖尿病患者的肾透析治疗会早于非糖尿病肾病的患者。

主要包括非药物治疗和药物治疗：

吸烟与微量白蛋白尿的发生和进展有关，应该鼓励患者主动戒烟。

对于那些超重与肥胖的糖尿病肾病的患者，减重是非常重要的，减重不仅可以使患者的血糖趋于稳定和控制良好，同时可以降低血压和减低肾小球滤过率。

避免剧烈的活动，因为要避免肌肉的分解而过多的产生代谢产物，增加肌酐的水平。

低蛋白质饮食已经被认为在延缓糖尿病肾病中具有特殊的重要性，因为蛋白质的摄入会导致eGFR的增加和肾小球静水压升高，减少蛋白质的摄入就可以减少肾小球静水压，这与口服ACEI的作用是类似的。一般肾病患者，每日蛋白的摄入应保持在0.6～0.8g/kg（体重），长期的过低蛋白的摄入会导致患者营养不良，故应咨询营养师，来确定蛋白的摄入量。

1）控制高血糖：长期的血糖控制，使其稳定，是预防糖尿病肾病的关键，可以延缓，甚至预防糖尿病肾病的发生和发展。通过降血糖还可以降低肾小球滤过率和改善微量白蛋白尿。临床上需要注意的是：在患者随访中，计算eGFR非常重要，在eGFR小于45ml/min时，口服降血糖药是需要进行认真选择的，及时启动胰岛素的治疗。

2）控制高血压：高血压是引起肾衰竭的罪魁祸首，也可以导致尿蛋白的出现。血压持续高于180mmHg，eGFR的下降率约为每年 12ml/min。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是糖尿病伴高血压的首选药物，同时常常需要联合其他降压药。血压应控制在130/80mmHg以下，甚至有文献显示血压控制值为小于120/70mmHg。目前认为，血肌酐值不是使用RAS阻断剂的禁忌证，但是在使用时一定要监测血肌酐值和血钾。首次使用RAS阻断剂时，发现血肌酐升高30%应减量，升高50%应该停药。

糖尿病肾病所导致的高血压相比于原发型高血压更难以控制，一般需要两到三种药物联合使用，除ARS阻断剂外，最好的搭配为第三代钙离子拮抗剂（CCB），即氨氯地平。它所特有的肾脏保护作用，和对肾出球动脉的扩张，是其他CCB所没有的。也可以选择利尿剂配伍使用。

3）纠正脂质代谢紊乱，也是糖尿病肾病治疗中的重要环节，控制血脂能够预防动脉粥样硬化，减缓CKD的发展。有专家建议，在eGFR<60ml/min时，应该使用他汀类药物治疗。但是目前并没有确定肾病患者LDL-C的治疗目标值

不建议透析患者开始使用他汀，但是持续使用他汀的患者一旦开始透析，并不需要停用他汀。他汀对肾移植的患者的疗效不确定，但也可以使用。

4）减少蛋白尿，保护肾功能，对于减少尿蛋白，除了降压、降糖、使用他汀类药物外，可以使用中医中药和中成药，如黄葵，3～5片，每日三次。

5）保持排便通畅：最好每天排两次糊状便，如果不能达到这个目标，可以服用大黄苏打片，既可以帮助排便，又可以缓解体内因为酸性代谢产物的堆积而引起eGFR的下降。需要注意的是大黄苏打片每片含碳酸氢钠0.15g，需要考虑肾脏对钠的排出一般每日剂量最好不超过4～6片。也可以服用其他助排便的药物，如杜密克，保肾片等，通过肠道半透膜的作用排除体内的酸性代谢产物。

二、糖尿病神经病变

糖尿病神经病变是由于长期高血糖引起体内代谢紊乱、微循环障碍、造成神经缺血、缺氧而逐渐发生的，是糖尿病最常见的慢性并发症之一。病变可累及中枢神经及周围神经，以周围神经最为常见。糖尿病神经并发症起病隐匿、临床表现多样，由于缺乏统一的诊断标准和检测方法，其患病率波动范围很大，在10%～96%。因此，面对多样的糖尿病神经病变检查方法，如何针对不同的病变选择正确的检查方法显得尤为重要。

糖尿病周围神经病变（diabeticperipheralneuropathy，DPN）是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和（或）体征，无症状的糖尿病神经病变，依靠体征筛查或神经电生理检查方可诊断。

糖尿病中枢神经病变是指大脑、小脑、脑干及脊髓的神经元及其神经纤维的损伤。

DPN可根据受损的部位及临床表现进行分型，常用的分型及临床表现见表3-3。

明确的糖尿病病史；诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任1项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN。

需排除其他病因引起的神经病变，如颈腰椎病变（神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变）、脑梗死、吉兰-巴雷综合征，排除严重动静脉血管性病变（静脉栓塞、淋巴管炎）等，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断的患者，可做神经肌电图检查。

目前尚无统一诊断标准，临床表现结合相关检查。

检查项目包括心率变异性、Valsalva试验、握拳试验（持续握拳3mm后测血压）、体位性血压变化测定、24h动态血压监测、频谱分析等。

检查项目可选用胃电图、食管测压、胃排空的闪烁图扫描（测定固体和液体食物排空的时间）及直肠局部末梢神经病变的电生理检查，有助于诊断。

超声检查可判定膀胱容量、残余尿量，神经传导速度检查可以确定糖尿病尿道-神经功能。

控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。

患者应在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN；对于糖尿病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔3～6个月进行复查。

