第三章 HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗
第一节 乳腺癌的分子分型与治疗
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，位居女性癌症死亡原因的第一位，严重威胁女性生命与健康。乳腺癌是一种具有高度异质性的疾病，需要进行个体化的规范治疗。自从以乳腺癌基因表达特征为基础的分子分型的概念提出后，相关研究表明，不同亚型的乳腺癌在流行病学、治疗疗效及预后方面都存在明显差异，从而为以分子分型为基础的个体化治疗提供了理论依据。
一、乳腺癌分子分型的提出与发展
2000年，Perou等人采用DNA芯片对来自42个个体的65份乳腺癌标本进行基因检测，发现肿瘤之间在基因表达方面存在巨大的差异，但是某一特定的基因序列与某一类型的肿瘤间却存在着密切的关系，据此提出了乳腺癌的分子分型，即：luminal型（ER+/luminallike）、基底细胞样型（basal-like）、Erb-B2 enriched型（Erb-B2+）和正常乳腺样型（normal breast），后续研究显示正常乳腺样型可能是试验中的标本污染。随后，Sørlie等人的研究将luminal型进一步细分为A型、B型和C型，并认为luminal A型高表达ERα基因、GATA结合蛋白3、X盒结合蛋白1、三叶草因子3、肝细胞核因子3α和雌激素相关锌转运蛋白编码基因1。而luminal B及luminal C型均低～中度表达包括ER集群在内的luminal特异基因。luminal C型与A和B亚型的区别在于一组特定基因的高表达，其功能尚不明确。
2008年，Liu等人运用组织芯片方法，根据HER2及基底细胞标志物的表达情况，如细胞角蛋白5/6（CK5/6）、细胞角蛋白14（CK14）、人表皮生长因子受体（EGFR）等，将713例激素受体阴性的浸润性乳腺癌患者分为3个亚型，分别为：HER2型（HER2+），basal-like型（HER2-，CK5/6/CK14/EGFR+），和null型（HER2-，K5/6/CK14/EGFR-）。将HER2型又进一步分为pure-HER2型（HER2+，all basal markers-）和basal-HER2型（HER2+，any basal marker+）两种亚型。
Luminal A和luminal B型乳腺癌均表达腔上皮细胞基因和管腔细胞角蛋白。Zubor等人对luminal型乳腺癌组织和其周围的正常组织的基因表达情况进行分析，两者的差异主 要 在 于：BAG1、C3、CCNA2、CD44、FGF1、FOSL1、ID2、IL6R、NGFB、NGFR、PAPPA、PLAU、SERPINB5、THBS1和TP53基 因（P<0.05），BCL2L2、CTSB、TGB4、JUN、KIT、KLF5、SCGB1D2、SCGB2A1、SERPINE1（P<0.01），EGFR、GABRP、GSN、MAP2K7和THBS2（P<0.001），GSN、KLK5（P<0.0001）。Badve等人对404例乳腺癌患者进行组织芯片研究的结果表明，FOXA1基因的表达与luminal A型乳腺癌密切相关，是ER阳性乳腺癌患者的癌症特异性生存的重要预测指标。在这些低风险的乳腺癌中，FOXA1对于预后的预测能力在临床治疗决策制定上可能具有重要作用。
HER2阳性型乳腺癌以HER2阳性表达为主要特征，同时伴有17号染色体上与ERBB2基因扩增相关基因如GRB7、TRAP100等表达上调。CK5/6和EGFR在HER2阳性型乳腺癌中的表达提示预后不良。
基底样型乳腺癌HER2表达阴性，并且可表达包括CK5/6、CK14、EGFR等基底细胞标志物，同时高表达P53及波形蛋白4（Vimentin 4）。同时，P-钙黏附素、层粘连蛋白、P63、c-kit等在基底样型乳腺癌中表达亦较高。
有关乳腺癌固有分子分型的相关研究最初均建立在基因检测的基础上，但是在实际操作中，基因检测不仅步骤繁琐，而且价格高昂，对组织样本的要求高，均不利于其在临床上的广泛应用。目前更多地采用免疫组化替代的分子分型方法，包括ER、PR、HER2以及Ki67，关于其阳性界定标准如下：
