第三章　睡眠呼吸障碍

第一节　现代医学对睡眠呼吸障碍的认识

2014年美国发表的ICSD-3将睡眠呼吸障碍（sleep disordered breathing，SDB）正式分为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea hypopnea，OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停综合征（central sleep apnea syndrome，CSA）、混合性睡眠呼吸暂停综合征（mixture sleep apnea syndrome，MSAS）、睡眠相关肺泡低通气障碍、睡眠相关低氧血症以及单独症候群和正常变异，是一组与睡眠相关的呼吸障碍性疾病。睡眠期呼吸异常是其主要特征，可伴或不伴清醒期呼吸异常。经过多年研究，发现此类疾病潜藏的危险性之大，越来越引起医学界的重视。随着近年来研究的不断深入，在其病因、机制及相应的诊疗等方面均取得了一定进展。

一、阻塞性睡眠呼吸暂停

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea hypopnea，OSA）是指睡眠中反复出现上呼吸道完全或部分阻塞，导致呼吸暂停（口鼻呼吸气流停止≥10s，反复发作> 30次）或低通气（呼吸气流强度低于基础水平> 50%且动脉血氧饱和度降低> 4%）的一种睡眠呼吸紊乱性疾病，以口鼻气流消失而胸腹呼吸运动存在为特征，其睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI，即睡眠中平均每小时呼吸暂停与低通气的次数之和）≥5次/小时。

OSA是睡眠呼吸暂停综合征中最常见的一种，占睡眠呼吸疾病的90%。长期以来的研究表明，OSA在普通人群中发生率为4%～9%，在某些人群中有更高的患病率，最近有资料显示其在高血压人群中的患病率为30%～40%，在心力衰竭患者中患病率为26%～53%。2008年美国心脏协会/心脏病学学院基金会发表科学声明，OSA是心脑血管病等新认识到的独立危险因素，可造成多器官、多系统的损害，成为亟待深入研究解决的公共卫生问题。

研究表明，OSA的发生率具有明显的年龄和性别特征。国内外流行病学调查显示OSA在成人中患病率约为2%～4%，而实际患病率远高于此。OSA多发生于40～65岁人群，但与年龄并非呈简单线性关系，55岁为患病高峰年龄，65岁以上发病率增高但重症患者则有所降低。研究发现，本病以中年男性为主，女性绝经后患病率增加，男女患病比率约为（2～4）∶1。目前对儿童OSA的研究远不及成人的广泛，尚缺乏可靠数据，近年来国外文献报道OSA在儿童多发生于腺样体肥大者，其发病率多在3%～6%，2～6岁为高发年龄，青春前期发病率无明显性别差异，青春期晚期发病率男性高于女性。上述特点可能与局部解剖结构、激素等因素有关，可为病因研究提供佐证。

多年来的研究一般认为OSA的病因如下：

包括鼻中隔偏曲、鼻炎、鼻息肉等鼻腔疾病，悬雍垂过长、巨舌症、扁桃体肥大、腺样体增生等咽喉部疾病，以及下颌后缩、小颌畸形等颅面部发育异常。

是OSA非常重要、最具特征性的独立危险因素。

如脑梗死、脊髓侧索硬化症、肌肉萎缩等。

如肺气肿、慢性支气管炎等。

如甲状腺功能减退、肢端肥大症等。

长期吸烟、饮酒、服用镇静催眠类或肌肉松弛类药物。

性别、年龄、种族和遗传等因素。

OSA的发病原因复杂多样，其发病机制大体与上气道狭窄及相应代偿机制降低有关。

OSA的病理生理基础相当复杂，其发病机制至今尚未完全明确，仍存在许多疑问和争议。上气道解剖结构异常或狭窄是被普遍认同的直接原因，任何使上气道狭窄和（或）相应补偿机制减弱的因素均可导致OSA，这些因素还可能涉及OSA及其并发症的发病机制。

据流行病学统计，OSA在肥胖、高血压、心衰等患者群体中的发生率明显高出普通人群，这一特点可能与OSA的发病机制有关，提示除常规因素外还有其他特殊原因参与导致OSA。目前，已有大量研究表明OSA及其并发症的发病机制与炎症、氧化应激、肥胖、神经内分泌等密切相关。

新近研究已证实炎症是OSA重要的潜在机制之一。相关研究资料显示，OSA患者血清中TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎症因子的含量明显升高，其口咽病理组织中有炎症细胞数量增多、黏膜水肿、肌肉组织重塑等表现，提示OSA的发病与炎症因子关系密切。多数学者认为，一方面，患者睡眠过程中气道反复塌陷再开放造成的机械应力损伤是引发气道炎症的主要原因，此外，随着研究的深入，发现氧化应激、肥胖等亦可导致气道炎症。另一方面，局部软组织水肿、增生肥厚及咽部肌群的神经损伤是炎症重要的病理生理结果，可直接导致气道狭窄和咽部肌群舒缩功能紊乱，是促使OSA发生和加重的重要原因。

已有多数研究明确提出OSA患者存在氧化应激，且在OSA发生发展过程中起核心作用。OSA反复发生的间歇低氧的病理特点与缺血再灌注的病理过程相似，故认为其病理生理基础如下：间歇低氧诱导相关易感基因表达，致体内自由基如活性氧（ROS）等氧化物产生过多，超过抗氧化系统的清除能力，引起氧化应激损伤和炎症反应，进而导致多器官系统的损害。近年来，有研究表明低氧诱导因子-1（HIF-1）是对低氧适应性调控的关键转录因子之一，长期间歇低氧诱导HIF-1产生，进而激活ROS系统，蓄积在体内的ROS等一方面可启动炎症级联反应诱导促炎细胞因子及黏附分子过度表达而产生炎症反应，另一方面可损伤血管壁及内皮细胞而促发心血管病。

