三、原发性闭经-下丘脑性闭经

患者：

女性，26岁。

主诉：

年满26岁尚无月经来潮。

现病史：

患者年满26岁尚无月经来潮，16岁时检查发现“脑肿瘤”行开颅手术，因位置深未切除，未行其他治疗。2012年4月外院诊断下丘脑肿瘤，高泌乳素血症（具体不详），建议口服溴隐亭治疗，患者未遵医嘱。现要求进一步检查。

既往史：

既往体健，否认肝炎、结核等传染病史，否认高血压、糖尿病等病史，否认外伤史。

月经婚育史：

就诊时未婚，无性生活史。

家族史：

其父母为近亲结婚（爷爷与姥姥为表兄妹），其弟弟已生育。

个人史：

无吸烟、饮酒等不良嗜好，否认食物、药物过敏史。

体格检查：

身高：168cm，体重：54kg，BMI：19.1kg/m2。指距168.5cm。女性外观，营养中等，无第二性征发育，双乳腺未发育，无乳核。

妇科检查：

外阴女性型，稍幼稚，无阴毛，可见阴道口及尿道口（外观正常）。肛诊：子宫小，双侧附件未触及。腹股沟及大阴唇内无肿物。

辅助检查：

1.经肛门超声

　盆腔见子宫样结构回声，大小1.6cm×0.8cm×0.9cm，轮廓不清，宫腔显示不清，双卵巢显示不清。

2.内分泌激素测定

　FSH：0.51mIU/ml，LH：0.22mIU/ml，PRL：33.60ng/ml，E2：＜20.0pg/ml，T：＜20.0ng/dl，P：＜20.0ng/ml，雄烯二酮（androstenedione，AND）：＜0.30ng/ml；TSH：4.9mIU/l，GH（生长激素）：0.01ng/ml。

3.垂体兴奋试验

　注射前FSH：0.51mIU/ml，LH：0.25mIU/ml；注射后30分钟FSH：1.45mIU/ml，LH：0.46mIU/ml；60分钟FSH：1.78mIU/ml，LH：0.49mIU/ml；120分钟FSH：2.22mIU/ml，LH：0.58mIU/ml。

4.染色体核型分析

　46XX。

5.外院头颅MRI

　下丘脑区可见小囊状长T1长T2信号影，直径约5mm。

诊断：

原发性闭经-下丘脑性。

知识要点评析：

Q：根据上述临床资料，首先考虑的疾病有哪些？

A：根据上述临床资料，首先诊断“闭经”已明确，闭经包括原发性闭经和继发性闭经。原发性闭经指年龄超过14岁尚无月经来潮、无第二性征发育，或年龄超过16岁无月经来潮、无论有无第二性征发育。该患者就诊时已26岁，尚无月经来潮，查体无第二性征发育，符合原发性闭经的诊断。原发性闭经属于病理性闭经，约占闭经患者的5%，主要由染色体异常、性腺发育不全、副中肾管发育异常、性分化异常或下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴发育不成熟导致。因此需要进一步诊断。

Q：除体格检查外，还需要做什么检查来进一步诊断？

A：通过患者的病史及体格检查，对闭经病因及病变部位有初步了解后，再通过有选择性的辅助检查加以诊断。主要包括：药物撤退试验、垂体兴奋试验、激素测定、影像学检查、染色体检查、必要时可行宫腔镜及腹腔镜检查等。

Q：该患者的诊断流程及最终诊断？

A：询问病史得知该患者病史特点：①原发闭经，无周期性下腹痛及外阴手术、创伤、感染史。②无头痛、泌乳、嗅觉减退、视力改变等伴随症状。③16岁因“脑肿瘤”行开颅手术但未切除（具体情况不详），外院诊断“下丘脑肿瘤、高泌乳素血症”，患者未遵医嘱治疗。④父母系近亲结婚，弟弟已完成生育。

体格检查特点：①女性外观，无营养不良，第二性征未发育。②外阴稍幼稚，有阴道，肛诊可及子宫，小。

辅助检查特点：①性激素检查：FSH、LH、E2、T、P、AND水平均低下，提示为低促性腺激素性闭经，下丘脑-垂体功能低下。②PRL增高，TSH及GH正常。③垂体兴奋试验阳性，提示垂体反应正常。④染色体核型分析为46XX，正常。