2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理医师学院（CAP）发布的指南，将免疫组化分析（immunological histological chemistry，IHC）作为检测激素受体状态的最佳方法，并规定将≥l%的细胞核染色阳性作为ER/PR阳性的判断标准。2013年St.Gallen国际乳腺癌会议上，有部分专家提出以20%作为PR表达高低的判定界值。Ki67是一种增殖细胞相关的核抗原，表达于除G0以外的细胞周期，Ki67高表达与高复发率及预后不良有关。2011年第12届St.Gallen国际乳腺癌会议提出了Ki67作为分子分型的重要标准，并将其作为分型的指标之一，以14%为节点，分为luminal A型、luminal B型、HER2阳性型、基底样型（三阴性型）及其他特殊类型乳腺癌。在2013年St.Gallen国际乳腺癌会议上，大多数专家投票认为应当以≥20%作为Ki67高表达的临界值，但是考虑到不同实验室间检测结果的差异可能导致部分可从化疗中获益的患者不能得到充分的治疗，仍然有一部分专家认为应当降低Ki67高表达的界定标准，或者必要时应用多基因检测为治疗提供进一步依据。目前，2015版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中仍然统一采用14%作为判断Ki67高低的界值。2009年NCCN乳腺癌指南提出用免疫组化法或荧光免疫杂交法（fluorescence in situ hybridization，FISH）进行HER2检测，如果免疫组化法检测显示HER2+++，则提示HER2阳性，若免疫组化法提示HER2+/-，则为HER2阴性。若免疫组化法检测结果为HER2++，则需进一步行FISH检测以明确。
因此，将乳腺癌的免疫组化替代的分子分型进行了重新定义如下（表3-1-1）：
目前，基于免疫组化的分子分型已渐渐取代了传统基因检测，相比于基因芯片分析，免疫组化技术具有灵敏度高、特异性好、成本较低等优势，临床使用更为实际和便捷。
二、不同分子亚型的流行病学及临床特征
不同年龄、种族、地域的人群，各个乳腺癌分子亚型的分布比例也不尽相同，不同亚型的乳腺癌之间，其生存、淋巴结状况、远处转移等情况也存在差异。总体来说，乳腺癌各分子亚型所占比例约为：luminal A 40%，luminal B 20%，基底样型/三阴性型15%～20%，HER2阳性型10%～15%。
luminal A型乳腺癌是临床上最常见的乳腺癌亚型，多见于老年患者，组织学分级多为Ⅰ或Ⅱ级，大多数luminal A型为浸润性导管癌，对内分泌治疗敏感，对化疗不敏感。
S Dawood等研究了1945例未发生远处转移的浸润性乳腺癌患者，其中约65.8%为luminal A型乳腺癌，研究结果显示，luminal A型乳腺癌与其他类型相比，具有更高的总生存（overall survival，OS）、无复发生存期（relapse free survival，RFS）及5年生存率。Hennigs等人对4102例乳腺癌患者进行了前瞻性临床研究，其中大多数患者为luminal A型乳腺癌，约占总体的44.7%，结果表明，luminal A型乳腺癌的总生存明显优于其他乳腺癌亚型，而HER2阳性型及三阴性乳腺癌则预后较差。相关研究显示，保乳手术或乳房切除术后的luminal A型乳腺癌，10年局部复发率可低至8%，术前的内分泌治疗可使局部复发率进一步降低。
总体来说，luminal A型是预后最好的乳腺癌类型，淋巴结阳性率低，较少发生局部及远处复发，远处转移以骨最为多见。
luminal B型乳腺癌以浸润性导管癌最为多见，按照TNM分期标准，临床上以Ⅱ期为主，组织学分级多为Ⅰ～Ⅱ级。对内分泌治疗及抗HER2抗体曲妥珠单抗治疗均敏感，化疗反应较luminal A型效果好。
Fernández等人研究发现，与luminal A型乳腺癌相比，不管是局部、远处复发率，淋巴结转移情况还是总生存期，luminal B型乳腺癌均预后较差，但是优于HER2阳性型及三阴性乳腺癌。luminal B型及HER2阳性型在DFS方面没有明显的统计学差异，但是明显优于三阴性乳腺癌。根据HER2基因是否表达，luminal B型乳腺癌可进一步分为HER2阴性型及HER2阳性型，但是这两种类型在5年或者10年的总死亡率或乳腺癌特异性死亡方面并无明显差异。luminal B型乳腺癌5年内的复发率较高，并随时间推移逐步下降，发生远处转移的时间与基底样型及HER2阳性型相类似，转移部位以骨最为多见，其次是肺部。