OSA的发病率与肥胖紧密相关，目前，已基本明确肥胖引起OSA的作用机制。一般认为，肥胖者发生OSA的病理基础与上气道周围软组织结构改变、腹部脂肪积聚等有关。肥胖者颈部脂肪堆积过多，充填阻塞上气道；且由于脂肪弹性较肌肉差，易致上气道狭窄，睡眠时咽周脂肪下坠及对气道的压迫，更进一步加重上气道的狭窄。腹部脂肪积聚过多，使横膈上抬、胸廓顺应性下降致肺容量减小、肺阻力增加，加重机体缺氧，从而易致OSA的发生。另外，肥胖可致气道炎症这一现象已被反复报道并得到接受，但其机制尚有待明确。

瘦素等神经内分泌因素与炎症、脂肪分布等有关，其在OSA发病过程中的作用也受到越来越多的关注。有研究发现，OSA患者的血清瘦素水平比单纯肥胖时有所升高，推测患者可能存在瘦素抵抗，使瘦素不能发挥正常功能，致脂肪分布失衡，造成上气道狭窄而诱发OSA。然而也有研究显示，血清瘦素水平在有OSA的肥胖患者和单纯肥胖患者间无明显差异，且瘦素可能加强上气道狭窄时的神经代偿机制而缓解OSA的病情。迄今，关于OSA与瘦素之间、肥胖与神经内分泌因素之间的关系尚未明确，有待进一步研究。

OSA患者症状表现在夜间和白天两方面。打鼾是夜间最常见的典型症状之一，常在间断响亮的鼾声后出现持续10秒以上的呼吸暂停，以鼾声-气流停止-喘气-鼾声的规律交替出现；在反复的呼吸暂停末期可有觉醒或憋醒、心慌胸闷、窒息感等；多数患者还有频繁翻身和肢体舞动等睡卧不安的表现；此外，还可有食管反流、遗尿或夜尿增多等症状。白天嗜睡是患者最常见的主诉，常伴有注意力不集中、反应迟钝、记忆力减退等；夜间张口呼吸、打鼾常引起晨起时口干口苦等症状。长期还可导致烦躁易怒、抑郁等个性改变以及全身各系统症状。患者体征无明显特异性，多表现为肥胖或超重、颈部较粗短，局部解剖结构多有异常或狭窄。

近年来，随着睡眠相关疾病研究的进展、诊疗新技术的涌现，美国睡眠医学会（AASM）于2014年发布了睡眠疾病国际分类第3版（ICSD-3），对睡眠疾病的分类、诊断标准和监测技术等进行了修订和补充。其中对OSA的诊断取消了以往的排他诊断项，并将临床确诊的高血压、冠心病、充血性心力衰竭、心房纤颤、卒中、2型糖尿病、认知功能异常等疾病作为OSA的诊断依据之一，强调这些疾病在流行病学中与OSA关系的重要性。

为适应新形势，与国际新标准接轨，我国制定了《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011版）》，在诊断部分，从诊断标准、病情分度、合并症和并发症的发生情况、简易诊断方法及标准四个方面对2002年指南进行更新，进一步规范临床诊断，更符合我国临床实际。

临床上主要根据病史、体征及多导睡眠图（PSG）监测结果诊断OSA。PSG可检测AHI，而AHI可用于诊断和评估OSA的病情程度。AASM界定确诊OSA的标准为AHI≥15次/小时、伴或不伴临床症状，或AHI≥5次/小时、伴临床症状。参照国际标准，我国2011版指南规定，下列情况可确诊为OSA：临床有夜间打鼾伴呼吸暂停、白天嗜睡（Epworth嗜睡程度评价表，Epworth Sleepiness Scale，ESS评分≥9分）等典型症状，查体见上气道有狭窄或阻塞，PSG检测报告见AHI≥5次/小时；白天嗜睡不明显（ESS评分< 9分）者，AHI≥10次/小时或AHI≥5次/小时，合并有失眠、认知功能障碍、高血压、糖尿病、脑血管病等1项或1项以上的病症。

此外，目前对儿童OSA的诊断，国内外标准均包括典型临床症状，但对PSG中阻塞性睡眠呼吸暂停低通气指数（OAHI）的阈值界定有显著差异，国外定为“OAHI > 1且最低血氧饱和度< 0.92”，而国内常以2007年《儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊疗指南草案（乌鲁木齐）》推荐的“OAHI > 5或阻塞性呼吸暂停指数（OAI）> 1且最低血氧饱和度< 0.92”为标准。然而新近研究发现，在1 < OAHI≤5且OAI≤1、最低血氧饱和度< 0.92的习惯性打鼾儿童患者中，有睡眠结构紊乱、夜间不同程度的缺氧和OSA的临床特征。

临床上部分OSA患者的AHI增高和最低SaO₂降低程度并不平行，故2011年的新标准规定PSG报告中应包含AHI和低氧程度2个诊断，推荐以AHI为主要评判标准并注明低氧血症情况。根据AHI和夜间最低SaO₂将OSA分为轻、中、重度，见表3-1：

临床上还应充分考虑临床症状、并发症情况，即使PSG报告中显示病情程度较轻，若合并高血压、冠心病、脑卒中、糖尿病等，也应积极治疗。

OSA是一种全身性疾病，可造成多器官、多系统的病变，严重影响患者生存质量。①心脑血管系统：引起或加重高血压；冠心病、夜间心绞痛及心肌梗死；夜间严重的心律失常、心动过速、室性早搏、窦性停搏、窦房传导阻滞、房室传导阻滞；夜间反复发作的左心衰；脑出血、脑血栓。②呼吸系统：夜间支气管哮喘；肺动脉高压、重叠综合征、肺心病；呼吸衰竭。③神经系统：癫痫；痴呆。④消化系统：胃食管反流；肝功能损害。⑤泌尿生殖系统：遗尿、夜尿增多；肾功能损害；阳痿及性欲减退；妊娠高血压或先兆子痫。⑥血液系统：继发性红细胞增多、血液黏滞度增高。⑦其他：焦虑、抑郁、性格变化、幻视及幻听、言语混乱、行为怪异等精神异常；加重肥胖；小儿发育延迟及智力减退；重大交通事故。