根据以上检查结果，我们可以考虑该患者为I型-低促性腺激素性闭经（WHO病理性闭经分型）、第Ⅳ区-下丘脑性闭经（按生殖轴病变分类）。

Q：在诊断过程中需要排除哪些疾病？

A：下丘脑性闭经指垂体水平以上的中枢神经及下丘脑多种病因导致的下丘脑神经内分泌细胞脉冲式分泌GnRH不足引起的闭经。为最常见的低促性腺激素性闭经的一种，目前还没有办法检测下丘脑的分泌功能，因此需除外垂体性闭经后方可诊断，属于排除性诊断。分为功能性和器质性两大类。功能性常见于继发性闭经，与本病例无相关性，这里不再赘述。下丘脑器质性疾病包括Kallmann综合征、下丘脑肿瘤（颅咽管瘤）、颅脑损伤。Kallmann综合征即基因缺陷性闭经，是由于遗传性GnRH缺失，继发低促性腺激素，同时伴有无嗅觉或嗅觉减退的一种疾病，又称为嗅觉缺失-性幼稚综合征，常伴有先天性色盲、运动共济失调、弱智等其他发育异常。遗传学研究发现，该病症与位于X染色体短臂顶点（Xp22.3）的KAL-1基因缺失有关。辅助检查表现为正常女性染色体，血FSH、LH、E2水平均低下，垂体兴奋试验垂体反应正常，卵巢对外源促性腺激素有反应。MRI显示位于嗅脑的嗅觉沟缺失或发育不全。下丘脑肿瘤（颅咽管瘤）为垂体蝶鞍上部生长的肿瘤，肿瘤增大向上顶压第3脑室底部，向前挤压视神经交叉，向下压迫下丘脑和垂体，伴有下丘脑-垂体功能失调而引发闭经。发病在青春期前表现为原发闭经、尿崩症、发育障碍和性幼稚。发病在性成熟期表现为继发闭经、20%内外生殖器萎缩，伴向心性肥胖，称为肥胖性生殖无能症。垂体兴奋试验异常、Gn、GH低下，垂体性肾上腺功能、甲状腺功能均减退。垂体X线侧位片可见蝶鞍扩大扁平。颅脑损伤包括颅脑部外伤、手术或放射损伤，均可引起下丘脑-垂体功能减退、高泌乳素血症或继发性甲状腺功能减退，导致闭经。高泌乳素血症是下丘脑损伤的重要指标，也是与全垂体性功能减退的鉴别要点。本例患者染色体核型分析正常，未行相关基因的检测，但根据患者病史及查体基本排除了Kallmann综合征的可能。患者既往因“脑肿瘤”行开颅手术，虽自述因肿瘤位置深未切除，但由于当时的临床资料缺失，对当时脑部肿瘤及手术情况均不清楚，因此我们不能明确患者下丘脑闭经的发病原因是肿瘤还是创伤，但根据头颅核磁及相关实验室检查，可以明确的是患者目前没有颅咽管瘤及垂体腺瘤。

Q：诊断明确后如何治疗，该患者预后如何？

A：下丘脑闭经的治疗主要为雌孕激素序贯治疗，有生育要求的患者可用HMG+人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG），也可用GnRH促排卵，但氯米芬促排卵治疗无效。本例患者行雌二醇/雌二醇地屈孕酮片治疗3个月后，乳房发育，子宫较前增大，但较正常仍偏小，治疗期间月经可达正常水平。之后患者结婚有生育要求，门诊行HMG+hCG治疗，第2个周期患者即自然妊娠，但发生了多胎妊娠（三胎），孕早期行减胎术，保留两胎，减胎后无并发症，现孕晚期双胎待产中。另外，该患者虽然PRL 33.60ng/ml（＞25ng/ml），但一次结果尚不能诊断高泌乳素血症，且未合并溢乳及垂体腺瘤，因此无治疗。

小结：

回顾病例，该患者26岁才就诊，诊治年龄偏晚，导致第二性征未发育，生殖器官发育幼小。一般14岁月经未来潮时就应就诊，最晚到16岁就应该正规诊治，尤其在基层医院，发现问题如不能处理应嘱患者到上级医院诊治，以免延误最佳治疗时间。该例患者虽就诊偏晚，但到笔者医院后得到了正确的诊断及积极的治疗，虽然第二性征及生殖器官发育较正常年龄女性差，但可以完成生育，预后较好。

患者：

女性，31岁。

主诉：

未避孕3年未孕。

现病史：

患者结婚3年，正常同居，性生活正常，1～2次/周，未避孕至今未孕。2012年曾在当地查性激素：PRL 15.22ng/ml，LH 4.18mIU/ml，FSH 6.64mIU/ml，E2 31pg/ml，P 0.85ng/ml，T 0.51ng/ml。多次超声检查示：双卵巢多囊样改变，诊为“多囊卵巢综合征”。曾药物促排卵治疗多个周期，具体用药不详，未孕。2013年9月于外院行子宫输卵管造影（hysterosalpingography，HSG）示：双侧输卵管通畅，男方精液检查示正常，再次注射HMG（75～150IU/d）促排卵，因阴道出血中途放弃。后间断服用达英-35调经，并多次促排卵（氯米芬/来曲唑/HMG）治疗均未孕。为进一步诊治，于2014年3月至笔者医院生殖门诊。

既往史：

既往体健，否认肝炎、结核等传染病史，否认高血压、糖尿病等病史，否认手术史、外伤史。

月经婚育史：

既往月经不规律，16岁因月经未来潮，行药物（戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮片）人工周期后月经来潮，以后均用药（戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮片、雌二醇/雌二醇地屈孕酮片或避孕药）才行经，不用药不来月经。3年前结婚，未避孕至今未孕。

家族史：

否认家族遗传性疾病史。有2个姐姐，均正常生育。

（王蔼明　秦　琰）