C-erbB-2原癌基因（HER2/neu）位于染色体17q21，该基因过表达同时ER及PR均为阴性，即为HER2阳性型乳腺癌。
该型多见于绝经前患者，恶性程度高，预后较差，较早出现腋窝淋巴结转移，组织学分级多为Ⅱ级～Ⅲ级，按照TNM分期标准，肿瘤多为T4，且分期较晚。有研究显示，在亚洲女性乳腺癌患者中，HER2阳性型的比例高于西方的白人女性患者。HER2阳性型乳腺癌对化疗反应性较好，但单用化疗容易出现耐药，目前治疗上主要为化疗联合靶向治疗。
基底样型乳腺癌是指不同程度的表达基底细胞角蛋白和肌上皮标志物的乳腺癌。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指免疫组化染色中ER-、PR-、HER2-的一种乳腺癌，基底样型乳腺癌约占三阴性乳腺癌的56%～85%。
三阴性乳腺癌的组织学分级较差，多为低分化的浸润性导管癌，病理学分级Ⅲ级，与其他类型乳腺癌相比，其生物学行为呈高度侵袭性，更易发生淋巴结转移，肿瘤细胞有明显的核多形性，有丝分裂率高。三阴性乳腺癌复发迅速，1～3年是复发高峰，容易发生远处转移，发生远处转移的部位以中枢神经系统多见，发生远处转移后的中位生存期较短，约为13.3个月，发生中枢神经系统转移后的中位生存时间约为4.9个月。一般认为，三阴性乳腺癌是预后差的独立危险因素。该型乳腺癌还具有明显的种族差异，以非裔美国人最为多见，尤其是年轻和绝经前的女性患者。
三阴性乳腺癌多伴有p53突变，p53基因是位于17号染色体的抑癌基因，可分为野生型及突变型，突变型能促进细胞向恶性转化，同时激活其他癌基因，目前免疫组化检测的为突变型P53蛋白。P53蛋白高表达与乳腺癌的病理分级、淋巴结转移、细胞分化和增殖程度等显著相关，提示该型乳腺癌具有较强的侵袭力和转移力，预后不良。
三阴性乳腺癌与BRCA1基因突变关系密切，BRCA1是一种家族性乳腺癌的遗传易感基因，伴有BRCA1基因突变的乳腺癌患者中，有90%为三阴性乳腺癌。
治疗上，内分泌治疗对三阴性乳腺癌无效，并且缺乏相应的靶向治疗药物，但是此型对化疗有较高敏感性，新辅助化疗可获得比较高的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率。
三、各临床亚型的治疗
luminal A型属于对内分泌治疗敏感的乳腺癌亚型，对化疗并不敏感。内分泌治疗对于luminal A型的乳腺癌患者尤为重要。
2015年St.Gallen共识提出对于luminal A型乳腺癌患者并不优先推荐进行辅助化疗，只有在高危患者中（淋巴结转移≥4个，T3或多基因检测提示高危复发者）可以考虑应用细胞毒性药物，如果只有1～3个淋巴结累及且没有其他的高危因素，可不考虑进行辅助化疗。由于luminal A型对化疗并不敏感，一般认为通过新辅助化疗较少使luminal A型乳腺癌达到pCR。
2017年St.Gallen共识投票提出，对于年龄<35岁的绝经期前的女性乳腺癌患者在接受新辅助化疗或术后化疗后，血清雌激素水平仍保持在绝经期前的状态，可以考虑进行卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）。另外，当淋巴结转移≥4个时，也应当在内分泌治疗的同时给予OFS。大多数的专家支持芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）联合OFS。
对于绝经后的患者，芳香化酶抑制剂是首选的内分泌治疗方案，但是对于淋巴结阳性、组织学分级3级或Ki67高表达的患者，更倾向于起始使用AI。约有78.5%的专家还认为，对于小叶癌应当使用来曲唑或其他AIs。若患者在5年内分泌治疗期间，内分泌药物由他莫昔芬改为AI，可继续服用AI满5年，而对于有高复发风险的绝经后乳腺癌患者在完成5年的AI治疗后，应当进一步根据患者的耐受情况和绝对风险进行3～5年的AI治疗。
对于激素受体阳性，HER2阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，在2017年St.Gallen共识中大多数专家建议用多基因检测对预后进行预测，如RS、70基因、PAM-50等。