在基层缺少专门诊断仪器或相应监测条件的单位，可结合病史、体检、血氧饱和度监测等进行初筛诊断，其标准如下：①至少有2项主要危险因素，尤其是肥胖、颈短粗或有下颌后缩，咽腔狭窄或有扁桃体Ⅱ度肿大、悬雍垂肥大，或有甲减、肢端肥大症，或见神经系统明显异常；②鼾声响亮大于普通人说话声或令旁人无法入睡、夜间呼吸紊乱，或有屏气和憋醒（观察时间≥15分钟）；③夜间睡眠节律紊乱，频繁觉醒；④日间嗜睡（ESS评分> 9分）；⑤SaO₂监测趋势图见典型变化、氧减饱和度指数（ODI）> 10次/小时；⑥引发1个或以上的重要器官损害。符合以上标准者即可作初步诊断，有条件则可进一步做PSG监测。

身高、体重；颈围、颌面形态（有无下颌后缩或畸形）、鼻咽部检查（有无舌体肥大、悬雍垂肥大、扁桃体肿大等）；血压、心、肺、脑及神经系统检查等；血常规、心电图；动脉血气分析、肺功能检查、头颅及胸部X线检查、甲状腺功能检查（必要时）等。

PSG作为多年来诊断各类睡眠疾病的金标准，是诊断OSA的标准检测方法。但在实验室监测时患者易产生“首夜效应”，且由于总体成本高、专业技术要求高等局限性，我国部分地区和单位现有条件难以满足需求。《2014美国医师协会成人阻塞性睡眠呼吸暂停诊断临床实践指南》指出，因目前尚无充分证据证明分段PSG检测对OSA的诊断意义，故对疑似OSA的患者推荐进行整夜PSG监测，是诊断OSA的标准手段；在无条件进行PSG检测时，患者若无严重合并症，可用便携式睡眠检测仪作为替代手段。

是指Ⅱ～Ⅳ型诊断检测仪，与Ⅰ型诊断检测仪即PSG相比，具有简便、经济、高效等优势。2007年AASM对OCST应用指征提出建议，表明必须在睡眠医师全面评估的基础上，排除其他严重疾病（包括慢性肺疾病、充血性心衰、神经肌肉疾病等）、其他睡眠疾病（中枢性睡眠呼吸暂停、发作性睡病等）及无症状患者，才可替代PSG诊断高度怀疑为中重度OSA的患者及因行动不便、安全问题或危重病无法进行PSG检测的患者；此外，还可用于监测OSA患者在某些治疗（除持续气道正压通气外）过程中的反应。

既往研究显示，各型OCST之间估测的AHI值有广泛差异。研究还表明，Ⅱ型OCST的指标与标准PSG基本一致，诊断OSA的敏感度和特异度均> 90%，但由于家庭安装困难等局限性而较少应用；目前应用最广OCST的是Ⅲ型，但因缺少脑电图监测、用记录时间代替总睡眠时间等易造成假阴性误差，仍存在不足；Ⅳ型具有导联数不固定、尚未达到Ⅲ类的标准、不能区分OSA和CSA等缺陷。

近年来，随着大量临床研究的积累和OCST诊断技术渐趋成熟，OCST在睡眠疾病诊断中的作用地位有所提升。2014年对最新59篇相关文献的系统性回顾分析显示，Ⅲ类诊断检测仪对OSA诊断的敏感度（79%～97%）及特异度（60%～93%），与PSG无统计学差异。2009年美国医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）认为OCST（其中Ⅳ类检测仪记录生物学参数> 3项时）可用于诊断OSA，2014年的ICSD-3首次提出OCST可作为成人OSA的标准诊断技术，但并未将其列入儿童OSA的诊断标准。

OCST有其优势，也存在一定的不足，应用受到一些条件限制，临床上要合理选择。在掌握好适应证并遵守相关规范的前提下，OCST有望替代PSG得到更广泛的应用，且因适合我国国情，具有较大的发展前景，故相关技术和规范仍需进一步完善，使其应用更加科学合理。

目前多用ESS嗜睡量表评价嗜睡程度，有助于预测OSA的诊断，但在诊断OSA方面准确率低。

又称鼾症。睡眠时鼾声明显、规律且均匀，睡眠模式和呼吸模式均正常，一般不出现突然觉醒，PSG检查中AHI < 5，低氧血症不明显。

是不伴有呼吸暂停的习惯性鼾症。患者表现为在睡眠时上气道阻力周期性增加，伴呼吸气流轻度减低，但未达到低通气。多发于中青年，男女比例相当，体型也多正常。PSG检查中反复出现α觉醒波，AHI正常，无低氧血症。

常表现为双下肢似有深部疼痛、虫行、烧灼等不适感，并伴有无法控制的活动。不适感可在活动后得到缓解，有明显的昼夜节律，在静息时加重。90%RLS患者合并有PLMD，但清醒状态时亦有腿动，可伴有运动障碍。两者与OSA均有睡眠结构紊乱，但AHI正常，无低氧血症。

表现为反复、突发、短暂、不可抑制的病理性睡眠，白天嗜睡、猝倒发作、睡瘫和睡眠幻觉为发作性睡病四联症。多于儿童或青年期起病。

指体重指数> 30kg/m²的肥胖患者，必同时存在日间高碳酸血症和低氧血症（在海平面水平），且排除其他引起肺部换气不足的疾病，可能合并睡眠呼吸紊乱。OSA患者不一定肥胖，但必含有睡眠呼吸紊乱这一现象。

二、中枢性睡眠呼吸暂停

中枢性睡眠呼吸暂停综合征（central sleep apnea syndrome，CSA）是指睡眠时因呼吸中枢驱动力缺乏或异常，导致周期性或间断性的通气不足和换气障碍。表现为夜间反复发作性的呼吸减弱或消失，以口鼻气流停止（≥10s）和胸腹呼吸运动消失并存为特征。在临床上，CSA与OSA常有重叠之处，即OSA患者可能伴有CSA的发作，而以CSA起病的患者可能因胸腹呼吸运动的恢复而变成OSA。