罹患周围神经病变的患者都应接受足部护理的教育，以降低足部溃疡的发生。

不同作用机制的多种药物可以联合使用。具体用法见表3-5

治疗痛性糖尿病神经病变的药物有：抗惊厥药（普瑞巴林、加巴喷丁、丙戊酸钠和卡马西平）、抗忧郁药物（度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽普兰等）、阿片类药物（曲马朵和羟考酮）和辣椒素（capsaicn）等。

三、糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病高度特异性的微血管并发症，其是由糖尿病导致的视网膜微血管损害所引起的一系列典型病变，是一种影响视力甚至致盲的慢性进行性疾病。

在20～74岁成人的新发失明病例中，糖尿病视网膜病变是最常见的病因。在我国的糖尿病人群中，视网膜病变患病率约为25%～40%左右，其中增殖期病变占2.1%～2.5%。

发生糖尿病视网膜病变的危险因素可以有下列因素：糖尿病病程、高血糖、高血压、血脂紊乱、吸烟、体重指数、妊娠、糖尿病肾病、维生素D的含量等均是糖尿病视网膜病变的危险因素。此外，2型糖尿病患者也是其他眼部疾病早发的高危人群，这些眼病包括白内障、青光眼、视网膜血管阻塞及缺血性视神经病变等。

新的分期主要包括两大阶段，分别为非增殖期视网膜病变（NPDR）和增殖期视网膜病变（PDR）。具体如下：

仅有毛细血管瘤样膨出改变（对应我国1985年DR分期Ⅰ期）；

介于轻度到重度之间的视网膜病变，可合并视网膜出血、硬渗和（或）棉絮斑；

每象限视网膜内出血≥20个出血点，或者至少2个象限已有明确的静脉串珠样改变，或者至少1个象限视网膜内微血管异常，无明显特征的增生性DR（对应我国1985年DR分期Ⅲ期）。

出现视网膜新生血管（NVE）或视盘新生血管（NVD），当NVD>1/4～1/3视盘直径或NVE>1/2乳头直径，或伴视网膜前出血或玻璃体积血时称“高危增生型”（对应我国1985年DR分期Ⅳ期）；

出现纤维膜，可伴视网膜前出血或玻璃体积血（对应我国1985年DR分期Ⅴ期）；

牵拉性视网膜脱离，合并纤维膜，可合并或不合并玻璃体积血，也包括虹膜和房角的新生血管（对应我国1985年DR分期Ⅵ期）。

非增殖性糖尿病视网膜病变的患者可能无明显临床症状，从预防性治疗的角度来说，定期做眼底检查尤为重要。对于不同类型的糖尿病，开始筛查视网膜病变以及随诊的时间安排也有所不同。

青春期前或青春期诊断的1型糖尿病在12岁后开始检查眼底，之后应每年随诊；青春期后发病的患者一旦确诊即进行视网膜病变筛查。2型糖尿病患者应在确诊时开始筛查眼底病变，每年随诊一次。对于妊娠糖尿病应在妊娠前或妊娠初期3个月开始筛查。

无糖尿病视网膜病变患者推荐1～2年行一次检查，轻度病变患者每年1次，重度病变患者每3～6个月1次（妊娠妇女需增加检查频率）。

主要观察指标包括全身指标和眼部指标。全身指标有糖尿病病程、血糖、HbA1c、血脂、血压、体重、尿蛋白及用药史等。眼部指标包括视力、眼压、房角、眼底（观察：微血管瘤、视网膜内出血、硬性渗出、棉绒斑、视网膜内微血管异常、静脉串珠、新生血管、玻璃体积血、视网膜前出血、纤维增生等）。

不同资源的医院可承担不同的筛查内容，视力出现损伤，不具备诊断和治疗资源的医院应向有资源的医院转诊；如果患者得不到充分的视网膜评估，则应交由眼科医师进行检查。DR的初级筛查可由全科医师或经过培训的社区人员进行，非眼科人员进行筛查可通过视力检查，一旦视力≤0.63（2/30或4.8），或患者出现突发的视力下降以及视物模糊应进行及时转诊。

突发失明或视网膜脱离者需立即转诊眼科，伴有任何程度的黄斑水肿，重度非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR），或任何增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的糖尿病患者，应转诊到对糖尿病视网膜病变诊治有丰富经验的内分泌及眼科医生。

良好的控制血糖、血压和血脂可预防或延缓糖尿病视网膜病变的进展。

激光光凝治疗能够减少高危PDR、有临床意义的黄斑水肿及部分重度NPDR患者失明的风险。

可用于糖尿病性黄斑水肿患者，但价格昂贵。

视网膜病变不是使用阿司匹林治疗的禁忌证，该治疗不会增加视网膜出血的风险。

非诺贝特可减缓糖尿病视网膜病变进展、减少激光治疗需求。羟苯磺酸钙等改善循环类药物对糖尿病视网膜病变的治疗也有一定帮助。

良好的血糖控制，可以帮助阻止视网膜病变发生，减缓增生期病变发生进程。特别应注意在糖尿病早期进行良好的血糖控制，对于DR的长久预后非常重要。

血压控制可以缓解视网膜病变的进展。肾素-血管紧张素系统抑制剂在DR中的应用是有意义的。1型糖尿病应用血管紧张素转化酶抑制剂治疗可以显著的降低50%的DR进展。

降低血脂水平可以降低DR的发生发展。使用非诺贝特可以显著降低糖尿病视网膜病变的进展。

避免剧烈运动、潜水，避免提重物、长时间低头等动作，病情活动期间应避免乘坐飞机等。