21基因包括16个肿瘤相关基因和5个参考基因，NSABP（美国国家乳腺与肠外科辅助治疗研究计划）B-14试验中对接受他莫昔芬治疗的激素受体阳性，腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者进行21基因的RNA表达水平检测，计算出复发风险评分（recurrence score，RS），能够对治疗效果以及10年复发风险进行预测。RS<18时为低度复发风险，无需辅助化疗；18≤RS<31时为中度复发风险，是否辅助化疗尚未定论，当RS≥31时，为高度复发风险，可由化疗获益。NSABPB-20试验将淋巴结阴性、ER阳性的乳腺癌患者随机分为他莫昔芬和他莫昔芬联合化疗两组，复发风险评分（RS）高（≥31）的患者从化疗中能显著获益，远处转移率下降了约27.6%，并进一步证实RS低评分的患者并不能从化疗中获益。在TALORx研究i中，共纳入了10 253名乳腺癌患者，使用21基因检测（Oncotype DX）对复发风险进行评分，并将低危组定义为RS 0～10分，对于低危的乳腺癌患者在进行5年的单纯内分泌治疗后显示，其无侵袭生存率为93.8%，无远处转移率为99.3%，5年无复发率为98.7%，总生存率为98.0%，进一步表明应用21基因检测可以对激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌的预后情况进行预测。目前，21基因复发风险评分仅针对激素受体阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者，对于腋窝淋巴结阳性的患者暂无足够证据进行预测。SWOG8814回顾性分析了367位淋巴结阳性、ER阳性的绝经后乳腺癌患者，结果显示RS能够对接受他莫昔芬治疗的患者预后情况进行预测，其中RS高危组患者能够从CAF化疗方案中获益，但是低危组并未显示明显化疗获益。为进一步证实SWOG8814研究结果及验证RS对于淋巴结阳性、ER阳性、HER2阴性并接受内分泌治疗的乳腺癌患者是否联合化疗的指导意义，一项前瞻性RxPONDER研究正在进行，研究结果值得期待。
2002年，荷兰研究人员对98例年龄<55岁，淋巴结阴性的乳腺癌患者运用cDNA基因芯片技术，通过比较5年内发生远处转移与未发生远处转移的患者基因表达的差异，筛选出70个与患者预后相关的基因，并运用算法将患者分为预后良好及预后不良组。2007年，FDA批准70基因检测（Mamma Print）用于预测淋巴结阴性乳腺癌患者5～10年内的复发风险和远处转移风险。但是，目前70基因检测对于化疗的指导作用尚缺乏有力的证据。2016年，MINDACT研究对6693例早期乳腺癌女性患者分别进行70基因检测风险评估以及临床复发风险的评估，结果表明，有1550例患者为临床高复发风险，但70基因检测提示低危，其中根据70基因检测结果没有接受化疗的患者，5年生存率只比接受化疗者低1.5%。基于这项结果，如果依据70基因检测结果指导治疗，将有46%临床提示高复发风险的乳腺癌患者免除化疗。但是目前为止，NCCN及ASCO等指南均不建议以70基因检测指导化疗，21基因检测仍然优先推荐用于判断乳腺癌患者的预后及指导化疗决策。
AJCC分期第8版中认为，对于激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性的患者，若21基因RS<11，无论原发肿瘤大小，预后分期均为Ⅰ期。2017年NCCN指南指出，对于激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，伴有腋窝淋巴结转移者，需行化疗和内分泌治疗；无腋窝淋巴结转移、肿瘤直径≤0.5cm者只需行内分泌治疗，但是微小浸润癌需行内分泌治疗或化疗联合内分泌治疗。对肿瘤直径>0.5cm者推荐行21基因检测进行复发风险评分。RS<18分者为低复发风险，只需行内分泌治疗；RS 18～30分者为中度复发风险，行内分泌治疗和（或）化疗；风险评分≥31分者为高度复发风险，需行化疗和内分泌治疗。未行21基因检测者可行内分泌治疗或化疗联合内分泌治疗。
内分泌治疗对于luminal B型乳腺癌来说，同样是重要的治疗手段，但是由于HER2表达阳性的luminal B型，其对于他莫昔芬的敏感性要低于luminal A型乳腺癌。2017年St.Gallen共识投票中对于高危的患者，推荐使用蒽环类药物及紫杉醇联合化疗的方案，而对于多基因检测（RS，Mamma Print）提示低危的患者，不需要进行辅助化疗。