CSA的发病复杂，临床上少见单纯的CSA，因而其分类也复杂多样，大体分原发型和继发型。2014年美国出版的ICSD-3对CSA的具体分类如下：原发型CSA（PCSA）、婴儿原发型CSA（PCSAI）、早产儿原发型 CSA（PCSAP）、CSA伴潮式呼吸（CSA-CSR）、高原型周期性呼吸所致CSA（CSA-HAPB）、治疗后CSA；疾病所致CSA不伴潮式呼吸、药物或其他物质所致CSA。其中，原分类中潮式呼吸（CSR）导致的CSA改为CSA-CSR，表示疾病本质是CSA，CSR只是与CSA并存而非导致CSA；以往所命名的复杂性睡眠呼吸暂停（CompSAS）未被公认为是独立的睡眠呼吸障碍疾病，而是在新分类中被正式归入CSA，即治疗后CSA，两者定义一致（故以下沿用CompSAS）。临床上以CSA-CSR和CompSAS较为常见，下列主要对此两种CSA进行阐述。

由于单纯的CSA的发病较少见，国内外对其研究和了解远不及OSA，且国外研究CSA的诸多报道是关于CompSAS，国内对其研究尤其是大样本数据更是缺乏，故较明确的流行病学数据主要体现在CompSAS。据国外多项统计学数据显示，CompSAS的发生率一般为5.7%～15%，可高达19.8%；近年来国内有研究报道我国CompSAS的患病率为7.9%～13.2%。与OSA相似的特点是男性发病率较高。

据新近资料显示，就纳入人群而言，当纳入的为OSA患者时，CompSAS的发生率为5%～15%；若仅纳入脑钠肽正常的OSA患者，CompSAS的发生率仅为0.56%；若为合并心衰的OSA患者，则发病率高达18%。可见心功能正常的患者中CompSAS的发生率低，由此推测合并心功能不全是发生CompSAS的高危因素。多数报道表明，CSA在普通人群中患病率很低，不足1%，但在慢性心衰（CHF）患者中则可高达40%～65%，并常以CSA-CSR形式出现，且多发生于老年男性、合并有心房纤颤或其他疾病如甲减、脑血管病等的患者。

CSA通常非单一因素诱发，因而很少单独出现，常表现为大量综合征，其病因目前尚未完全明确。总体来说，是由各种引起呼吸中枢驱动功能受损的原因所致。一般认为有以下原因：

如脑血管病、颅脑肿瘤及外伤、脑炎或其他感染性疾病、脊髓灰白质炎、血管栓塞或变性引起的脊髓病变、枕骨大孔发育畸形、家族性自主神经异常等。

肌萎缩硬化症等所致的膈神经和肋间神经病变、神经肌肉接头异常如重症肌无力、肌强直性营养不良等。

心衰，或心衰合并心房纤颤、甲减等。

性别、年龄等。

CSA的确切发病机制尚处于争议之中，相关研究也多在于理论分析。目前认为，各种因素可通过直接或间接影响呼吸中枢的功能，使呼吸调控系统功能不稳定或处于短暂的波动状态而发生CSA。即具体来说，CSA的发病过程可能与下列机制有关：中枢神经系统对低氧血症尤其是由CO₂浓度变化引起的呼吸反馈调控不稳定；睡眠时呼吸中枢对各种刺激反应性降低；呼气与吸气转换机制异常等。

不同类型的CSA病理生理学发生机制有所差异，众多学者对其理解也各有不同，但可总归为过度通气或换气不足。目前多数研究认为通气控制不稳定在CSA发病机制中有重要作用，并用环路增益（LG）理论来解释。

LG是呼吸控制系统对呼吸紊乱的反应（过度通气）与呼吸紊乱（呼吸暂停或低通气）的比值，可用来表示通气控制的稳定性，即机体对呼吸紊乱（低氧和高碳酸）的反应。当LG < 1时，呼吸紊乱使血中CO₂含量和PaO₂改变，机体感知并进行反馈调节，引起相应的通气增加/减小，PaCO₂的水平逐渐恢复正常后该调节停止，此过程产生的反应小，因而通气控制可很快恢复到稳定状态；而当LG≥1时，机体产生大幅的通气增加/减小，使PaO₂恢复正常，但又因纠正后PaCO₂的变化不能及时反馈到中枢，使该调节反应持续存在，致过度纠正PaCO₂即通气控制反应过大而产生CSA。

结合上述理论，多数研究认为，CSA-CSR的病理生理机制主要有以下三方面：PaCO₂水平降低、动脉循环时间增加、功能残气量减少。CHF可导致交感神经兴奋，还可导致肺淤血和肺水肿刺激肺血管旁受体引起呼吸加快，从而产生过度通气和低碳酸血症，因此患者在日间时PaCO₂水平较低，而在夜间平卧睡眠时由于体液发生转移加重肺瘀血，使PaCO₂水平升高达不到正常人高于呼吸暂停阈值2～6mmHg的水平，即PaCO₂水平与呼吸暂停阈值的差值缩小，增加了CSA发生的可能性。CHF患者由于每搏输出量减少，胸腔血容量增加、血流速度减慢，使动脉循环时间延长，致外周化学感受器产生的传入冲动及其后呼吸中枢对PaCO₂变化产生反应的传出冲动均延迟，即PaCO₂的变化不能得到及时反馈和调节；同时，由于交感神经兴奋性增高、肺瘀血和肺水肿、低氧共同作用使外周化学感受器对PaCO₂变化的敏感性增高，并使呼吸中枢产生的反应增加，引起LG≥1，致呼吸控制系统不稳定，可能使负反馈转变成正反馈，从而引起呼吸暂停反复发生，诱发CSA-CSR。此外，CHF患者由于肺水肿、胸腔积液使功能残气量减少，致呼吸系统对O₂和CO₂变化的缓冲作用降低，PaCO₂的微小变化即可引起较大的反应，显著降低PaCO₂的水平而易诱发CSA-CSR。

CompSAS的病理生理过程与PaCO₂水平的变化密切相关，多数学者认为，持续正压通气（CPAP）治疗过程中过度通气、压力不当、睡眠结构紊乱可能是产生CompSAS的原因。CPAP可开放上气道而降低PaCO₂水平，压力过高时可在消除OSA的基础上致CO₂排出过多，使PaCO₂下降幅度较大并低于呼吸暂停阈值，则可能诱发CSA；可增加肺总量，抑制肺牵张受体，使呼吸中枢兴奋传入减少；还可因鼻面罩配戴不适、漏气或张口式呼吸，使患者睡眠结构紊乱加重，呼吸调控不稳定，导致PaCO₂水平在呼吸暂停阈值上下频繁波动而诱发CSA而产生CompSAS。

根据清醒时是否伴有高碳酸血症，CSA可分为高碳酸型和非高碳酸型。

高碳酸型CSA患者常出现反复发作性的呼吸暂停和肺泡通气量降低，导致夜间低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱。故患者可有夜间打鼾、睡眠不安、失眠，觉醒时伴胸闷、气喘或窒息感，日间嗜睡、疲劳等与OSA相似的症状；还可有晨起头痛、肺心病、肺动脉高压、红细胞增多症等潜在的通气不足的表现。非高碳酸型CSA多以CSA-CSR的形式出现，或可伴有CHF、肾衰竭等，主要症状各不相同，可与OSA相似，在昼夜都存在轻度通气过度，通常白天不出现高碳酸血症和心肺并发症。

由于一些OSA常见的症状如打鼾、白天嗜睡、疲劳等在CSA患者中并不常见，故单从临床表现不足以准确推断患者是否发生CSA，其诊断主要依靠实验室检查。目前仍多使用PSG，与OSA相似，CSA的诊断也是基于AHI，然而尚无统一标准，且对该病CSA与OSA事件发生的比例尚未达成一致的认识。大多数研究认为，AHI≥5次/小时且≥50%的呼吸暂停事件以CSA开始的患者，可诊断为CSA。

美国睡眠医学学会既往提出的CSA-CSR的诊断标准包括下列几项：①有CHF或神经系统病变等基础病；②PSG监测显示至少连续3个周期（每个周期持续时间可有轻度差别，但主要在60秒左右）呼吸幅度呈周期性渐强-渐弱的改变，也可以是满足中枢性呼吸暂停指数（CAI）或AHI≥5次/小时、呼吸幅度呈渐强-渐弱的改变连续存在> 10分钟这两项中至少一项。根据2014年AASM出版的ICSD-3，目前CompSAS的诊断标准是：确诊的OSA患者经CPAP治疗，OSA事件消除后，残余呼吸紊乱以新出现或持续存在的CSA事件为主且呼吸暂停指数≥5次/小时（即残余的CAI≥5次/小时或以CSR为主）。

是目前诊断CSA主要采用的手段。

可判断中枢神经系统及其他各系统是否存在易致CSA的病变。

心电图、动脉血气分析、甲状腺功能检查等。

CSA发病复杂，常与OSA并存于同一患者，故对于确定存在呼吸暂停低通气事件的患者，需进一步确定是OSA还是CSA。OSA与CSA的主要鉴别点如表3-2：

目前，鉴别CSA和OSA主要采用的方法仍是常规PSG同步记录呼吸中枢驱动，尤其是气流和胸腹带信号。根据定义，当气流停止时，若胸腹带信号无波动，则为CSA；反之，若胸腹带搏动仍存在，则为OSA。然而，研究发现，常规PSG监测并不是区分两者的金标准。因鉴别关键在于呼吸中枢驱动的准确记录，胸腹带记录呼吸运动虽可反映呼吸中枢驱动，但在睡眠过程中可能易发生松动移位造成记录不准确，且胸腹带信号不能将呼吸中枢驱动进行量化，故这种方法具有一定局限性。

此外，食管压和膈肌肌电可准确评价呼吸中枢驱动，故也可用于区分CSA和OSA。膈肌肌电反映呼吸中枢驱动的准确性比食管压更高，因食管压易受气流及肺容量变化、食道蠕动、心搏等的影响，而膈肌肌电几乎不受这些因素影响。

临床上，若PSG监测不能确定CSA的诊断，则可进一步使用膈肌肌电以助确诊，食管压监测尚不作为常规诊断鉴别的方法。

三、混合性睡眠呼吸暂停综合征

根据《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》，混合性睡眠呼吸暂停综合征（mixture sleep apnea syndrome，MSAS）是睡眠呼吸暂停综合征（SAS）的又一种类型，为CSA和OSA两者并存，即在一次呼吸暂停过程中，同时发生CSA事件和OSA事件，兼有两者的特点。一般认为，呼吸暂停发生时，先出现CSA，后出现OSA。

在2014年美国出版的最新的睡眠障碍国际分类（ICSD-3）中，未见命名为MSAS的类型，国内习惯将SAS分为OSA、CSA、MSAS三种类型。据统计，OSA发病率较高，是SAS最常见的类型。目前国内外对OSA的研究也多于其他两种类型，且国内较少有大样本的研究，故关于MSAS资料缺乏。国内也有文献将混合性睡眠呼吸暂停综合征描述为CSAS（complex sleep apnea syndrome）即compSAS，且据该文献显示，以往国外研究统计的CSAS发生率约为1.4%～5%，而在ICSD-3中compSAS被归类为中枢性睡眠呼吸障碍并描述为治疗诱发的CSA，可见国内一些研究对于本病的认识仍较为混杂。总而言之，目前有关MSAS的报道和流行病学资料尚很缺乏。

MSAS因兼有CSA和OSA两者的特点，其发病原因复杂，可综合有多方面的因素，大体与上呼吸道解剖异常、性别、年龄、体型、内分泌疾病、神经肌肉病变、遗传、生活习惯等多种因素有关。其发病的确切机制至今尚未明确，仍存有疑问和争议，对CSA和OSA发生的先后及相互的因果关系也存在不同观点。主要有以下两种：

一般认为，其发生以CSA开始，继而表现为OSA。亦即在一次呼吸暂停过程中，开始时表现为短暂的CSA，其特点为口鼻腔气流与胸腹式呼吸动作同时停止；继而表现为OSA，其特点为口鼻腔气流消失而胸腹式呼吸动作仍存在。也就是在CSA过程的持续状态下，随着体内缺氧的加重和CO₂的潴留，呼吸中枢兴奋性提高，呼吸指令增加，此时膈肌运动恢复，但上呼吸道仍未开放，而表现为OSA。