Ellis等进行了一项Ⅲ期临床实验结果显示，对于HER2阳性，ER阳性原发乳腺癌的术前内分泌治疗中，来曲唑的有效率为60%，而他莫昔芬只有41%，因此对于ER+、PR+、HER2阳性乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗可选择芳香化酶抑制剂。一般来说，对绝经后激素受体阳性、HER2阳性的乳腺癌患者推荐予以芳香化酶抑制剂治疗，绝经前患者应加用促性腺激素释放激素类似物，同时联合抗HER2靶向治疗。
luminal B型乳腺癌可进一步分为HER2阴性型和HER2阳性型。ER与HER2通路之间存在交互作用（cross-talk），可能引起HER2阳性的luminal B型乳腺癌对内分泌治疗相对耐药。对于HER2阳性的luminal B型乳腺癌，在内分泌治疗基础上加用抗HER2靶向治疗，或可改善内分泌耐药性，2017年NCCN指南也建议对于激素受体阳性、HER2阳性的乳腺癌进行靶向治疗。
总之，对HER2阴性luminal B型乳腺癌建议化疗后序贯内分泌治疗；而对HER2阳性luminal B型乳腺癌建议化疗联合抗HER2治疗，并序贯内分泌治疗。
HER2阳性型乳腺癌激素受体表达阴性，不推荐内分泌治疗，应予以化疗联合抗HER2靶向治疗。
2017年St.Gallen共识提出，对于HER2阳性型乳腺癌患者推荐含有蒽环类或紫杉类的辅助化疗方案，并且大多数专家认为抗HER2的靶向治疗需要与紫杉类化疗药同时进行。CALGB9344研究表明，在淋巴结阴性的HER2阳性型乳腺癌中，使用包含紫杉类的辅助化疗方案，能够在PFS和OS上获益。
根据NCCN指南，对于淋巴结阳性或肿瘤大于1cm的HER2阳性型乳腺癌患者，需要进行抗HER2治疗，即使对于T1a的肿瘤也考虑予以靶向治疗。2017年NCCN指南注释指出对于淋巴结阴性、T1a，包括微浸润的HER2阳性型乳腺癌患者，尤其是对于ER阴性、肿瘤大小接近T1b的乳腺癌，应当在辅助化疗的基础上，联合抗HER2的靶向治疗。尽管在2017年St.Gallen专家共识投票中，大多数专家不推荐在淋巴结阴性、T1a的HER2阳性型乳腺癌患者中应用靶向治疗，但已较前有所增加。
原癌基因HER2编码一种酪氨酸激酶受体，由胞外结构域（extracellular ligand-binding domain，ECD）、跨膜结构域和胞内结构域（intracellular domain，ICD）组成。目前针对HER2的靶向治疗药物有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等。
曲妥珠单抗能够与HER2的胞外结构域结合，阻断相关信号通路，从而阻止细胞内酪氨酸激酶的活化，抑制肿瘤细胞的增殖。曲妥珠单抗是目前应用最广泛的靶向药物。HERA研究结果提示对于HER2阳性早期乳腺癌，曲妥珠单抗辅助治疗1年能够显著提高DFS和总生存，2年的治疗周期并不能显著获益。NSABP B-31、NCCTG N9831和BCRG006研究发现曲妥珠单抗可显著改善HER2阳性乳腺癌患者的生存，并进一步表明多柔比星、环磷酰胺序贯紫杉醇联合曲妥珠单抗对于HER2阳性乳腺癌可提高生存并显著降低复发。
帕妥珠单抗能够与HER2胞外结构域相结合，并且与曲妥珠单抗作用在不同的结合位点，阻止HER2-HER3二聚体化，从而阻断下游信号通路转导。NeoSphere是一项新辅助临床研究，结果显示在曲妥珠单抗+多西他赛的基础上联合帕妥珠单抗有效延长了患者的5年无进展生存及无病生存期，并获得了更高的pCR率，但是对于HER2阳性型乳腺癌患者是否进行双靶向治疗目前仍存在争议。目前正在进行的APHINITY研究是一项Ⅲ期随机临床试验，旨在评估帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗作为辅助治疗早期HER2阳性乳腺癌的安全性和有效性，该试验结果或可证明帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗的辅助治疗可显著提高HER2阳性早期乳腺癌患者的生存获益，其结果值得期待。2017年NCCN指南指出含有帕妥珠单抗的治疗方案可用于T2或N1分期以上，淋巴结阳性的早期乳腺癌。
拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可与HER2胞内结构域可逆性结合，阻断下游信号通路，从而产生抗肿瘤作用。随机临床Ⅲ期NeoALLTO试验是一项针对HER2阳性型乳腺癌患者的新辅助治疗试验，结果表明，对于HER2阳性型乳腺癌患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗双重抗HER2治疗优于拉帕替尼或曲妥珠单抗单药治疗，能获得更高的pCR率。ALLTO试验是针对HER2阳性型乳腺癌患者辅助治疗的随机临床Ⅲ期试验，结果却表明，与曲妥珠单抗单药治疗相比，拉帕替尼序贯或联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性早期乳腺癌不能有效延长生存期，并且增加了药物的毒性作用。
尽管三阴性乳腺癌的生物学行为呈高度侵袭性，但是在手术方式以及放疗的选择方面，与其他类型乳腺癌并无明显差异。Abdulkarim BS等人报道，三阴性型的女性乳腺癌患者多伴有BRCA1基因突变，从而在DNA双链的断裂修复方面存在缺陷，提示基底样型乳腺癌对放射治疗具有潜在的高度敏感性，在保乳手术前进行放射治疗，有可能使病灶及周围乳腺组织发生BRCA1基因突变，从而降低局部复发率。
由于三阴性乳腺癌的激素受体及HER2均为阴性表达，所以内分泌治疗及靶向治疗均疗效不佳，治疗上以化疗为主。2017年St.Gallen共识投票提出，对于三阴性乳腺癌推荐含有蒽环类或紫杉类辅助化疗方案，但是不建议对三阴性乳腺癌进行剂量密集性的方案。由于BRCA1基因突变与DNA双链的断裂修复缺陷相关，而铂类药物可导致DNA双链断裂，最终导致细胞死亡，所以，对于伴有BRCA1基因突变的乳腺癌患者可选择含有铂类药物的化疗方案。但是约有86.3%的专家并不推荐在对三阴性乳腺癌的辅助化疗中使用铂类药物。
三阴性乳腺癌对术前新辅助化疗敏感，pCR率高。Liedtke C等人对1118例接受新辅助化疗的临床Ⅰ期～Ⅲ期的乳腺癌患者进行研究后发现，三阴性乳腺癌患者与非三阴性的乳腺癌患者相比，具有更高的病理缓解率，结果具有统计学意义（22% vs.11%；P =0.034），而达到pCR的三阴性乳腺癌患者能获得与非三阴性乳腺癌患者相似的远期生存。
Lehmann等人对三阴性乳腺癌的基因表达谱进行分析，进一步将三阴性乳腺癌分为7个亚型：基底细胞样1（basal-like 1，BL1）、基底细胞样2（basal-like 2，BL2）、免疫调节（immunomodulatory，IM）、间充质样细胞（mesenchymal，M）、间充质样干细胞（mesenchymal stem-like，MSL）、管样雄激素受体（luminal androgen receptor，LAR）和不稳定型（unstable，UNS）。相关研究结果表明BL1亚型可获得最高的病理缓解率，但是BL2和管样雄激素受体亚型病理缓解率最低，该结果可能为三阴性乳腺癌的新辅助治疗提供研究方向。
目前，有关三阴性乳腺癌的靶向治疗药物也是研究的热点。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［Poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］在对DNA损伤的应答机制中起着关键作用，尤其是DNA单链的损伤。在BRCA1基因突变的细胞中，PARP抑制剂可以阻止DNA修复或者进行错误的修复。目前，对于PARP抑制剂的相关研究仍处于临床试验阶段，期待实验结果能给三阴性乳腺癌的靶向治疗提供更多指引。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种跨膜酪氨酸激酶，与HER2同属一个基因家族，对于EGFR过度表达者，可考虑使用西妥昔单抗。
Trop-2表达于大多数三阴性乳腺癌，相关研究发现萨希珠单抗-戈维替康是一种抗体与化疗共轭物，可以靶向作用于Trop-2，通过选择性递送伊立替康的活性代谢物SN-38发挥作用，临床获益率为46%。其他靶向治疗药物还有抗血管生成剂等。
总之，相比其他类型乳腺癌，三阴性乳腺癌具有较好的化疗敏感性，可获得最高的pCR率，相关靶向治疗药物仍处于研究阶段。
四、结 语
综上所述，乳腺癌是一类高度异质性的恶性肿瘤，各分子分型间的流行病学、临床特征、预后以及治疗等方面均存在不同程度的差异。乳腺癌分子分型的提出为个体化治疗提供了依据，未来更为细致优化的亚型分类以及更为精准的治疗，是今后研究及努力发展的方向。
（撰写 黄佳雯 宋传贵 审稿 邵志敏）