另有一种观点则认为，MSAS主要出现在OSA的恢复时段，由于OSA在此时段发生的过度换气造成CO₂排出过多，使血液中的CO₂浓度降低，在低于中枢化学感受器阈值时，则不能反射性引起自主性呼吸运动，继而表现为CSA。由于大多数OSA伴随有中枢成分，因此可认为MSAS在本质上仍属于OSA。若OSA的程度越重，则末尾过度换气也越重，其中枢成分也就越明显。

由上述可见，MSAS的发病机制主要与上气道阻塞及其所引起的低氧和睡眠紊乱降低呼吸中枢反应性有关。

睡眠呼吸暂停及其过程中的缺氧和CO₂，不仅会引起不同程度低氧血症和高碳酸血症，还可导致其他病理生理改变，从而表现为一系列临床症状，严重影响患者的生活质量和生命健康。

打鼾是睡眠呼吸暂停发生时最常见的症状之一，其导致上呼吸道阻力增加，可能会使患者张口呼吸以满足机体通气和血氧需求，从而引起睡醒时口干咽燥。

正常人呼吸时，胸腔内压波动不大，而在混合型睡眠呼吸暂停过程中，由于患者努力呼吸，使胸壁产生剧烈运动，导致胸腔内压的波动较大。此外，呼吸暂停导致胸腔内负压增加，迷走神经张力升高，可反射性引起支气管收缩，从而发生夜间哮喘。

有研究表明，有睡眠呼吸暂停综合征的患者，其对于低氧和高二氧化碳的换气应答反应低于正常人，这也是导致酸中毒和猝死等严重后果的危险因素之一。

正常人在睡眠时，由于副交感神经兴奋占主导地位，其心率减慢。而对于睡眠呼吸暂停综合征患者，其睡眠状态下心率的变化与正常人不同，表现为在呼吸暂停发生时心率减慢，甚至出现窦性心动过缓、心脏传导阻滞、心脏骤停等，而在呼吸暂停结束后出现心率加快，可有窦性心动过速、短暂的阵发性房性或室性心动过速。这些变化与睡眠时呼吸暂停导致缺氧以及觉醒后自主神经功能紊乱有关，由此引起的心律失常是导致某些患者猝死的又一重要原因。

正常人或不伴有睡眠呼吸暂停综合征的高血压患者，其血压在夜间睡眠时较醒时缓慢下降5%～20%，在清醒时则恢复至白昼水平，其波动有较为规律的昼夜变化。若患有睡眠呼吸暂停综合征，则由于睡眠时呼吸暂停引起的低氧血症和觉醒后的自主神经功能紊乱，使睡眠时血压发生异常改变、失去正常的昼夜变化节律，产生明显的波动。经研究，具体机制可能有：呼吸暂停引起的低氧血症激活肾素-血管紧张素系统，使血管紧张素Ⅱ的生成增加，从而使血管收缩，导致血压升高；此外，反复的呼吸暂停及其引起的低氧血症，会反射性刺激交感神经，从而增加儿茶酚胺的释放，使夜间血压升高；还可能是低氧等因素损伤血管内皮系统，引起缩血管物质分泌增加，从而加强周围血管收缩，使血压升高。总而言之，睡眠呼吸暂停综合征患者夜间血压升高及不规律变化与自主神经功能异常密切相关，而低氧血症是其最重要原因。血压升高在体循环则表现为高血压，在肺循环则是肺动脉高压，久之则导致心肌肥厚、肺心病、右心功能衰竭等。

反复发生的呼吸暂停所致的慢性缺氧，可使红细胞生成素明显增加，促进血红蛋白的合成和红细胞的释放，造成继发性红细胞增多症，还会导致血液黏稠度增加，从而在此基础上引起一系列病理生理改变，常见的有高血压和冠心病，更严重的可致心肌梗死、脑栓塞、脑卒中。

呼吸暂停及其所致的低氧血症，一方面可直接刺激血管收缩，另一方面通过增加血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺、内皮素等的释放，使脑血管收缩，从而导致脑组织缺血缺氧即脑窍失于充分的濡养，引起不同程度的头晕头痛，严重的可致脑水肿和颅内压升高。此外，血液黏稠度增加可诱发或加重脑血管病。长期的低氧血症和睡眠紊乱会造成认知功能损害，甚者不可逆转。

除低氧血症和高碳酸血症外，自主神经功能异常是睡眠呼吸暂停综合征的另一重要病理生理改变。正常人的自主神经活动有明显的昼夜节律变化，即白昼清醒时交感神经兴奋占优势，夜间睡眠时副交感神经活动占主导。而睡眠呼吸暂停综合征患者在夜间清醒和睡眠时均会出现交感-副交感神经不平衡，其典型特征是由副交感神经张力为主转变为交感神经张力为主。在夜间睡眠时，患者交感神经张力和副交感神经张力均增加，而以交感神经活性增高为主。长期则影响自主神经功能的自身调节稳定性，从而诱发或加重心脑血管疾病。

睡眠呼吸暂停综合征引起的缺氧和睡眠结构紊乱会不同程度地影响内分泌激素的分泌，从而引起一些病理生理变化。如缺氧会抑制睾酮的分泌，导致性欲减退。又如生长激素的分泌与Ⅲ、Ⅳ期非快速动眼睡眠即慢波睡眠密切相关，若患有睡眠呼吸暂停综合征，则慢波睡眠减少，会使生长激素分泌减少，在小儿则会引起生长发育迟缓，在成人则可引起糖类、脂肪、蛋白质代谢紊乱，导致肥胖加重、高脂血症、糖尿病等，其中肥胖与睡眠呼吸暂停形成恶性循环，肥胖是导致睡眠呼吸暂停的原因之一，而睡眠呼吸暂停又会加重肥胖。其他激素如儿茶酚胺、心房钠尿肽等的分泌也受睡眠呼吸暂停的影响，而睡眠呼吸暂停引起的高血压、夜尿增多等症状又与相应激素的变化有关。

睡眠呼吸暂停综合征患者，其夜间肾小管重吸收钠和浓缩功能降低，引起夜尿增多；呼吸暂停引起的低氧血症和高碳酸血症所致的酸中毒可影响肾功能，导致肾小球性蛋白尿或肾病综合征等。

因MSAS同时存在CSA和OSA，故CSA和OSA症状和体征均可见于MSAS，其临床表现详见本章第一、第二节相关内容，在此不复赘述。

目前，对于MSAS的诊断尚存在争议。多采用PSG监测，以MSAS占呼吸暂停总次数50%以上为标准。诊断方法和检查手段主要有体格检查、PSG监测、血常规和血气分析、头颈和胸部X线或CT检查、心电图、肺功能检查、甲状腺功能测定等。通过对患者进行口腔咽部和头颅X线、CT、MRI等检查，可了解上呼吸道有无解剖结构异常、增生或肿瘤等引起的狭窄，并可明确狭窄部位等；通过其他实验室检查可判断有无心脑血管、肺、肾、内分泌等系统的疾病，有助于全面诊断。综合各种检查结果进行分析，可明确一些临床表现是否为MSAS的并发症或合并症，以明确其原发病因；也可借此判断病情轻重，有助于更好的治疗。

口鼻气流与胸腹呼吸运动是否同时停止是CSA、OSA、MSAS的鉴别要点。其中，CSA表现为口鼻气流与胸腹呼吸运动同时消失；OSA则表现为口鼻气流消失而胸腹呼吸运动仍存在；MSAS兼有两者的表现，其特点为口鼻气流消失而胸腹呼吸运动时有存在。

四、睡眠呼吸障碍的治疗

目前，关于睡眠呼吸障碍的治疗主要包括行为干预、病因治疗、器械治疗、外科手术等，大体可分为内科治疗和外科治疗。

通过日常行为的改变以减少危险因素，降低发病几率或频率。虽极少可通过此法完全治愈，却有很高的可行性。主要包括：①减肥，控制饮食和体重、进行适当运动；②改变体位，侧卧位睡眠、适当抬高床头或垫枕；③尽量避免吸烟饮酒，慎用镇静催眠药或肌肉松弛药；④作息合理，白天避免过度劳累。

积极治疗引起或加重SDB的基础病，如使用甲状腺素治疗甲减等，有助于从根本上改善疾病。

主要包括普通型持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）、智能型持续气道正压通气（auto-CPAP）和双水平气道正压通气（bi-level positive airway pressure，BiPAP）；此外，还有近些年来开始应用的一种新型模式，即匹配伺服通气（adaptive servo-ventilation，ASV）。NPPV在临床得到广泛应用，且因其疗效肯定、安全无创，成为如今临床治疗SDB最主要的手段。

结合国内外最新进展，下面从原理、适应证、慎用和禁忌证、不良反应、应用及进展等方面进行具体阐述。

1）原理及作用：经鼻面罩或口鼻面罩进行气道内持续正压送气，以对抗吸气负压，保持上气道持续通畅，并可降低患者呼吸功、增加功能残气量以及改善肺的顺应性等。借此可消除打鼾、睡眠呼吸暂停或低通气，纠正因SDB引起的低氧血症，改善患者睡眠结构，从而减少白天嗜睡、晨起头痛、记忆力减退等症状。

2）适应证：严重打鼾；中、重度OSA患者（AHI≥15次/小时）；轻度OSA（AHI < 15次/小时），症状明显但诊断不明者可用此法作试验性治疗；OSA合并COPD（即重叠综合征）患者；OSA合并或并发心脑血管病、糖尿病等；手术治疗失败或复发者；OSA患者的围手术期治疗；不能耐受其他治疗方法的患者。

3）慎用或禁忌证：急性中耳炎、鼻炎、鼻窦炎感染；胸部X线或CT检查发现有肺大泡；气胸或纵隔气肿；血压明显降低（< 90/60mmHg）或休克、昏迷；血流动力学指标不稳定的急性心梗患者；脑脊液漏、颅脑外伤或颅内积气；因神经障碍等而不能充分配合治疗的患者。

4）不良反应：CPAP易产生口鼻黏膜干燥、充血或鼻炎，憋气，局部压迫，皮肤过敏等不良反应。

5）压力调定：设定合适的CPAP压力水平对于保证疗效十分重要。而单凭临床经验确定治疗压力还不够可靠，一般需在患者进行约1～2周的CPAP试用治疗，并决定接受该治疗后，通过压力滴定确定恰当的压力水平。理想的压力水平是能够消除在各种睡眠体位状态下及各睡眠期出现的打鼾和呼吸暂停，并使整夜睡眠中的血氧饱和度维持在正常水平（> 90%）所需的最低压力水平，且关键是能被患者所接受。

6）应用现状及进展：目前，CPAP最为常用，是治疗SDB尤其是中、重度OSA患者首选的方法；auto-CPAP多适用于轻、中度OSA患者；若患者有明显的CO₂潴留则建议使用BiPAP，其功能最全面，理论上适用于各种类型的SDB，尤其是合并OSA的神经肌肉疾病患者、呼吸中枢驱动低下需辅助通气的患者和肥胖低通气综合征患者。CPAP疗效确切，但其不良反应易致患者依从性不高而影响长期疗效；auto-CPAP和BiPAP更符合生理特点，依从性也更高，但因价格昂贵难以普及。故CPAP仍是目前多数患者尤其是OSA患者最佳的治疗手段，且随着近些年的发展，其在技术性和舒适度方面均得到改善，不良反应逐渐减少。

研究显示，CSA患者使用CPAP取得的疗效远不及OSA，而BiPAP对CSA是否有效也存在争议。可见，传统的CPAP和BiPAP模式对CSA的疗效具有一定的缺陷，尚待更多的研究。另外，新近有研究表明，新型的ASV模式不仅可治疗OSA，还可有效消除CSA且依从性和效果明显优于CPAP，对于不能耐受CPAP治疗尤其是对CPAP治疗无反应的患者，推荐使用ASV，但其远程预后仍需更多研究以证实。

SDB是慢性疾病，因此，患者能否耐受NPPV往往是治疗成功与否的关键。如何提高患者对NPPV治疗的接受度和长期顺应性是需解决的重要问题。目前，普遍接受的NPPV依从性良好的标准是：患者接受每晚≥4小时的NPPV治疗至少达到治疗期间70%的夜晚。近年来，已有不少NPPV有内置依从性记录系统，为临床判断和决策提供了客观依据，从而使疗效得到更好的保障。此外，建立新的慢性病管理机制，加强对NPPV治疗依从性的跟踪随访，密切关注SDB及其合并症的变化，是减少不良反应、提高依从性、发挥最大疗效的关键。

是针对咽部狭窄的治疗手段，主要有下颌移动装置及固舌装置。下颌前移器可通过前移下颌骨位置，使舌体前移而扩大上气道，减少狭窄；舌固定装置则通过直接牵拉舌体以防止舌根后坠。适用于单纯性鼾症、轻中度OSA患者、不能耐受其他疗法或疗效不佳者，尤其适用于下颌骨后缩者，但有颞颌关节炎或功能障碍、严重牙周病、牙齿松动等的患者则不宜采用。其优点在于无创、价廉；不足之处是具有口腔干燥、牙齿不适、颞下颌关节疼痛等不良反应，疗效因矫治器性能和不同患者耐受程度不一而有变化。

目前，药物治疗的疗效不肯定，且不良反应多、副作用大，尚待进一步研究。对于一些不能耐受CPAP或其他疗法的患者，可选用合适的药物作为辅助治疗。已被证实有效的常用药物及作用如下：①平喘药如鼻用激素合并白三烯受体拮抗剂、氨茶碱、麻黄碱等，可通过抗炎、扩张支气管等降低上呼吸道阻力；②抗抑郁药如普罗替林、氯丙咪嗪等，可抑制快速动眼睡眠，减少在此睡眠时相出现的呼吸暂停和低氧血症；③神经呼吸刺激药如醋酸甲羟孕酮、乙酰唑胺等，可提高呼吸中枢兴奋性，增强呼吸驱动功能，减少呼吸暂停。

对继发于充血性心力衰竭的CSA患者，氧疗可减少呼吸暂停和低通气的次数，纠正低氧血症；但若原发病为神经肌肉疾病则可能加重高碳酸血症，合并有OSA时则可能加重其阻塞性呼吸暂停。对于睡眠时呼吸驱动系统主要靠缺氧刺激的患者，单纯给予氧疗则可能延长睡眠呼吸暂停持续时间而加重SDB，因此，对于有氧疗指征的SDB患者，治疗时还应结合CPAP。此外，对于一些严重患者，尤其是重度OSA患者，在用CPAP治疗时，氧疗可作为辅助手段帮助迅速纠正低氧血症。

仅适用于经手术确可解除上气道阻塞的患者，临床上应严格掌握适应证，并根据阻塞部位和病情轻重选择适当的手术方式进行治疗。外科手术治疗SDB主要基于两个目的：绕开睡眠时易发生阻塞的气道，建立第二呼吸通道；针对不同的阻塞部位，去除解剖狭窄、扩大气道。

目前常用的术式有：

鼻中隔矫正术、鼻甲切除术、鼻息肉摘除术等相应地用于治疗因鼻中隔偏曲、鼻甲肥大、鼻息肉等引起的上气道狭窄。

是目前最常用的术式。适用于因软腭过低或松弛、悬雍垂肥大或粗长、扁桃体肥大、咽部黏膜组织肥厚、咽腔狭小等引起的口咽部阻塞患者，且AHI < 20次/小时，禁用于肥胖者及AHI > 20次/小时患者。短期疗效尚好，但术后复发较常见且有感染、鼻腔反流、术后出血等不良反应。需引起注意的是，术后鼾声消失并不代表呼吸暂停和低氧血症的改善，无鼾声的呼吸暂停潜藏更大危险性，会延误进一步的治疗。因此术后应加强随访和监测病情。手术时须进行有效的呼吸支持，以免发生窒息。

可在门诊进行，利用激光进行咽部成形术，其疗效和适应证同UPPP，可降低手术风险。

是一种利用射频能量使目标组织容积缩小、顺应性降低的软组织射频微创手术。具有安全性好、创伤小、可重复治疗、患者易于接受、可在门诊进行等特点。适用于单纯性鼾症或轻中度OSA患者，对消除打鼾及减轻气道阻塞有短期疗效。

在出现CPAP治疗前，气管切开术被认为是重症OSA最有效的治疗办法，但因患者需长期保留气管开口，给日常生活和护理带来许多不便，随着CPAP疗法的普及，其地位已被取代。

包括下颌前移术、颏前移术、舌骨肌肉切断悬吊术等，其中，下颌前移术被认为是继气管切开术后外科治疗OSA最成功的方式。适用于各种原因导致的下颌后缩、小颌畸形与下颌弓狭窄等患者，在术前应仔细确定阻塞的部位，严格限定于舌根水平狭窄的患者。可单独进行，也可作为UPPP治疗失败的后继部分。

适用于儿童OSA患者。

适用于因舌根肥厚或后坠引起的咽部阻塞患者。

手术治疗的适用范围窄且术后复发率高，对CSA患者无效。主要用于口咽部狭窄患者，除一些具有手术适应证患者、年轻的轻或中度OSA患者或经CPAP治疗效果不显者外，对大多数OSA患者不作为首选。由于其有创性及疗效有限，手术的治疗地位已被CPAP所取代。

综上所述，目前治疗SDB的首选方法仍是CPAP，行为干预宜贯穿始终以改善症状、减少发病，药物治疗尚待进一步研究以明确其疗效，手术治疗因其有创性和易复发且疗效有限而不作首选。临床上应根据病情选择适宜的治疗手段，严格把握适应证和禁忌证，规范使用，加强管理和随访，以提高依从性、减少不良反应和并发症、降低发病率、改善患者生活和生存质量为目的。今后仍需努力的方向是加强睡眠实验室建设和管理、培养更多资质合格的相关专业人员、规范和完善相关治疗及技术、妥善应对和处理问题等。